Цис-петлевой рецептор
Суперсемейство Cys-петли, ионных каналов, управляемых лигандом состоит из никотиновых рецепторов ацетилхолина , ГАМК А , ГАМК А -ρ , глицина , 5-НТ 3 и цинк-активируемых (ZAC) рецепторов . Эти рецепторы состоят из пяти белковых субъединиц , которые образуют пентамерную структуру вокруг центральной поры. Обычно имеется 2 альфа-субъединицы и 3 других бета-, гамма- или дельта-субъединицы (некоторые состоят из 5 альфа-субъединиц). Название семейства относится к характерной петле, образованной 13 высококонсервативными аминокислотами между двумя остатками цистеина (Cys), которые образуют дисульфидную связь. [1] вблизи N-концевого внеклеточного домена.
Рецепторы Cys-петли известны только у эукариот , но являются частью более крупного семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов. Только клада Cys-петли включает пару мостиковых остатков цистеина. [2] Более крупное суперсемейство включает бактериальные (например, GLIC ), а также эукариотические рецепторы, не содержащие Cys-петли, и называется «пентамерными лиганд-управляемыми ионными каналами» или «рецепторами Pro-петли». [3]
Все субъединицы состоят из большого консервативного внеклеточного N-концевого домена, трех высококонсервативных трансмембранных доменов, цитоплазматической петли вариабельного размера и аминокислотной последовательности и четвертой трансмембранной области с относительно коротким и вариабельным внеклеточным C-концевым доменом. Нейромедиаторы связываются на границе раздела субъединиц внеклеточного домена .
Каждая субъединица содержит четыре трансмембранные альфа-спирали (М1, М2, М3, М4). Пора образована преимущественно спиралями М2. [4] Линкер М3-М4 представляет собой внутриклеточный домен, который связывает цитоскелет.
Связывание
[ редактировать ]Большая часть знаний о рецепторах цис-петли основана на выводах, сделанных при изучении различных членов семейства. Исследования структуры белков, связывающих ацетилхолин (AChBP), показали, что сайты связывания состоят из шести петель, первые три из которых образуют основную поверхность, а следующие три - дополнительную сторону. Последняя петля на главной грани охватывает лиганд активного рецептора. Этот участок также богат ароматическими остатками . [5]
Новейшая литература [5] указывает на то, что остаток Trp в петле B имеет решающее значение для связывания как агониста, так и антагониста. Нейромедиатор попадает в сайт связывания, где он взаимодействует (через водородную и катион-π-связь ) с аминокислотой, находящейся в ароматическом боксе, расположенном на главной стороне сайта связывания. Другое важное взаимодействие происходит между агонистом и тирозином в петле С. [6] При взаимодействии петля претерпевает конформационные изменения и поворачивается вниз, закрывая молекулу в месте связывания.
Шлюз канала
[ редактировать ]Благодаря исследованиям никотиновых рецепторов ацетилхолина было установлено, что каналы активируются посредством аллостерических взаимодействий между связывающими и воротами доменами. Как только агонист связывается, это вызывает конформационные изменения (включая перемещение бета-листа аминоконцевого домена и движение наружу из петель 2, F и цис-петли, которые связаны с линкером M2-M3 и открывают канал). Электронная микроскопия (при 9 Å) показывает, что открытие вызвано вращением домена M2, но другие исследования кристаллических структур этих рецепторов показали, что открытие может быть результатом наклона M2, который приводит к расширению пор и четвертичному поворот всего пентамерного рецептора. [7]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Келларис, Кеннан Винсент (18 апреля 1989 г.). «Оценка количества свободных цистеинов и выделение и идентификация цистинсодержащих пептидов из рецептора ацетилхолина» . Биохимия . 28 (8): 3469–3482. дои : 10.1021/bi00434a048 . ПМИД 2742850 . Проверено 3 февраля 2021 г.
- ^ Тасним А., Айер Л., Якобссон Э., Аравинд Л. (2004). «Идентификация прокариотических ионных каналов, управляемых лигандами, и их значение для механизмов и происхождения ионных каналов Cys-петли животных» . Геномная биология . 6 (1): Р4. дои : 10.1186/gb-2004-6-1-r4 . ПМК 549065 . ПМИД 15642096 .
- ^ Жайте М., Тали А., Энен Дж. (2016). «Эволюция пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов: пропетлевые рецепторы» . ПЛОС ОДИН . 11 (3): e0151934. Бибкод : 2016PLoSO..1151934J . дои : 10.1371/journal.pone.0151934 . ПМЦ 4795631 . ПМИД 26986966 .
- ^ Синус С; Энгель А (2006). «Последние достижения в области структуры и функций рецепторов Cys-петли». Природа . 440 (7083): 448–55. Бибкод : 2006Natur.440..448S . дои : 10.1038/nature04708 . ПМИД 16554804 . S2CID 3899722 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван Арнам, EB; Догерти, окружной прокурор (14 августа 2014 г.). «Функциональные исследования взаимодействий лекарственного средства и рецепторов, выявленные в результате структурных исследований: рецепторы цис-петли обеспечивают благодатную почву для испытаний» . Журнал медицинской химии . 57 (15): 6289–6300. дои : 10.1021/jm500023m . ПМЦ 4136689 . ПМИД 24568098 .
- ^ Борн, Ю; и др. (19 октября 2005 г.). «Структуры комплексов Aplysia AChBP с никотиновыми агонистами и антагонистами обнаруживают отличительные интерфейсы связывания и конформации» . Журнал ЭМБО . 24 (20): 3635–3646. дои : 10.1038/sj.emboj.7600828 . ПМЦ 1276711 . ПМИД 16193063 .
- ^ Хуанг, Ю; Чжан, JL; Ву, В; Чанг, Ю.К. (июнь 2009 г.). «Аллостерический механизм активации рецепторов цис-петли» . Акта Фармакологика Синика . 30 (6): 663–672. дои : 10.1038/aps.2009.51 . ПМК 4002373 . ПМИД 19444220 .
- Якель, Дж. (15 февраля 2010 г.). «Достижения и задержки в изучении структуры, функции и регуляции ионных каналов и рецепторов, управляемых цис-петлей и лигандами» . Журнал физиологии . 588 (588 (Часть 4)): 555–556. дои : 10.1113/jphysicalol.2009.185488 . ПМЦ 2828129 . ПМИД 20173078 .
- Плесс, С.А.; Линаг, Т. (24 апреля 2014 г.). «Принципы распознавания агонистов в рецепторах Cys-петли» . Границы в физиологии . 5 : 160. дои : 10.3389/fphys.2014.00160 . ПМК 4006026 . ПМИД 24795655 .
- Альбукерке, Бывший; и др. (2009). «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы млекопитающих: от структуры к функции» . Физиол преп . 89 (1): 73–120. doi : 10.1152/physrev.00015.2008 . ПМЦ 2713585 . ПМИД 19126755 .