Лимфоцит-варианскую гиперозинофилию

Лимфоцит-варианскую гиперозинофилию
Другие имена	Вариант лимфоцитов эозинофилия

Лимфоцит-варианскую гиперозинофилию является редким заболеванием, при котором эозинофилия или гипреозинофилия (то есть большое или чрезвычайно большое увеличение числа эозинофилов в кровообращении) вызвано аберрантной популяцией лимфоцитов . Эти аберрантные лимфоциты функционируют аномально, стимулируя пролиферацию и созревание клеток эозинофилов-прекурсора костного мозга, называемых колонией, образующими единицу-эозинофилы или КОЕ-EOS.

Чрезмерно стимулированные клетки КОЕ-ЭОС созревают до, по-видимому, нормы, появляющиеся, но, возможно, гиперактивные эозинофилы, которые попадают в циркуляцию и могут накапливаться в различных тканях и повредить. Расстройство, как правило, является ленивым или медленно прогрессивным, но может перейти к лейкозной фазе, иногда классифицированной как острый эозинофильный лейкоз . Поэтому лимфоцит-варианская гиперозинофилия может рассматриваться как предраковое расстройство.

Расстройство заслуживает терапевтического вмешательства, чтобы избежать или уменьшить повреждение тканей, вызванную эозинофилом, и лечить его лейкозную фазу. Последняя фаза агрессивна и обычно относительно плохо реагирует на анти-ликемию химиотерапевтические схемы лекарств.

Презентация

Спленомегалия

Типичному пациенту с лимфоцитами-вариантной гиперозинофилией представлен с расширенной историей гипреозинофилии и кожных аллергических симптомов. Симптомы кожи, которые встречаются у> 75% пациентов, включают эритродерму , зуд , экзема , poikiloderma , крапивник и эпизодическое ангионевротическое образование . Симптом эпизодического ангионевротического облигации (то есть набухание мягких тканей лица, языка, гортани, живота, рук или ног) при лимфоцитовой варианской гиперозинофилии напоминает, что происходит при синдроме Глейха , редкое заболевание, сопровождаемое второй гипедозинофилией плюс подраздел подразделения. популяция CD3 (-), CD4 (+) Т-клеток; Это участие последних типов клеток подтверждает представление о том, что синдром Глейха является подтипом лимфоцитовой вариантной гиперофилии. Биопсия поражений кожи обычно обнаруживает заметные накопления эозинофилов. Другие презентации включают:

• а) лимфаденопатия , возникающая у ~ 60% пациентов;
• б) инфильтрации эозинофилов в легких, сходных с и часто диагностированным как эозинофильная пневмония , встречающаяся у ~ 20% пациентов;
• c) эпизодические ангионевренные желудочно-кишечные симптомы, которые иногда похожи на симптомы синдрома раздраженного кишечника, возникающего у ~ 20% пациентов;
• г) ревматологические проявления воспалительных артралгий у ~ 20% пациентов; и
• E) Спленомегалия, встречающаяся у ~ 10% пациентов.

Сердечно -сосудистые осложнения, такие как различные виды повреждения сердца из -за эозинофильного миокардита и сосудистых расстройств из -за эозинофильной инфильтрации сосудистой стенки, которая приводит к тромбозу сосудов, часто являются критическими компонентами синдромов персистентной гиперозинофилии; Эти осложнения не являются выдающимся компонентом лимфоцитов-варианской гиперозиозиоофилии, встречающейся у <10% пациентов.

Другие лимфоидные расстройства, связанные с эозинофилией

Лимфоидные новообразования могут быть связаны с эозинофилией, предположительно, из-за секреции эозинофильных/эозинофильных предшественников, стимулирующих цитокины, злокачественными лимфоидными клетками. Чаще всего это наблюдается при кожной Т-клеточной лимфоме , взрослой Т-клеточной лейкозе/лимфоме и ангиоиммунобластической Т-клеточной лимфоме . Реже, это наблюдается в новообразованиях В -клеток , таких как лимфома Ходжкина , и ВЗ -клеточные острой лимфобластической лейкозы , особенно формы последнего заболевания, связанного с транслокацией T (5; 9) (Q31; P24), создавая слияние генов между IL3 (5; в хромосоме 5q31) и Jak2 (в хромосоме 9p24). Заболевание гена , связанное с слиянием JAK2-IL3, сопровождается перепроизводством IL3 , симулятора роста клеток-предшественников эозинофилов и эозинофилов.

Патогенез

После исторических результатов, упомянутых выше, исследования идентифицировали цитокин , интерлейкин 5 (IL5), так как эозинофильный рост, стимулирующий КОЕ ТП, у пациентов, страдающих идиопатическим гиперозинофильным синдромом . Последующие исследования также идентифицировали IL5 как цитокин, перепроизводимый определенными лимфоцитами, взятыми у пациентов с эозинофилией лимфоцитов. Эти и другие исследования подтверждают мнение о том, что лимфоцит-варианская гиперозинофилия является уникальным заболеванием, характеризующимся гипреозинофилией, вторичной по отношению к патологической продукции факторов роста эозинофилов, особенно IL5, но, возможно, также IL4 ; IL13 и GM-CSF одним или несколькими аберрантными клонами Т-клеток. Аберрантный клетки Т -клеток, определяемый иммунофенотипированием их экспрессии определенных молекул клеточной поверхности , кластера белков дифференцировки (IE CD), варьируется от пациента к пациенту; Кроме того, некоторые из этих клонов также демонстрируют клональные перестройки в своем гене рецептора Т-клеток . The most common immunophenotypes in lymphocyte-variant eosinophilia are: a) CD3(−), CD4(+) T cells, b) CD3(+), CD4+, CD8(−) T cells, c) CD3(+), CD4( +), CD7 (-) Т-клетки, также несущие рецепторы αβ+T-клеток, D) CD3 (+), CD4 (+), CD7 (-) T-клетки и E) CD3 (+), CD4 (+), CD2 (-) Т-клетки. Аномалии хромосомы, такие как разрушение длинной («Q») руки хромосомы 16, частичные удаления в руке Q хромосомы 6 или короткий («P») рука хромосомы 10, и трисомия хромосомы 7 иногда обнаруживаются в этих T ячейки Независимо от иммунофенотипа, эти Т-клетки обычно экспрессируют CD45RO Plus HLA-DR и/или IL2RA (также называемые антигены CD25} клеточной поверхности. Экспрессия этих антигенов характерна для активированных Т-клеток памяти .

The underlying cause(s) for the origination and expansion of the phenotypically and clonally aberrant T cells in lymphocyte-variant hypereosinophilia remains unclear. In all events, these aberrant T cells are not, at least initially, malignant although they do exhibit pathological behavior. They produce, in addition to interleukin 5, another eosinophil-stimulating cytokine, granulocyte macrophage colony-stimulating factor. The aberrant T cells also produce: IL4, a T cell-stimulating cytokine; interleukin 13, a cytokine mediator of allergic reactions, particularly those occurring in the lung; IL2, a t cell-stimulating cytokine, tumor necrosis factor alpha, a proinflammatory cytokine that regulates immune responses, and, at least in the aberrant T cells of certain patients, interferon gamma (i.e. IFGγ), s cytokine that regulates innate and adaptive immunity. These cells also stimulate other, non-clonal lymphocytes to secrete chemokine (C-C motif) ligand 17 (also termed CC17 or TARC), a T cell-stimulating cytokine belonging to the CC chemokine family. While IL-5 is regarded as the principal mediator of the eosinophilia found in lymphocyte-variant hypereosinophilia, one or more of the other cited cytokines may also contribute to this eosinophilia as well as other pathological features of the disease.

Diagnosis

Criteria for the clinically defined diagnosis of lymphocyte-variant hypereosinophilia have not been strictly set forth. Diagnosis must first rule out other causes of eosinophilia and hypereosinophilia, such as those due to allergies, drug reactions, infestations, and autoimmune diseases as well as those associated with eosinophilic leukemia, clonal eosinophilia, systemic mastocytosis, and other malignancies (see causes of eosinophilia). Criteria for the diagnosis include findings of: a) long term hypereosinophilia (i.e. eosinophil blood counts >1,500/microliter) plus physical findings and symptoms associated with the disease; b) bone marrow analysis showing abnormally high levels of eosinophils; c) elevated serum levels of Immunoglobulin E, other immunoglobulins, and CCL17; d) eosinophil infiltrates in afflicted tissues; e) increased numbers of blood and/or bone marrow T cells bearing abnormal immunophenotype cluster of differentiation markers as defined by fluorescence-activated cell sorting (see above section on Pathogenesis); f) abnormal T cell receptor arrangements as defined by polymerase chain reaction methods (see above section on Pathogenesis); and g) evidence of excessive IL-5 secretion by lymphocytes (see above section on Pathogenesis). In many clinical settings, however, studies on the T cell receptor and IL-5 are not available and therefore not routine parts of the diagnostic work-up or criteria for the disease. The finding of T cells bearing abnormal immunophenotype cluster of differentiation markers is critical to making the diagnosis.

Treatment

Hydroxyurea (Hydroxycarbamide)

Lymphocyte-variant hypereosinophilia usually takes a benign and indolent course. Long-term treatment with corticosteroids lowers blood eosinophil levels as well as suppresses and prevents complications of the disease in >80% of cases. However, signs and symptoms of the disease recur in virtually all cases if corticosteroid dosages are tapered in order to reduce the many adverse side effects of corticosteroids. Alternate treatments used to treat corticosteroid resistant disease or for use as corticosteroid-sparing substitutes include interferon-α or its analog, peginterferon alfa-2a, mepolizumab (an antibody directed against IL-5), ciclosporin (an immunosuppressive drug), imatinib (an inhibitor of tyrosine kinases; numerous tyrosine kinase cell signaling proteins are responsible for the growth and proliferation of eosinophils (see clonal eosinophilia}), methotrexate and hydroxycarbamide (both are chemotherapy and immunosuppressant drugs), and alemtuzumab (an antibody that binds to the CD52 antigen on mature lymphocytes thereby marking them for destruction by the body). The few patients who have been treated with these alternate drugs have exhibited good responses in the majority of instances. Reslizumab, a newly developed antibody directed against interleukin 5 that has been successfully used to treat 4 patients with the hypereosinophilic syndrome, may also be of use for lymphocyte-variant eosinophilia. Patients suffering minimal or no disease complications have gone untreated.

In 10% to 25% of patients, mostly 3 to 10 years after initial diagnosis, the indolent course of lymphocyte-variant hypereosinophilia changes. Patients exhibit rapid increases in lymphadenopathy, spleen size, and blood cell numbers, some cells of which take on the appearance of immature and/or malignant cells. Their disease soon thereafter escalates to an angioimmunoblastic T-cell lymphoma, peripheral T cell lymphoma, anaplastic large-cell lymphoma (which unlike most lymphomas of this type is anaplastic lymphoma kinase-negative), or cutaneous T cell lymphoma. The malignantly transformed disease is aggressive and has a poor prognosis. Recommended treatment includes chemotherapy with fludarabine, cladribine, or the CHOP combination of drugs followed by bone marrow transplantation.

History

For years, lymphocyte-variant hypereosinophilia was used to describe hypereosinophilia associated with any one of several aberrant T cell lymphoproliferative disorders. In 1987, however, a 42-year-old male patient was described who presented with cardiac failure, mitral heart valve regurgitation, pericardial effusion, splenomegaly, kidney dysfunction, non-specific skin lesions, a six-year history of eosinophilia, and, on admission, an eosinophil blood count of 7,150 per microliter (normal <500/microliter), a level that was 50% of total white blood cells (normal <5%). Blood smears revealed that these eosinophils as well as other white blood cells were mature and normal in appearance. Bone marrow examination revealed greatly increased eosinophils (60% of nucleated cells) in all states of maturation but with a normal karyotype; tissue biopsies revealed eosinophil infiltrates in liver and skin as well as eosinophilic vasculitis. Cell cultures from the patient's bone morrow grew an abnormally high percentage (52%) of eosinophil colony-forming units (CFUs). Nine of 25 cell clones derived from the patient's blood T cells stimulated abnormally high (>60%) eosinophil CFUs when incubated with bone marrow cells taken from a non-identical donor; supernatant fluid taken from the patient's T cells was also active in inducing eosinophil CFUs from the non-identical donor's bone marrow cells. Immunophenotyping of these eosinophil CFU-stimulating T cells indicated that they expressed the CD4 but not CD8 cell surface cluster of differentiation antigen, suggesting that they were cytokine-secreting helper T cells. Characterization of the T cell receptor on these T cell's revealed several patterns of rearrangement in the receptor's β chains. The eosinophilia in this patient, therefore, appeared due to the expansion of a clone of T cells that secreted a factor stimulating bone marrow precursor cells to differentiate into normal eosinophils.