Клональная гиперэозинофилия

Клональная гиперэозинофилия , также называемая первичной гиперэозинофилией или клональной эозинофилией , представляет собой группу гематологических нарушений, каждое из которых характеризуется развитием и ростом популяции предраковой или злокачественной эозинофилов , типа лейкоцитов , населяющих костный мозг . кровь и другие ткани. Эта популяция состоит из клона эозинофилов, т.е. группы генетически идентичных эозинофилов, происходящих из достаточно мутированной предковой клетки.

Клон эозинофилов несет мутацию в любом из нескольких генов , кодирующих белки, регулирующие рост клеток. Мутации заставляют эти белки быть постоянно активными и тем самым стимулировать рост неконтролируемым и непрерывным образом. Растущая популяция эозинофилов, первоначально образующаяся в костном мозге, может распространяться в кровь, а затем проникать в различные ткани и органы и повреждать их.

Клинически клональная эозинофилия напоминает различные типы хронических или острых лейкозов , лимфом или миелопролиферативных гематологических злокачественных новообразований. Однако многие из клональных гиперэозинофилий отличаются от других гематологических злокачественных новообразований генетическими мутациями, лежащими в основе их развития, и, что более важно, их чувствительностью к специфическим схемам лечения. То есть многие типы этих расстройств чрезвычайно восприимчивы к относительно нетоксичным лекарствам.

Фон

Гематопоэтические стволовые клетки дают начало: 1) миелоидным клеткам-предшественникам, которые дифференцируются в эритроциты , тучные клетки , тромбоцитообразующие мегакариоциты или миелобласты , последние клетки которых впоследствии дифференцируются в лейкоциты, а именно, нейтрофилы , базофилы , моноциты и эозинофилы; или 2) лимфоидные клетки-предшественники, которые дифференцируются в Т-лимфоциты , В-лимфоциты или естественные клетки-киллеры . Злокачественная трансформация этих стволовых клеток или клеток-предшественников приводит к развитию различных гематологических злокачественных новообразований . Некоторые из этих трансформаций включают хромосомные транслокации или интерстициальные делеции , которые создают слитые гены . Эти слитые гены кодируют слитые белки , которые постоянно стимулируют рост клеток, пролиферацию, пролонгированное выживание и/или дифференцировку . Такие мутации происходят в гематологических стволовых клетках и/или их дочерних миелоидных клетках-предшественниках и лимфоидных клетках-предшественниках; обычно включают гены, которые кодируют тирозинкиназы белки ; и вызывают или способствуют развитию гематологические злокачественные новообразования . Классическим примером такого заболевания является хронический миелогенный лейкоз , новообразование, обычно вызываемое мутацией, которая создает слитый ген BCR-ABL1 (см. Филадельфийскую хромосому ). Заболевание возникает из-за превращения жестко регулируемой тирозинкиназы белка ABL1 в нерегулируемую и постоянно активную в слитом белке BCR-ABL1. Эту форму хронического миелогенного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой раньше лечили химиотерапией, но, тем не менее, она считалась летальной в течение 18–60 месяцев после постановки диагноза. С открытием неконтролируемой тирозинкиназной активности этого заболевания и применением ингибиторов тирозинкиназы. Хронический миелогенный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в настоящее время успешно лечится поддерживающими препаратами, ингибирующими тирозинкиназу, для достижения ее долгосрочного подавления.

Некоторые гематологические злокачественные новообразования характеризуются повышенным количеством циркулирующих эозинофилов в крови, повышенным количеством эозинофилов в костном мозге и/или инфильтрацией эозинофилов в нормальные в остальном ткани. Эти злокачественные новообразования сначала диагностировались как эозинофилия , гиперэозинофилия , острый эозинофильный лейкоз , хронический эозинофильный лейкоз , другие миелолейкозы , миелопролиферативные новообразования , миелоидная саркома , лимфоидный лейкоз или неходжкинские лимфомы . На основании их связи с эозинофилами, уникальных генетических мутаций и известной или потенциальной чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы или другим специфическим лекарственным препаратам в настоящее время они находятся в процессе классификации под термином клональная гиперэозинофилия или клональная эозинофилия. Исторически сложилось так, что пациентов, страдающих указанными синдромами, связанными с эозинофилами, оценивали на предмет причин их эозинофилии, например, вызванных аллергическими заболеваниями, паразитарной или грибковой инфекцией, аутоиммунными нарушениями и различными хорошо известными гематологическими злокачественными новообразованиями (например, хроническим миелогенным лейкозом, системным мастоцитозом и т. д.). .) (видеть причины эозинофилии ). При отсутствии этих причин пациентам ставился диагноз по классификации Всемирной организации здравоохранения: 1) Хронический эозинофильный лейкоз , не указанный иным образом (CEL-NOS), если бластные клетки крови или костного мозга превышали 2% или 5% от общего числа ядросодержащих клеток соответственно. и другие критерии были соблюдены или 2) идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭК), если были признаки эозинофил-индуцированного повреждения тканей, но не было критериев, указывающих на хронический эозинофильный лейкоз. Обнаружение генетических мутаций, лежащих в основе этих синдромов эозинофилии, привело к их исключению из категорий CEL-NOS или HES и классификации как миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2 . Неофициально эти заболевания также называют клональными гиперэозинофилиями. Обнаружены новые генетические мутации, связанные с эозинофилией и, возможно, способствующие ее развитию, которые считаются причинами клональной эозинофилии и в некоторых случаях рекомендуются для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, ассоциированных с эозинофилией и аномалиями развития эозинофилии. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2 . Многие из генетических причин клональной эозинофилии редки, но, тем не менее, заслуживают внимания из-за их известной или потенциальной чувствительности к терапевтическим вмешательствам, которые резко отличаются от часто токсичной химиотерапии, используемой для лечения более распространенных гематологических злокачественных новообразований.

Генетика, клиническая картина и лечение

Клональная гиперэозинофилия возникает в результате мутаций зародышевой линии в генах, которые участвуют в развитии и/или созревании гемопоэтических стволовых клеток и/или их миелоидных или лимфоидных потомков. В общем, эти мутации заставляют мутантные гены образовывать белковые продукты, которые, в отличие от их природных аналогов, менее подвержены ингибированию: мутантные белки постоянно стимулируют клетки-предшественники к росту и пролиферации, но при этом не способны к дифференцировке и, следовательно, приводят или, по крайней мере, связанные со злокачественными новообразованиями, в которых преобладают миелоидные, лимфоидные или оба типа гематологических злокачественных новообразований. В большинстве, но не во всех случаях возникающие злокачественные новообразования связаны с повышением уровня эозинофилов в крови, костном мозге и/или тканях, а также с одним или несколькими признаками, симптомами, повреждениями тканей и органными дисфункциями (например, эозинофильный миокардит), связанными с с гиперэозинофильным синдромом . Всемирная организация здравоохранения в 2015 году включила в свою классификацию нарушений эозинофилии категорию «Миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями развития эозинофилии». PDGFRA , PDGFRB и FGFR1 . Гены В 2016 году он был обновлен и теперь включает временную сущность — специфическую транслокационную мутацию гена JAK2 , которая образует слитый ген PCM1 -JAK2 . Эти ассоциированные с мутациями эозинофильные новообразования, а также некоторые недавно обнаруженные мутации, вызывающие клональную гиперэозинофилию, описаны в следующих разделах.

Клональные гиперэозинофилии, выявленные Всемирной организацией здравоохранения

PDGFRA -ассоциированные эозинофильные новообразования

Основная статья: PDGFRA § Миелоидные и лимфоидные клетки

Основная статья: FIP1L1 § FIP1L1-PDGFRA слитые гены

Генетика

PDGFRA -ассоциированные эозинофильные новообразования являются наиболее распространенными формами клональной эозинофилии, на их долю приходится от 40% до 50% всех случаев. Ген PDGFRA кодирует рецептор тромбоцитарного фактора роста A (PDGFRA), который представляет собой клеточную поверхность, тирозинкиназу рецептора III класса RTK . PDGFRA благодаря своей тирозинкиназной активности способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между геном PDGFRA и геном FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 , TNKS2 , BCR или JAK2 создают слитый ген , который кодирует химерный белок, состоящий из тирозинкиназной части PDGFRA и части их. другие гены. Гибридный белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, постоянно активен в стимулировании роста клеток, продлении выживания (за счет ингибирования гибели клеток ) и пролиферации.

Клиническая картина и лечение

Пациентами с указанными слитыми генами PDGFRA являются преимущественно мужчины (соотношение мужчин и женщин 30:1). Они могут проявляться кожными и/или легочными аллергическими симптомами, язвами слизистых оболочек , спленомегалией в настоящее время или в анамнезе , тромбозами , а наиболее серьезным осложнением является сердечная дисфункция, которая возникает у 20–30% пациентов. Серьезные осложнения эозинофильного миокардита, вызывающие сердечную недостаточность и аритмию , а также патологическое образование тромбов , вызывающее окклюзию различных кровеносных сосудов, часто возникают при этой клональной эозинофилии и могут быть ее частью. Результаты лабораторных исследований пациентов совместимы с данными, наблюдаемыми при а) эозинофилии , гиперэозинофилии , гиперэозинофильном синдроме , хроническом эозинофильном лейкозе или остром эозинофильном лейкозе ; б) миелопролиферативное новообразование / миелобластный лейкоз, ассоциированный с незначительной эозинофилией или без нее; в) Т-лимфобластный лейкоз/лимфома, связанная с эозинофилией; г) миелоидная саркома , связанная с эозинофилией (см. FIP1L1-PDGFRA слитые гены ); или e) комбинации этих презентаций. Вариации в типе образующегося злокачественного новообразования, вероятно, отражают конкретный тип(ы) гемопоэтических клеток-предшественников, несущих мутацию.

Заболевания, вызванные слитым геном PDGFRA, обычно хорошо поддаются лечению препаратом первой линии, ингибитором тирозинкиназы , иматинибом . Если в течение 4 недель лечения иматинибом не наблюдается гематологического ответа, следует учитывать первичную резистентность. Эта устойчивость связана с возникновением мутации S601P в PDGFRA. Приобретенная устойчивость к иматинибу в большинстве случаев была связана с мутацией T674I FIP1L1-PDGFRA. Ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, например , бозутиниб , сорафениб и нилотиниб , показывают небольшой успех в лечении мутаций T674I FIP1L-PDGFRA, оставляя аллогенную трансплантацию стволовых клеток в качестве лечения выбора для пациентов, страдающих такими мутациями. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения с эффективностью in vivo ингибируют активность киназы PDGFRA.

PDGFRB -ассоциированные эозинофильные новообразования

Основная статья: PDGFRB § Транслокации PDGFRB-ETV6

Основная статья: PDGFRB § Другие транслокации PDGFRB

Генетика

Ген PDGFRB кодирует рецептор тромбоцитарного фактора роста B (PDGFRB), который, как и PDGFRA, представляет собой тирозинкиназу рецептора III класса RTK . PDGFRA благодаря своей тирозинкиназной активности способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между геном PDGFRB и CEP85L , HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN , ТРИП11 , CCDC88C ТП53БП1 , НДЭ1 , СПЕЦК1 , НДЭЛ1 , МИО18А , БИН2 , COL1A1 , DTD1 Гены CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 или SART3 создают слитый ген, который кодирует химерный белок, состоящий из тирозинкиназной части PDGFRB и части других упомянутых генов. Гибридный белок обладает неингибированной тирозинкиназной активностью и, таким образом, постоянно стимулирует рост и пролиферацию клеток.

Клиническая картина и лечение

У пациентов с указанными слитыми генами PDGFRB обычно наблюдается сочетание эозинофилии и моноцитоза , увеличение количества эозинофилов в костном мозге и/или инфильтрация эозинофильной ткани, но в остальном заболевание напоминает хронический миеломоноцитарный лейкоз , атипичный хронический миелогенный лейкоз , ювенильный миеломоноцитарный лейкоз , миелодиспластический синдром , острый миелогенный лейкоз , острый лимфобластный лейкоз или Т-лимфобластная лимфома . Эти пациенты обычно хорошо реагируют на терапию иматинибом или другим ингибитором тирозинкиназы.

FGFR1 -ассоциированные эозинофильные новообразования

Основная статья: FGFR1 § Гематологический рак

Генетика

FGFR1 представляет собой ген рецептора фактора роста фибробластов 1 , рецептора клеточной поверхности, который, подобно PDGFRA и PDGFRB, является рецептором тирозинкиназы. При некоторых редких гематологических раковых заболеваниях слияние гена FGFR1 с некоторыми другими генами вследствие хромосомных транслокаций или интерстициальных делеций приводит к образованию слитых генов, кодирующих химерный FGFR1. Слитые белки, активностью , производной от FGFR1 которые обладают постоянно активной тирозинкиназной , и тем самым постоянно стимулируют рост и пролиферацию клеток. . Эти мутации возникают на ранних стадиях миелоидных и/или лимфоидных клеточных линий и являются причиной или способствуют развитию и прогрессированию определенных типов лейкемии , миелодиспластических синдромов и лимфом , которые обычно связаны со значительным увеличением количества циркулирующих в крови эозинофилов. (т.е. гиперэозинофилия ) и/или увеличение количества эозинофилов костного мозга . Эти новообразования иногда называют, наряду с некоторыми другими миелодиспластическими синдромами , связанными с эозинофилией, миелоидными новообразованиями с эозинофилией, клональной эозинофилией или первичной эозинофилией. Их также называют 8p11. миелопролиферативные синдромы , основанные на хромосомном расположении гена FGFR1 на хромосоме 8 человека в положении p11 (т.е. 8p11). Слитые гены-партнеры FGFR1 , вызывающие эти новообразования, включают: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , CUTL1 , SQSTM1 , RANBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , NUP98 , MYST3 и CEP110 .

Клиническая картина и лечение

Как подробно описано в разделе «Гематологический рак FGFR1» , у пациентов с указанными слитыми генами FGFR1 обычно наблюдаются гематологические признаки миелопролиферативного синдрома с умеренным или значительно повышенным уровнем эозинофилов в крови и костном мозге. Реже и в зависимости от конкретного гена, с которым FBGFR1 слит , у пациентов могут наблюдаться гематологические признаки Т-клеточных лимфом , которые могут распространиться на нелимфоидные ткани; хронические миелогенные лейкозы ; или хронический миеломоноцитарный лейкоз с поражением миндалин . У некоторых из этих пациентов симптомы эозинофилии могут быть незначительными или вообще отсутствовать, но из-за лежащей в их основе генетической мутации и ее терапевтических последствий по-прежнему считаются имеющими клональную эозинофилию. Поскольку ген FGFR1 расположен на 8-й хромосоме человека в положении p11, гематологические заболевания, связанные с указанными слияниями генов FGFR1, иногда называют миелопролиферативным синдромом 8p11 .

Гематологические заболевания, связанные со слитым геном FGFR 1, являются агрессивными, быстро прогрессирующими и, как правило, не реагируют на ингибиторы тирозинкиназы первого поколения . Два ингибитора тирозинкиназы нового поколения, сорафениб и мидостаурин , оказали лишь временный и/или минимальный эффект при лечении заболевания. лечение химиотерапевтическими препаратами с последующей трансплантацией костного мозга . В настоящее время для улучшения выживаемости используется Ингибитор тирозинкиназы понатиниб использовался в качестве монотерапии, а затем использовался в сочетании с интенсивной химиотерапией для лечения миелодисплазии, вызванной слитым геном FGFR1-BCR .

PCM1-JAK2 -ассоциированные эозинофильные новообразования

Ген JAK2 кодирует члена Янус- семейства киназ нерецепторной тирозинкиназы , JAK2 . Белок JAK2 связывается с цитоплазматическими хвостами различных рецепторов цитокинов и факторов роста , которые находятся на поверхности клетки и регулируют гемопоэз , то есть развитие и рост клеток крови. Примеры таких рецепторов включают рецептор эритропоэтина , рецептор тромбопоэтина , рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора , рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора , рецептор интерлейкина-3 , рецептор интерлейкина-5 , рецептор интерлейкина-6 и рецептор тимического стромального лимфопоэтина , который представляет собой комплекс, состоящий из рецептора CRLF2 в сочетании с альфа-цепью рецептора IL-7 . Ассоциация белка JAK2 с этими рецепторами отвечает за а) правильное нацеливание и позиционирование этих рецепторов на поверхности клетки и б) непрямую активацию важнейших сигнальных путей клетки, включая, в частности, семейство транскрипционных факторов STAT , которые участвуют в стимулировании роста, пролиферации и дифференцировки. и выживаемость миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников, населяющих костный мозг, другие ткани, образующие клетки крови, и кровь. Ген PCM1 кодирует белок PCM1, т.е. перицентриолярный материал 1 . Белок PCM1 демонстрирует отчетливую зависимую от клеточного цикла ассоциацию с центросомным комплексом и микротрубочками ; это имеет решающее значение для нормального клеточного цикла и клеточного деления (см. PCM1 ).

Генетика

Приобретенные мутации в ранних гемопоэтических стволовых клетках , включающие ген JAK2 , расположенный на 8-й хромосоме человека в положении p22 (т.е. 8p22), и ген PCM1 , расположенный в положении 12p13, создают PCM1-JAK2 слитый ген . Этот слитый ген кодирует химерный слитый белок PCMI-JAK2 , который имеет постоянно активную JAK2-ассоциированную тирозинкиназу и, следовательно, непрерывно фосфорилирует остатки тирозина на цитоплазматическом хвосте рецептора клеточной поверхности, к которому он прикреплен. Как следствие, рецептор остается постоянно активным в привлечении белков стыковки, таких как белки SOS1 и STAT , которые управляют ростом, пролиферацией и выживанием клеток.

Клиническая картина и лечение

У пациентов с положительным геном PCM1-JAK2 наблюдаются признаки миелоидных новообразований, лимфоидных новообразований или признаки обоих типов новообразований. Чаще всего имеют признаки миелоидных новообразований, в 50–70% случаев связанных с эозинофилией и/или фиброзом костного мозга. Заболевание обычно быстро прогрессирует от хронической фазы до острой бластноклеточной фазы, напоминающей конверсию хронического миелогенного лейкоза в хроническую форму. к острым фазам. Редко острая фаза заболевания с положительным геном PCM1-JAK2 напоминает лимфобластный лейкоз . Гематологические злокачественные новообразования, индуцированные PCM1-JAK2, редки и обнаруживаются относительно недавно. Заболевание агрессивное, поэтому его лечат агрессивно с помощью химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга . Однако из 6 пациентов, получавших ингибитор тирозинкиназы руксолитиниб , у 5 наблюдалась полная ремиссия, и они прожили не менее 30 месяцев. У одного пациента случился рецидив через 18 месяцев терапии руксолитинибом, и ему потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Эффективность руксолитиниба в этой терапии требует более масштабного исследования; в конечном итоге препарат может найти применение в качестве первоначальной монотерапии или в качестве адъюванта для снижения опухолевой нагрузки перед комбинацией с HCST.

Другие клональные гиперэозинофилии

Продолжающиеся исследования продолжают выявлять пациентов с эозинофилией, гиперэозинофилией или другими миелоидными/лимфоидными новообразованиями, которые связаны с эозинофилией и экспрессируют ранее недооцененные мутации в генах, кодирующих другие тирозинкиназы в клетках, полученных из костного мозга. Эти случаи соответствуют определению клональной гиперэозинофилии. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время относит эти заболевания, связанные с мутациями, к категориям 1) идиопатической гиперэозинофилии, когда в крови и костном мозге не наблюдается увеличения количества бластных клеток и нет поражений органов, связанных с эозинофилами, или 2) CEL-NOS, когда увеличивается количество бластов. клетки встречаются в крови и/или костном мозге и/или присутствует повреждение тканей, связанное с эозинофилами. Дальнейшие исследования могут позволить включить эти мутационные заболевания в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией.

Другие JAK2. эозинофилии, связанные с

Генетика

Слияния генов JAK2 с ETV6 или BCR были обнаружены в редких случаях гематологических заболеваний, связанных с эозинофилией. Продукт гена ETV6 является членом семейства транскрипционных факторов ETS ; он необходим для кроветворения и поддержания развивающейся сосудистой сети, как это определено при нокауте гена у мышей . ETV6 расположен на 12 хромосоме человека в положении p13.2; Транслокация хромосом между ним и JAK2, расположенным на хромосоме 9 человека в положении p24.1, образует слитый ген t(9;12)(p24;13), который кодирует слитый белок ETV6-JAK2. Принудительная экспрессия этого слитого белка у мышей вызывает фатальное смешанное миелоидное и/или Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание. BCR кодирует белок области кластера точки разрыва. Этот белок обладает серин/треонин-специфической протеинкиназной активностью, а также активирует GPAазу на RAC1 и CDC42, но его нормальная функция неясна. BCR расположен на 22 хромосоме человека в положении q11.23. Транслокации между ним и JAK2 создают слитый ген t(9;22)(p24;q11), который кодирует слитый белок BCR-JAK2. Принудительная экспрессия BCR-JAK2 у мышей вызывает фатальное миелоидное новообразование, включающее спленомегалию, инфильтрацию мегакариоцитов и лейкоцитоз . Предполагается, но еще не полностью доказано, что эффекты злокачественной трансформации этих двух слитых белков обусловлены эффектами предположительно постоянно активной JAK2-ассоциированной тирозинкиназы. Редкие пациенты с гиперэозинофилией несут соматическую точечную мутацию в гене JAK2 , который кодирует аминокислоту фенилаланин (обозначается как F) вместо валина (обозначается как V) в положении 617 белка JAK2. Эта мутация V617F делает тирозинкиназу белка постоянно активной и приводит к миелопролиферативному новообразованию с эозинофилией.

Клиническая картина и лечение

Клиническая картина пациентов, страдающих заболеванием, ассоциированным со слитым геном ETV6-JAK2 или BCR-JAK2, аналогична таковой, возникающей при эозинофильном новообразовании, ассоциированном с PCM1-JAK2. Как и последнее новообразование, гематологические новообразования, вызванные ETV6-JAK2 и BCR-JAK2, агрессивны и быстро прогрессируют. Слишком мало пациентов с последними слитыми белками лечились ингибиторами тирозинкиназы, чтобы определить их эффективность. У одного пациента с заболеванием, связанным с BCR-JAK, наступила полная ремиссия на фоне терапии руксолитинибом , которая длилась 24 месяца, но затем потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); второй пациент с этой мутацией не смог получить лечение дазатинибом и ему также потребовалась ТГСК. У пациентов с мутацией V617F наблюдались признаки милепролиферативного новообразования. При лечении иматинибом у них наблюдалось некоторое гематологическое улучшение.

ABL1 -связанные эозинофилии

Генетика

Ген ABL1 кодирует нерецепторную тирозинкиназу, называемую гомологом 1 вирусного онкогена мышиного лейкоза Абельсона. Помимо многочисленных эффектов на клеточные функции, киназа ABL1 регулирует пути пролиферации и выживания клеток во время развития. Он опосредует, по крайней мере частично, передачу сигналов пролиферации клеток, стимулируемую рецепторами PDGF, а также рецепторами антигена на Т-клеточных и В-клеточных лимфоцитах. Ген ABL1 расположен на хромосоме человека 9q34.12; транслокации между ним и геном BCR на хромосоме человека 22q11.23 создают хорошо известный слитый ген t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL1, ответственный за филадельфийской хромосомой хронический миелогенный лейкоз с положительной и хронический лимфоцитарный лейкоз. Хотя лейкозы, индуцированные слитым геном BCR-ABL1, иногда сопровождаются эозинофилией, они не рассматриваются как клональные гиперэозинофилии, поскольку доминируют другие признаки этих лейкозов. Однако транслокации между ABL1 и геном ETV6 , расположенным на хромосоме 12p13.2 человека, создают слитый ген t(9;13)(q34;p13) ETV6-ABL1 . Считается, что этот слитый ген постоянно активен в стимулировании пролиферации гематологических клеток, приводящей к клональной гиперэозинофилии.

Клиническая картина и лечение

У пациентов с заболеванием, положительным по слитому гену ETV6-ABL1, наблюдаются различные гематологические нарушения. У детей преобладают гематологические проявления, сходные с острым лимфоцитарным лейкозом , и реже - острый миелогенный лейкоз или хронические варианты этих двух лейкозов. У взрослых чаще наблюдаются симптомы, сходные с острым миелогенным лейкозом или миелопролиферативными новообразованиями . При исследовании 44 пациентов с этим слитым геном эозинофилия была обнаружена у всех пациентов с миелогенными и миелопролиферативными заболеваниями, но только у 4 из 13 с проявлениями острого лимфоцитарного лейкоза. Прогноз был очень плохим у взрослых с острыми лейкозными формами заболевания; Примерно у 80% этих пациентов наблюдалось фатальное прогрессирование заболевания или рецидив. Пять пациентов с миелопролиферативной формой заболевания ответили на ингибитор тирозинкиназы иматиниб или на последовательное лечение иматинибом с последующим рецидивом и лечением ингибитором тирозинкиназы второго поколения. нилотиниб ; дазатиниб также является рекомендуемым ингибитором тирозинкиназы второго поколения для лечения этого заболевания. Наблюдение за этими пациентами слишком короткое, чтобы определить общую продолжительность рецидива и эффективность однократного или серийного лечения ингибиторами тирозинкиназы. Пациенты с бластноклеточной фазой этого заболевания имеют очень плохой ответ на ингибиторы тирозинкиназы и медиану выживаемости около 1 года. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, включая ингибиторы второго поколения, при лечении ETV6-ABL1 -положительных гематологических злокачественных новообразований показали различную реакцию; Предполагается, что ETV6-ABL1 . необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности этих препаратов при клональной гиперэозинофилии, индуцированной

FLT3 -ассоциированные эозинофилии

Генетика

Ген FLT3 кодирует кластер белка дифференцировочного антигена 135 (т.е. CD135) или белок FLT3. Этот белок является членом семейства класса III рецепторных тирозинкиназ ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT и CSF1R также принадлежат к этому классу рецепторов. Белок FLT3 связывается и активируется лигандом FLT3 ; Активация белка FLT3 включает в себя формирование его димеров , переход в открытую конформацию, обеспечивающую доступ донора фосфата, АТФ , к его связывающему карману, и аутофосфорилирование . Активированный рецептор инициирует клеточную пролиферацию и сигналы выживания в различных типах клеток-предшественников через активатор белка p21 RAS 1 , фосфолипазу Cβ , STAT5 и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами . Ген FLT3 расположен на хромосоме 13q12.2 человека. Хромосомные транслокации между ним и генами ETV6 (хромосома 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) или TRIP11 (14q32.12) создают слитые гены, которые, как предполагается, кодируют слитые белки , постоянно активная тирозинкиназная активность, связанная с белком FLT3, и тем самым вызывают неконтролируемую пролиферацию и выживание гематологических клеток.

Клиническая картина и лечение

У пациентов с гематологическими заболеваниями, связанными с указанными слитыми генами FLT3, наблюдается либо миелоидное, либо лимфоидное новообразование плюс эозинофилия. У четырех из 6 пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3 , у пациента с заболеванием, связанным с GOLGB1-FLT3 , и у пациента с заболеванием, связанным с TRIP11-FLT3, наблюдались результаты, аналогичные Т-клеточной лимфоме, в то время как у пациента с заболеванием, с SPTBN1-FLT3. связанным Заболевание имело признаки хронического миелогенного лейкоза . У двух пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, наблюдалась полная гематологическая ремиссия при лечении мультикиназным ингибитором сунитинибом , который обладает ингибирующей активностью в отношении белка FLT3. Однако эти ремиссии были недолгими. Третьего пациента с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, лечили аналогичным активным ингибитором киназы сорафенибом . Этот пациент достиг полного гематологического ответа, после чего ему была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток . Последняя схема лечения, ингибитор FLT3 с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, может быть лучшим подходом, доступным в настоящее время для лечения. Гематологическое заболевание, связанное с FLT3 .

ETV6-ACSL6 Эозинофилии, связанные с

Основная статья: ETV6 § Гематологические злокачественные новообразования

Генетика

Ген ETV6 (также известный как транслокационный-Ets-лейкоз) является членом семейства транскрипционных факторов ETS . Ген кодирует белок транскрипционного фактора ETV6, который ингибирует экспрессию различных генов, которые у мышей, по-видимому, необходимы для нормального кроветворения , а также развития и поддержания сосудистой сети. Этот ген расположен на 12-й хромосоме человека в положении p13.2 и, как известно, участвует в большом количестве хромосомных перестроек, связанных с лейкемией и врожденной фибросаркомой . Гетерозиготные ETV6 мутации зародышевой линии были идентифицированы в нескольких семьях с наследственной тромбоцитопенией эритроцитов , вариабельным макроцитозом и гематологическими злокачественными новообразованиями, в первую очередь острым B-клеточным лимфобластным лейкозом . Ген ACSL6 кодирует белок, член 6 семейства длинноцепочечных ацил-КоА-синтетазы CSL6 (или белок ACSL6). Этот белок представляет собой лигазу КоА с длинной цепью жирных кислот , которая играет важную роль в метаболизме жирных кислот (особенно в мозге), заряжая жирные кислоты коэнзимом А с образованием ацил-КоА . Эта функция может не только изменять метаболизм жирных кислот, но также модулировать функцию протеинкиназы Cs и ядерного рецептора гормона щитовидной железы . Ген расположен на 5-й хромосоме человека в положении q31.1. Хромосомные транслокации между ETV6 и ACSL6 в разных точках разрыва хромосом создают различные слитые гены t(5:12)(q31;p13) ETV6-ACSL6, кодирующие слитые белки ETV6-ACSL6. Функциональность слитых белков ETV6-ACSL6 и механизм, с помощью которого они способствуют развитию клональных гиперэозинофилов, могут, основываясь на косвенных доказательствах в 5 тематических исследованиях, относятся к потере или усилению функции части ETV6 слитого белка. Однако эти вопросы до конца не исследованы и не определены. Два случая с участием слитых генов ETV6-ACSL6 были связаны с эктопической и неконтролируемой экспрессией интерлейкина 3 . Ген интерлейкина 3 близок к гену ACSL6 в положении 5q31 и также может мутировать во время, по крайней мере, некоторых событий транслокации ETV6-ACSL6 . Интерлейкин 3 стимулирует активацию, рост и выживание эозинофилов, и поэтому его мутация может быть вовлечена в клональную гиперэозинофилию, возникающую при заболевании, связанном с ETV6-ACSL6 .

Клиническая картина и лечение

У большинства пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-ACSL6, наблюдаются симптомы, сходные с эозинофилией, гиперэозинофилией или хроническим эозинофильным лейкозом; по меньшей мере в 4 случаях наблюдалась эозинофилия плюс признаки новообразования эритроцитов, истинная полицитемия ; три случая напоминали острый миелогенный лейкоз ; и в одном случае были выявлены признаки комбинированного миелодиспластического синдрома / миелопролиферативного новообразования . Лучшие методы лечения заболеваний, связанных с ETV6-ACSL6, неясны. Пациентов с истинной формой полицитемии лечат путем снижения нагрузки циркулирующих эритроцитов путем кровопускания или подавления образования эритроцитов с помощью гидроксимочевины . В отдельных тематических исследованиях сообщается, что заболевание, связанное с ETV6-ACSL6, нечувствительно к ингибиторам тирозинкиназы. Поэтому лучшее лечение, доступное в настоящее время, может включать химиотерапию и трансплантацию костного мозга.

Эозинофилия, связанная с другими гематологическими заболеваниями

Основная статья: Эозинофилия

Основная статья: Гиперэозинофилия

Лимфоцитарная гиперэозинофилия — редкое заболевание, при котором эозинофилия вызвана аберрантными Т-клеточными лимфоцитами, которые секретируют цитокины (например, интерлейкин-5 ), которые стимулируют пролиферацию клеток-предшественников эозинофилов. Заболевание, которое иногда переходит в злокачественную лимфоцитарную фазу, явно отражает клональное нарушение лимфоцитов, а не эозинофилов, и, следовательно, не является клональной гиперэозинофилией. Подобная неклональная эозинофилия из-за стимуляции клеток-предшественников эозинофилов клональными злокачественными клетками иногда наблюдается в случаях болезни Ходжкина , В-клеточной лимфомы , Т-клеточной лимфомы , Т-клеточного лейкоза и гистиоцитоза из клеток Лангерганса . Другие гематологические заболевания связаны с эозинофилией, но рассматриваются как клональная эозинофилия, связанная с более важным клональным злокачественным новообразованием в другом типе клеток. Например, эозинофилия встречается у 20–30% пациентов с системным мастоцитозом . Также называемые SM-eo (системный мастоцитоз с эозинофилией) или SM-SEL (системный мастоцитоз с хроническим эозинофильным лейкозом ), клональные эозинофилы этого заболевания несут ту же движущую мутацию, D816V в гене KIT , что и клональные тучные клетки .