Поликетид
В органической химии поликетиды представляют собой класс натуральных продуктов, полученных из молекулы -предшественника, состоящей из цепи чередующегося кетона ( > C = O или его уменьшенные формы ) и метилен ( > CH 2 ) Группы: [−c (= o) -Ch 2 -] n . [ 1 ] Впервые изучались в начале 20 -го века, открылись, биосинтез и применение поликетидов. Это большая и разнообразная группа вторичных метаболитов, вызванных его сложным биосинтезом, которая напоминает синтез жирных кислот . Из -за этого разнообразия поликетиды могут иметь различные лекарственные, сельскохозяйственные и промышленные применения. Многие поликетиды являются лекарственными или демонстрируют острую токсичность. Биотехнология позволила обнаружить более естественные поликетиды и эволюцию новых поликетидов с новой или улучшенной биологической активностью.
История
[ редактировать ]Естественно, произведенные поликетиды различными растениями и организмами использовались людьми с тех пор, как исследования на них начались в 19 и 20 веке. В 1893 году Дж. Норман -Колли синтезировал обнаруживаемое количество орцинола путем нагрева дегидраксусной кислоты с гидроксидом бария, вызывая открытие пиронового кольца в трикетид. [ 2 ] Дальнейшие исследования в 1903 году Колли на промежуточном месте поликетона отметили, что конденсация, происходящая среди соединений с множеством групп кетен, придумывая термин поликетиды. [ 3 ]
Лишь в 1955 году был понят биосинтез поликетидов. [ 4 ] Артур Берч использовал радиоизотопную маркировку углерода в ацетате, чтобы проследить биосинтез 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты в патхле Penicillium и демонстрирует связь уксусных кислот с головой к хвостам с образованием поликетида. [ 5 ] В 1980 -х и 1990 -х годах достижения в области генетики позволили выделить гены, связанные с поликетидами для понимания биосинтеза. [ 4 ]
Открытие
[ редактировать ]Поликетиды могут быть получены в бактериях, грибах, растениях и некоторых морских организмах. [ 6 ] Ранее открытие природных поликетидов включало выделение соединений, полученных специфическим организмом с использованием методов очистки органической химии на основе экранов биологической активности . [ 7 ] Более поздняя технология позволила выделить гены и гетерологичную экспрессию генов, чтобы понять биосинтез. [ 8 ] Кроме того, дальнейшие достижения в области биотехнологии позволили использовать метагеномику и майнинга генома для поиска новых поликетидов с использованием аналогичных ферментов для известных поликетидов. [ 9 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Поликетиды синтезируются мультиферментными полипептидами, которые напоминают синтазу эукариотических жирных кислот, но часто намного больше. [ 4 ] Они включают домены ацил-карьера плюс ассортимент ферментативных единиц, которые могут функционировать итеративным образом, повторяя те же стадия удлинения/модификации (как в синтезе жирных кислот) или последовательным образом, чтобы генерировать более гетерогенные типы поликетидов. [ 10 ]
Поликетид -синтаза
[ редактировать ]Поликетиды продуцируются поликетид -синтазами (PKSS). Ядро биосинтез включает в себя поэтапную конденсацию стартовой единицы (обычно ацетил-КоА или пропионил-КоА ) с удлинительной единицей (либо малонил-КоА , либо метилмалонил-КоА). Реакция конденсации сопровождается декарбоксилированием единицы удлинителя, дает функциональную группу бета-кето и освобождая углекислый газ. [ 10 ] Первая конденсация дает ацетоацетильную группу, дикетид. Последующие конденсации дают трикетады, тетракетид и т. Д. [ 11 ] Другие стартовые единицы, прикрепленные к козиму, включают издебютират , циклогексанекарбоксилат , малонат и бензоат . [ 12 ]
PKS-это многодоменные ферменты или ферментный комплекс, состоящий из различных доменов. Поликетидные цепи, продуцируемые минимальной поликетидсинтазой (состоящей из ацилтрансферазы и кетосинтазы для поэтапной конденсации стартовой единицы и единиц удлинителя) почти всегда изменены. [ 13 ] Каждое поликетид -синтазы уникальны для каждой поликетидной цепи, потому что они содержат различные комбинации доменов, которые уменьшают карбонильную группу до гидроксила (через кеторедуктазу ), олефина (через дегидратазу ) или метилен (через энойлредуктазу ). [ 14 ]
Прекращение биосинтеза каркаса поликетида также может варьироваться. Иногда он сопровождается тиоэстеразой , которая высвобождает поликетид посредством увлажнения тиоэфирной связи (как при синтезе жирных кислот), создавая линейный поликетид -каркас. Однако, если вода не может достичь активного сайта, гидратовая реакция не возникнет, а внутримолекулярная реакция является более вероятной, создавая макроциклический поликетид. Другая возможность - спонтанный гидролиз без помощи тиоэстеразы. [ 15 ]
Пост-талоз ферментов
[ редактировать ]Могут быть сделаны дальнейшие возможные модификации каркасов поликетида. Это может включать гликозилирование с помощью глюкозилтрансферазы или окисления с помощью монооксигеназы . [ 16 ] Аналогичным образом, циклизация и ароматизация могут быть введены через циклазу , иногда проводящуюся энол таутомеры поликетида. [ 17 ] Эти ферменты не являются частью доменов поликетид -синтазы. Вместо этого они встречаются в генах кластеров в геноме, близком к генам поликетидсинтазы. [ 18 ]
Классификация
[ редактировать ]Поликетиды - это структурно разнообразная семья. [ 19 ] Существуют различные подклассы поликетидов, в том числе: ароматики , макролактоны/ макролиды , декалина кольцо , полиэфир и полиэнины . [ 15 ]
Синтазы поликетид также широко разделены на три класса: PKS типа I (мультимодулярные мегасинтазы, которые нететративны, часто продуцирующие макролиды, полиэфиры и полиэни), PKS типа II (диссоциированные ферменты с итеративными действиями, часто продуцирующими ароматику) и II PKSS ( чалконе-синтаза , продуцируя небольшие ароматические молекулы). [ 20 ]
В дополнение к этим подклассам также существуют поликетиды, которые гибридизованы с нерибосомными пептидами (гибридный NRP-PK и PK-NRP). Поскольку нерибосомные пептидные сборочные линии используют белки -носители, аналогичные тем, которые используются в поликетид -синтазах, конвергенция двух систем, развивающихся с образованием гибридов, что приводит к полипептидам с азотом в скелетной структуре и сложных функциональных группах, сходных с теми, которые обнаружены в аминокислотах. [ 21 ]
Приложения
[ редактировать ]Поликетидные антибиотики , [ 22 ] противогрибковые , [ 23 ] цитостатика , [ 24 ] антихолестериам , [ 25 ] антипаразитика , [ 23 ] Coccidiostats , промоутеры роста животных и натуральные инсектициды [ 26 ] в коммерческом использовании.
Лекарственный
[ редактировать ]Существует более 10 000 известных поликетидов, 1% из которых, как известно, имеют потенциал для активности лекарств. [ 27 ] Поликетиды составляют 20% самых продаваемых фармацевтических препаратов с совокупными доходами по всему миру более 18 миллиардов долларов в год. [ 28 ]
|
|
|
|
| Деньги анамицин , антибиотик. | Доксициклин , антибиотик. | Эритромицин , антибиотик. | Афлатоксин В1 известное канцерогенное соединение. |
Примеры
[ редактировать ]- Макролиды
- Пикрамицин , первый изолированный макролид (1951 [ 29 ] )
- Антибиотики эритромицин А , кларитромицин и азитромицин
- Антихэлминтики ивермектин
- Ансамицины
- Полиэни
- Антигенгунгал амфотерицин , нистатин и пимарицин
- Полиэфиры
- Тетрациклины
- Антибиотик доксициклин
- Ацетогенины
- Другие
- Иммунодепрессанты сиролимус Такролимус (FK506) ( ингибитор кальциневрина и ингибитор mTOR (рапамицин) ( ) )
- Радицикол и семейство похонинов ( ингибиторы HSP90 )
- Агент холестерина понижения Lovastatin
- Дискодермолид
- Афлатоксин
- Усновая кислота
- Антрацимицин
- Антрамицин
- Оливетолическая кислота (промежуточная в каннабиноидных путях) [ 30 ]
Сельскохозяйственный
[ редактировать ]Поликетиды могут быть использованы для защиты урожая в качестве пестицидов . [ 31 ]
Примеры
[ редактировать ]- Пестициды
- спиносад или спинозин ( инсектицид )
- Авермектин
- Полинактины
- тетрамицин
Промышленное
[ редактировать ]Поликетады могут использоваться в промышленных целях, таких как пигментация [ 32 ] и диетические флавоноиды. [ 33 ]
Примеры
[ редактировать ]- Пигменты
- азафилоны
- Гидроксиантрахиноны
- Нафтохиноны
- Флавоноиды
Биотехнология
[ редактировать ]Белковая инженерия открыла возможности для создания поликетидов, не найденных в природе. Например, модульная природа PKSS позволяет заменяться, добавлять или удалять домены. Введение разнообразия в сборочных линиях позволяет обнаружить новые поликетиды с повышенной биологической активностью или новой биологической активностью. [ 21 ]
Кроме того, использование добычи генома позволяет обнаружить новые натуральные поликетиды и их сборки. [ 9 ]
Смотрите также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Iupac , сборник химической терминологии , 2 -е изд. («Золотая книга») (1997). Онлайн -исправленная версия: (2006–) « Поликетиды ». doi : 10.1351/goldbook.p04734
- ^ Колли Н., Майерс У.С. (1893). «Vii. - Образование орцинола и других продуктов конденсации из дегидраксусной кислоты» . Журнал химического общества, транзакции . 63 : 122–128. doi : 10.1039/ct8936300122 . ISSN 0368-1645 .
- ^ Колли Дж.Н. (1907). «Clxxi . Журнал химического общества, транзакции . 91 : 1806–1813. doi : 10.1039/ct9079101806 . ISSN 0368-1645 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Smith S, Tsai SC (октябрь 2007 г.). «Жирные кислоты и поликетид -синтазы типа I: рассказ о двух мегасинтазах» . Отчеты о натуральных продуктах . 24 (5): 1041–1072. doi : 10.1039/b603600g . PMC 2263081 . PMID 17898897 .
- ^ Берч AJ, Massy-Westropp RA, Moye CJ (1955). «Исследования в отношении биосинтеза. VII. 2-гидрокси-6-метилбензойная кислота в Penicillium griseofulvum dierckx» . Австралийский журнал химии . 8 (4): 539–544. doi : 10.1071/ch9550539 . ISSN 1445-0038 .
- ^ Лейн Ал, Мур Б.С. (февраль 2011 г.). «Море биосинтеза: морские натуральные продукты соответствуют молекулярному возрасту» . Отчеты о натуральных продуктах . 28 (2): 411–428. doi : 10.1039/c0np90032j . PMC 3101795 . PMID 21170424 .
- ^ Джонстон С., Ибрагим А., Магарви Н. (2012-08-01). «Информационные стратегии для обнаружения поликетидов и нерибосомных пептидов». Medchemcomm . 3 (8): 932–937. doi : 10.1039/c2md20120h . ISSN 2040-2511 .
- ^ Pfeifer BA, Khosla C (март 2001 г.). «Биосинтез поликетидов у гетерологичных хозяев» . Микробиология и молекулярная биология обзоры . 65 (1): 106–118. doi : 10.1128/mmbr.65.1.106-118.2001 . PMC 99020 . PMID 11238987 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Gomes ES, Schuch V, De Macedo Lemos EG (декабрь 2013 г.). «Биотехнология поликетидов: новое дыхание жизни для новых антибиотических генетических путей открытия посредством метагеномики» . Бразильский журнал микробиологии . 44 (4): 1007–1034. doi : 10.1590/s1517-83822013000400002 . PMC 3958165 . PMID 24688489 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Voet D , Voet JG , Pratt CW (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4 -е изд.). Джон Уайли и сыновья . п. 688. ISBN 9780470547847 .
- ^ Стонтон Дж., Вайсман К.Дж. (август 2001 г.). «Биосинтез поликета: обзор тысячелетия». Отчеты о натуральных продуктах . 18 (4): 380–416. doi : 10.1039/a909079g . PMID 11548049 .
- ^ Мур BS, Hertweck C (февраль 2002 г.). «Биосинтез и прикрепление новых бактериальных поликетовых синтазных стартовых единиц». Отчеты о натуральных продуктах . 19 (1): 70–99. doi : 10.1039/b003939j . PMID 11902441 .
- ^ Wang J, Zhang R, Chen X, et al. (Май 2020). «Биосинтез ароматических поликетидов в микроорганизмах с использованием поликетид -синтаз типа II» . Микробные клеточные фабрики . 19 (1): 110. DOI : 10.1186/S12934-020-01367-4 . PMC 7247197 . PMID 32448179 .
- ^ Moretto L, Heylen R, Holroyd N, et al. (Февраль 2019 г.). «Модульные домены поликетида-синтазы ацила ацила-носителя имеют общую N-концевую расширенную складку» . Научные отчеты . 9 (1): 2325. Bibcode : 2019natsr ... 9.2325M . doi : 10.1038/s41598-019-38747-9 . PMC 6382882 . PMID 30787330 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Уолш С., Тан Ю (2017). Биосинтез натурального продукта . Королевское общество химии. ISBN 978-1-78801-131-0 Полем OCLC 985609285 .
- ^ Risdian C, Mozef T, Wink J (май 2019). «Биосинтез поликетидов у стрептомиков » . Микроорганизмы . 7 (5): 124. doi : 10.3390/microorganisms7050124 . PMC 6560455 . PMID 31064143 .
- ^ Робинсон JA (май 1991). «Комплексы поликетид -синтазы: их структура и функции в биосинтезе антибиотиков». Философские транзакции Королевского общества Лондона. Серия B, биологические науки . 332 (1263): 107–114. BIBCODE : 1991RSPTB.332..107R . doi : 10.1098/rstb.1991.0038 . PMID 1678529 .
- ^ Noar Rd, Daub Me (2016-07-07). «Прогнозирование биоинформатики генов поликетид -синтазы из Mycosphaerella fijiensis» . Plos один . 11 (7): E0158471. BIBCODE : 2016PLOSO..1158471N . doi : 10.1371/Journal.pone.0158471 . PMC 4936691 . PMID 27388157 .
- ^ Кац Л (ноябрь 1997 г.). «Манипуляция модульных поликетидсинтаз». Химические обзоры . 97 (7): 2557–2576. doi : 10.1021/cr960025+ . PMID 11851471 .
- ^ Шен Б (апрель 2003 г.). «Биосинтез поликета за пределами типа I, II и III поликетида -синтазы». Современное мнение о химической биологии . 7 (2): 285–295. doi : 10.1016/s1367-5931 (03) 00020-6 . PMID 12714063 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Nivina A, Yuet KP, HSU J, Khosla C (декабрь 2019 г.). «Эволюция и разнообразие сборочных поликетовых синтаз» . Химические обзоры . 119 (24): 12524–12547. doi : 10.1021/acs.chemrev.9b00525 . PMC 6935866 . PMID 31838842 .
- ^ «5.13E: поликетидные антибиотики» . Биология либретекса . 2017-05-09 . Получено 2021-07-05 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Росс С., Опел В., Шерлах К., Гертвек С (декабрь 2014 г.). «Биосинтез противогрибковых и антибактериальных поликетидов Burkholderia Gladioli в сокультуре с Microsporus Rhizopus» . Микозы . 57 (Suppl 3): 48–55. doi : 10.1111/myc.12246 . PMID 25250879 .
- ^ Jiang L, Pu H, Xiang J, et al. (2018). «AC Huanglongmycin, цитотоксические поликетиды, биосинтезируемые предполагаемой поликетидсинтазой типа II от Streptomyces sp. CB09001» . Границы в химии . 6 : 254. Bibcode : 2018frch .... 6..254j . doi : 10.3389/fchem.2018.00254 . PMC 6036704 . PMID 30013965 .
- ^ Чан Я., Подевельс А.М., Кевани Б.М., Томас М.Г. (январь 2009 г.). «Биосинтез единиц растягивания поликетид -синтазы» . Отчеты о натуральных продуктах . 26 (1): 90–114. doi : 10.1039/b801658p . PMC 2766543 . PMID 19374124 .
- ^ Kim HJ, Choi Sh, Jeon BS, et al. (Декабрь 2014). «Химиоэнзиматический синтез спинозина А» . Angewandte Chemie . 53 (49): 13553–13557. doi : 10.1002/anie.201407806 . PMC 4266379 . PMID 25287333 .
- ^ Baerson Sr, Rimando AM (2007-01-11). «Множество поликетов: структуры, биологическая активность и ферменты». В Римандо Ам, Баерсон -старший (ред.). Поликетиды: биосинтез, биологическая активность и генетическая инженерия . Симпозиум ACS Series. Тол. 955. Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. С. 2–14. doi : 10.1021/bk-2007-0955.ch001 . ISBN 978-0-8412-3978-4 .
- ^ Вайсман К., Лидли Б. (2005). «Комбинаторный биосинтез восстановленных поликетидов». Nature Reviews Microbiology . 3 (12): 925–936. doi : 10.1038/nrmicro1287 . PMID 16322741 . S2CID 205496204 .
- ^ Брокманн Х, Хенкель В. (1951). «Пикрамицин, горький дегустационный антибиотик из актиномицетов» [Пикрамицин, горький дегустационный антибиотик из актиномицета]. Хим. (на немецком языке). 84 (3): 284–288. Doi : 10.1002/cber.19510840306 .
- ^ Gagne SJ, Stout JM, Liu E, et al. (Июль 2012 г.). «Идентификация циклазы оливетолевой кислоты из каннабиса Sativa выявляет уникальный каталитический путь к поликетидам растений» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (31): 12811–12816. BIBCODE : 2012PNAS..10912811G . doi : 10.1073/pnas.1200330109 . PMC 3411943 . PMID 22802619 .
- ^ Li S, Yang B, Tan Gy, et al. (Июнь 2021 г.). «Поликетидные пестициды из актиномицетов». Текущее мнение о биотехнологии . Химическая биотехнология ● Фармацевтическая биотехнология. 69 : 299–307. doi : 10.1016/j.copbio.2021.05.006 . PMID 34102376 . S2CID 235378697 .
- ^ Caro Y, Venkatachalam M, Lebeau J, et al. (2016). «Пигменты и окрашивание от нитевидных грибов». В Merillon JM, Ramawat KG (ред.). Грибковые метаболиты . Справочная серия в фитохимии. Cham: Springer International Publishing. С. 1–70. doi : 10.1007/978-3-319-19456-1_26-1 . ISBN 978-3-319-19456-1 .
- ^ Tauchen J, Huml L, Rimpelova S, Juráshek M (август 2020 г.). «Флавоноиды и связанные с ними члены ароматической поликетидной группы в области здоровья и болезней человека: они действительно работают?» Полем Молекулы . 25 (17): 3846. DOI : 10.3390/Molecules25173846 . PMC 7504053 . PMID 32847100 .