Тенелиновая кислота
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Селакрин |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 95% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 6 часов |
| Экскреция | Почечная и желчная |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.049.825 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 13 Н 8 Cl 2 О 4 С |
| Молярная масса | 331.16 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Тиениловая кислота ( МНН и БАН ) или тикринафен ( СШАН ) — петлевой диуретический препарат с мочекислотснижающим (урикозурическим) действием. [ 1 ] [ 2 ] ранее продаваемый для лечения гипертонии . Он был одобрен FDA 2 мая 1979 г. и отозван в 1982 г. после того, как сообщения о случаях заболевания в США указали на связь между применением тикринафена и гепатитом . [ 3 ]
были предъявлены уголовные обвинения Руководителям SmithKline в сокрытии данных, связанных с токсичностью, при получении одобрения FDA. Компания признала себя виновной по 14 пунктам обвинения в несообщении о побочных реакциях и по 20 пунктам продажи препарата под неправильной торговой маркой . [ 4 ]
Было обнаружено, что тиениловая кислота действует как субстрат самоубийства для ферментов цитохрома P450 , участвующих в метаболизме лекарств. Однако метаболическая реакция, проводимая этими ферментами, превращала тиениловую кислоту в тиофенсульфоксид , который обладал высокой электрофильностью . Это способствовало реакции Михаэля , приводящей к алкилированию тиоловой группы в активном центре фермента. Потеря воды из тиофенсульфоксида восстановила тиофеновое кольцо и привела к ковалентной связи тиениловой кислоты с ферментом, тем самым необратимо ингибируя фермент. [ 5 ]
Кроме того, в сыворотке пациентов, перенесших печеночную недостаточность после приема этого препарата, содержались антитела, узнающие CYP2C9, способные гидроксилировать препарат и давать ковалентное связывание. [ 6 ]
Приведенное выше объяснение является гипотезой. До сих пор неизвестно (по прошествии 15 лет), является ли реактивным промежуточным продуктом, инактивирующим CYP2C9, тиофенсульфоксид или тиофенэпоксид. Мишень белка также неизвестна (может быть несколько). Однако тиениловая кислота является хорошим ингибитором CYP2C9 по механизму действия и, по-видимому, инактивирует его стехиометрически. Прогресс в протеомике однажды может дать ответ.
Недавние исследования показывают, что на самом деле основной метаболит тиениловой кислоты (5-ОН-тиениловая кислота) не может быть получен из промежуточного соединения тиофен-S-оксида, как предполагалось ранее. Было установлено, что он происходит из промежуточного тиофенэпоксида, и этот реакционноспособный промежуточный продукт, вероятно, является причиной ковалентного связывания, а также механизированной инактивации CYP2C9. [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Шлаттер Э., Грегер Р., Вайдтке С. (март 1983 г.). «Влияние диуретиков с «высоким потолком» на активный транспорт соли в корковом толстом восходящем отделе петли Генле кроличьей почки. Корреляция химической структуры и ингибирующей активности». Архив Пфлюгерса . 396 (3): 210–7. дои : 10.1007/bf00587857 . ПМИД 6844125 . S2CID 34773678 .
- ^ Стил TH (1979). «Механизм урикозурической активности тикринафена». Нефрон . 23 (Приложение 1): 33–7. дои : 10.1159/000181665 . ПМИД 471151 .
- ^ Маньер Дж.В., Чанг В.В., Киршнер Дж.П., Белтаос Э. (июнь 1982 г.). «Гепатотоксичность, связанная с тикринафеном - урикозурическим диуретиком». Американский журнал гастроэнтерологии . 77 (6): 401–4. ПМИД 7091125 .
- ^ Соединенные Штаты против. SmithKline Beckman et al. {BLR 286} Отчет о законодательстве в области биотехнологий. Сентябрь – октябрь 1984 г., 3 (9–10): 206–214.
- ^ Лопес-Гарсия, член парламента, Дансетт, Мансуи Д. (январь 1994 г.). «Производные тиофена как ингибиторы цитохромов P-450 нового механизма: инактивация экспрессируемого дрожжами цитохрома печени человека P-450 2C9 тиениловой кислотой». Биохимия . 33 (1): 166–75. дои : 10.1021/bi00167a022 . ПМИД 8286335 .
- ^ Бон П., Дансетт П.М., Мансуи Д., Киффел Л., Финк М., Амар С. и др. (январь 1987 г.). «Человеческие аутоантитела к эндоплазматическому ретикулуму, появляющиеся при лекарственном гепатите, направлены против цитохрома печени человека P-450, который гидроксилирует лекарство» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (2): 551–5. Бибкод : 1987PNAS...84..551B . дои : 10.1073/pnas.84.2.551 . ПМК 304247 . ПМИД 3540968 .
- ^ Радемахер П.М., Вудс К.М., Хуан Ц., Шкларц Г.Д., Нельсон С.Д. (апрель 2012 г.). «Дифференциальное окисление двух тиофенсодержащих региоизомеров до реактивных метаболитов цитохромом P450 2C9» . Химические исследования в токсикологии . 25 (4): 895–903. дои : 10.1021/tx200519d . ПМЦ 3339269 . ПМИД 22329513 .