Метолазон
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Зароксолин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682345 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~65% |
| Метаболизм | почки (минимальные) |
| Период полувыведения | 14 часов |
| Экскреция | в первую очередь моча |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.037.748 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 16 Cl N 3 O 3 S |
| Молярная масса | 365.83 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 260 °С (500 °Ф) |
  (что это?) (проверять) | |
Метолазон – это тиазидоподобный диуретик, продаваемый под торговыми марками Zytanix , Metoz , Zaroxolyn и Mykrox . В основном он используется для лечения застойной сердечной недостаточности и высокого кровяного давления . в кровоток Метолазон косвенно уменьшает количество воды, реабсорбируемой почками , в результате чего объем крови уменьшается, а объем мочи увеличивается. Это снижает артериальное давление и предотвращает накопление избыточной жидкости при сердечной недостаточности. Метолазон иногда используется вместе с петлевыми диуретиками, такими как фуросемид или буметанид , но эти высокоэффективные комбинации могут привести к обезвоживанию и электролитным нарушениям .
Он был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского использования в 1974 году. [ 1 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Одним из основных применений метолазона является лечение отеков (задержки жидкости), связанных с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). При легкой сердечной недостаточности метолазон или другой диуретик можно использовать отдельно или в сочетании с другими диуретиками при умеренной или тяжелой сердечной недостаточности. Помимо предотвращения накопления жидкости, использование метолазона может позволить пациенту ослабить необходимое ограничение натрия. Хотя большинство тиазидных диуретиков теряют свою эффективность при почечной недостаточности , метолазон остается активным даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30–40 мл/мин (умеренная хроническая болезнь почек ). [ нужна ссылка ] Это дает ему значительное преимущество перед другими тиазидными диуретиками, поскольку почечная и сердечная недостаточность часто сосуществуют и способствуют задержке жидкости. [ 2 ]
Метолазон также можно использовать при заболеваниях почек, таких как хроническое заболевание почек или нефротический синдром . Хроническое заболевание почек вызывает избыточную задержку жидкости, которую часто лечат корректировкой диеты и применением диуретиков. [ 2 ] Метолазон можно комбинировать с другими диуретиками (обычно петлевыми диуретиками) для лечения резистентности к диуретикам при застойной сердечной недостаточности , хронической болезни почек и нефротическом синдроме. [ 3 ] Метолазон и петлевой диуретик синергически усиливают диурез по сравнению с применением любого из препаратов по отдельности. При использовании этой комбинации диуретический эффект будет проявляться в двух разных сегментах нефрона; а именно, петлевой диуретик будет действовать на петлю Генле , а метолазон будет действовать на дистальные извитые канальцы. Метолазон часто назначают в дополнение к петлевым диуретикам. можно применять при отеках, вызванных циррозом Метолазон также печени.
Другое основное применение метолазона — лечение гипертонии (высокого кровяного давления). Тиазидные диуретики, хотя обычно и не метолазон, очень часто используются в качестве терапии первой линии при легкой гипертензии. Их также используют в сочетании с другими препаратами при трудно поддающейся лечению или более тяжелой гипертензии. «Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления» (JNC 7) рекомендует тиазидные диуретики в качестве начального лечения гипертонии. Гидрохлоротиазид на сегодняшний день используется чаще всего, поскольку он лучше изучен и дешевле (примерно в четыре раза), чем метолазон, хотя, как упоминалось выше, метолазон используется у пациентов с умеренным хроническим заболеванием почек. [ 4 ]
Токсичность
[ редактировать ]Поскольку тиазидные диуретики влияют на транспорт электролитов и воды в почках, они могут быть ответственны за нарушения водного баланса и уровня электролитов. Удаление слишком большого количества жидкости может привести к уменьшению объема жидкости и гипотонии . Могут возникнуть различные электролитные нарушения, включая гипонатриемию (низкий уровень натрия), гипокалиемию (низкий уровень калия), гипохлоремию (низкий уровень хлоридов), гипомагниемию (низкий уровень магния ), гиперкальциемию (высокий уровень кальция ) и гиперурикемию (высокий уровень мочевой кислоты ). Это может привести к головокружению , головной боли или сердечной аритмии (сердцебиению). [ 4 ] Серьезные, хотя и редкие, побочные эффекты включают апластическую анемию , панкреатит , агранулоцитоз и ангионевротический отек . Метолазон, как и другие тиазидные диуретики, может выявить латентный сахарный диабет или усугубить подагру , особенно при взаимодействии с лекарствами, используемыми для лечения подагры. Кроме того, тиазидные диуретики, в том числе метолазон, являются сульфаниламидами ; люди с гиперчувствительностью к сульфонамидам («аллергия на сульфанилам») также могут иметь аллергию на метолазон. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]
Основной мишенью всех тиазидных диуретиков, включая метолазон, являются дистальные извитые канальцы , часть нефрона в почке , где они ингибируют симпортер хлорида натрия .
В почках кровь фильтруется в просвет или открытое пространство канальцев нефрона. Все, что остается в канальцах, попадает в мочевой пузырь в виде мочи и в конечном итоге выводится из организма. Клетки, выстилающие канальцы, изменяют жидкость внутри, поглощая одни материалы и выводя другие. Одна сторона клетки ( апикальная сторона) обращена к просвету; противоположная сторона ( базолатеральная сторона) обращена к интерстициальному пространству вблизи кровеносных сосудов. Остальные стороны плотно соединены с соседними ячейками.
Как и в других областях, клетки канальцев в дистальных извитых канальцах обладают АТФ -активируемым натрий - калиевым антипортером ( Na + /К + -АТФаза ), которая использует энергию АТФ для переноса трех ионов натрия с базолатеральной поверхности (к кровеносным сосудам ) и одновременного переноса внутрь двух ионов калия. Клетки дистальных извитых канальцев также обладают симпортером хлорида натрия на апикальной стороне, который пассивно позволяет одному иону натрия и одному иону хлорида вместе диффундировать из просвета (где образуется моча) внутрь клетки. Когда натрий выкачивается из клетки АТФазой, его внутриклеточная концентрация падает, и дополнительный натрий начинает диффундировать из просвета канальцев в качестве замены. Симпортер также требует транспортировки хлорида. Вода пассивно следует за ним, чтобы поддерживать изотоничность ; избыток хлорида и калия пассивно диффундирует из клетки через базолатеральные каналы в интерстициальное пространство, а вода сопровождает их. Вода и хлорид, а также натрий, выкачиваемые АТФазой, всасываются в кровоток.
Метолазон и другие тиазидные диуретики ингибируют функцию симпортера хлорида натрия, предотвращая выход натрия и хлорида, а, следовательно, и воды, из просвета в клетки канальцев. В результате вода остается в просвете и выводится с мочой, а не реабсорбируется в кровоток. Поскольку большая часть натрия в просвете уже реабсорбируется к тому времени, когда фильтрат достигает дистальных извитых канальцев, тиазидные диуретики оказывают ограниченное влияние на водный баланс и уровень электролитов . [ 4 ] Тем не менее, они могут быть связаны с низким уровнем натрия , уменьшением объема жидкости и низким кровяным давлением , а также с другими побочными эффектами.
Фармакокинетика
[ редактировать ]Метолазон доступен только в виде препаратов для перорального применения . Примерно 65% принятого количества попадает в кровоток. Период его полувыведения составляет примерно четырнадцать часов, что аналогично индапамиду, но значительно дольше, чем у гидрохлоротиазида . Метолазон примерно в десять раз сильнее гидрохлоротиазида. Первичная форма выведения — с мочой (около 80%); оставшаяся пятая часть равномерно распределяется между желчевыделением и метаболизмом в неактивные формы. [ 4 ]
Химия
[ редактировать ]Использование активированных производных антраниловой кислоты облегчает приготовление амиды в тех случаях, когда амины либо нереакционноспособны, либо их трудно получить.
Таким образом, реакция (1) с фосгеном дает реакционноспособный изатоовый ангидрид (2). Конденсация его с орто-толуидином приводит к образованию продукта ацилирования (3) с одновременной потерей углекислого газа. Затем его превращают в хиназолон (4) путем нагревания с уксусным ангидридом . Реакция с борогидридом натрия в присутствии хлорида алюминия селективно восстанавливает двойную связь с образованием диуретика метолазона (5).
Структура и классификация
[ редактировать ]Метолазон представляет собой хиназолин , производное аналогичного диуретика хинетазона , а также сульфаниламида . Родственен аналогам 1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксида ( бензотиадиазина ). Такие препараты называются бензотиадиазидами , или тиазидами сокращенно ; однако с химической точки зрения метолазон не является замещенным бензотиадиазином и, следовательно, технически не является тиазидом . Поскольку метолазон (как и другие препараты, такие как индапамид ) действует на ту же мишень, что и тиазиды, и ведет себя аналогичным фармакологическим образом, его, однако, считают «тиазидоподобным диуретиком». Поэтому метолазон и подобные препараты часто относят к тиазидным диуретикам, хотя сами по себе они не являются тиазидами. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Метолазон был разработан в 1970-х годах. Его создатель, индийского химик происхождения доктор Бола Витал Шетти активно помогал США Управлению по контролю за продуктами и лекарствами рассматривать заявки на лекарства и разрабатывать новые лекарства. [ 6 ] Метолазон быстро завоевал популярность благодаря меньшей токсичности для почек по сравнению с другими диуретиками (особенно тиазидами) у пациентов с хронической болезнью почек .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 457. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Jump up to: а б Браунвальд Э (2005). «Сердечная недостаточность и легочное сердце». В Kasper DL и соавт. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (15-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл .
- ^ Розенберг Дж., Густавссон Ф., Галатиус С., Хильдебрандт П.Р. (август 2005 г.). «Комбинированная терапия метолазоном и петлевыми диуретиками у амбулаторных пациентов с рефрактерной сердечной недостаточностью: обсервационное исследование и обзор литературы». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 19 (4): 301–6. дои : 10.1007/s10557-005-3350-2 . ПМИД 16189620 . S2CID 23704590 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Джексон ЭК (2006). «Диуретики». В Brunton LL и соавт. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл .
- ^ Шетти Б.В., Кампанелла Л.А., Томас Т.Л., Федорчук М., Дэвидсон Т.А., Майкельсон Л. и др. (сентябрь 1970 г.). «Синтез и активность некоторых 3-арил- и 3-аралкил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хиназолинсульфонамидов». Журнал медицинской химии . 13 (5): 886–95. дои : 10.1021/jm00299a022 . ПМИД 5458377 .
- ^ Катаге БД. «Рецензент по химии все еще в лаборатории» (PDF) . Новости По щуке . 2 (10). Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Центр оценки и исследования лекарств