✖


Jump to content

Эпистаз

(Перенаправлено с Эпистатика )
Не путать с эпистаксисом (кровотечением из носа), эпистазисом (отложением кристаллического слоя на кристаллическом субстрате) или эпитазисом (в классической драме - основное действие пьесы).
Примером эпистаза является взаимодействие цвета волос и облысения. Ген полного облысения был бы эпистатическим по отношению к гену светлых или рыжих волос . Гены цвета волос гипостатичны гену облысения. Фенотип облысения заменяет гены, отвечающие за цвет волос, поэтому эффекты не аддитивны. [ нужна ссылка ]
Пример эпистаза в генетике окраса шерсти: если пигменты не могут образовываться, другие гены окраски шерсти не влияют на фенотип, независимо от того, являются ли они доминантными или гомозиготна ли особь. Здесь генотип «c c» при отсутствии пигментации является эпистатическим по сравнению с другими генами. [1]

Эпистаз явление — это генетическое , при котором эффект гена мутации зависит от наличия или отсутствия мутаций в одном или нескольких других генах, соответственно называемых генами-модификаторами . Другими словами, эффект мутации зависит от генетического фона, на котором она появляется. [2] Таким образом, эпистатические мутации сами по себе оказывают иное воздействие, чем когда они происходят вместе. Первоначально термин эпистаз конкретно означал, что эффект варианта гена маскируется эффектом другого гена. [3]

Понятие эпистаза зародилось в генетике в 1907 году. [4] но сейчас используется в биохимии , вычислительной биологии и эволюционной биологии . Это явление возникает из-за взаимодействий либо между генами (например, мутации также необходимы в регуляторах экспрессии генов ), либо внутри них (необходимы множественные мутации, прежде чем ген потеряет функцию), что приводит к нелинейным эффектам. Эпистаз оказывает большое влияние на форму эволюционных ландшафтов , что приводит к глубоким последствиям для и возможности развития фенотипических эволюции признаков.

История

[ редактировать ]

Понимание эпистаза значительно изменилось за время истории генетики , как и использование этого термина. Этот термин впервые был использован Уильямом Бейтсоном и его сотрудниками Флоренс Дарем и Мюриэл Уэлдейл Онслоу . [4] В ранних моделях естественного отбора, разработанных в начале 20 века, считалось, что каждый ген вносит свой собственный характерный вклад в приспособленность на среднем фоне других генов. На некоторых вводных курсах популяционную генетику до сих пор преподают таким образом. наука популяционная генетика Из-за того, как развивалась , эволюционные генетики склонны считать эпистаз исключением. Однако в целом экспрессия любой одной аллели сложным образом зависит от многих других аллелей.

В классической генетике , если гены A и B мутированы, и каждая мутация сама по себе создает уникальный фенотип, но две мутации вместе демонстрируют тот же фенотип, что и мутация гена A, тогда ген A является эпистатическим, а ген B — гипостатическим . Например, ген тотального облысения является эпистатическим по отношению к гену каштановых волос . В этом смысле эпистаз можно противопоставить генетическому доминированию , которое представляет собой взаимодействие между аллелями в одном и том же генном локусе . По мере развития исследований в области генетики и с появлением молекулярной биологии эпистаз начал изучаться в отношении локусов количественных признаков (QTL) и полигенного наследования .

Эффекты генов в настоящее время обычно поддаются количественной оценке путем анализа величины фенотипа (например, роста , пигментации или скорости роста ) или путем биохимического анализа активности белка (например, связывания или катализа ). Все более сложные модели вычислительной и эволюционной биологии направлены на описание эффектов эпистаза в масштабе всего генома и его последствий для эволюции . [5] [6] [7] Поскольку идентификация эпистатических пар сложна как с вычислительной, так и со статистической точки зрения, некоторые исследования пытаются отдать приоритет эпистатическим парам. [8] [9]

Классификация

[ редактировать ]
признаков Количественные значения после двух мутаций по отдельности (Ab и aB) или в комбинации (AB). Столбцы в сером поле обозначают совокупное значение признака при различных обстоятельствах эпистаза. Верхняя панель показывает эпистаз между полезными мутациями (синий). [10] [11] Нижняя панель указывает на эпистаз между вредными мутациями (красный). [12] [13]
Поскольку в среднем мутации вредны, случайные мутации организма приводят к снижению приспособленности. Если все мутации аддитивны, приспособленность будет падать пропорционально количеству мутаций (черная линия). Когда вредные мутации демонстрируют отрицательный (синергический) эпистаз, они более вредны в сочетании, чем по отдельности, и поэтому приспособленность падает с увеличением количества мутаций с возрастающей скоростью (верхняя красная линия). Когда мутации демонстрируют положительный (антагонистический) эпистаз, эффекты мутаций в комбинации менее серьезны, чем по отдельности, и поэтому приспособленность падает с уменьшающейся скоростью (нижняя синяя линия). [12] [13] [14] [15]

Терминология эпистаза может различаться в зависимости от научной области. Генетики часто ссылаются на аллели дикого типа и мутантные аллели , мутации которых явно вредны, и могут говорить о генетическом улучшении, синтетической летальности и генетических супрессорах. И наоборот, биохимик может чаще сосредотачиваться на полезных мутациях и поэтому явно заявлять о эффекте мутации и использовать такие термины, как эпистаз реципрокных знаков и компенсаторная мутация. [16] Кроме того, существуют различия при рассмотрении эпистаза в пределах одного гена (биохимия) и эпистаза в пределах гаплоидного или диплоидного генома (генетика). В общем, эпистаз используется для обозначения отклонения от «независимости» эффектов различных генетических локусов. Путаница часто возникает из-за различной интерпретации понятия «независимость» в разных областях биологии. [17] Приведенная ниже классификация пытается охватить различные термины и то, как они связаны друг с другом.

Аддитивность

[ редактировать ]

Две мутации считаются чисто аддитивными, если эффект двойной мутации представляет собой сумму эффектов одиночных мутаций. Это происходит, когда гены не взаимодействуют друг с другом, например, действуя через разные метаболические пути . Проще говоря, аддитивные признаки изучались на ранних этапах истории генетики , однако они относительно редки, при этом большинство генов демонстрируют, по крайней мере, некоторый уровень эпистатического взаимодействия. [18] [19]

Величина эпистаза

[ редактировать ]

Когда двойная мутация имеет более подходящий фенотип , чем ожидалось на основании эффектов двух одиночных мутаций, это называется положительным эпистазом . Положительный эпистаз между полезными мутациями приводит к более значительным улучшениям функции, чем ожидалось. [10] [11] Положительный эпистаз между вредными мутациями защищает от негативных последствий, вызывая менее серьезное снижение физической формы. [13]

И наоборот, когда две мутации вместе приводят к менее подходящему фенотипу , чем ожидалось, исходя из их эффектов по отдельности, это называется негативным эпистазом . [20] [21] Отрицательный эпистаз между полезными мутациями вызывает меньшие, чем ожидалось, улучшения приспособленности, тогда как отрицательный эпистаз между вредными мутациями вызывает более сильное, чем аддитивное, снижение приспособленности. [12]

Независимо от этого, когда влияние двух мутаций на приспособленность является более радикальным, чем ожидалось от их воздействия по отдельности, это называется синергическим эпистазом . Обратная ситуация, когда разница в приспособленности двойного мутанта от дикого типа меньше, чем ожидалось от эффектов двух одиночных мутаций, называется антагонистическим эпистазом . [15] Следовательно, для вредных мутаций отрицательный эпистаз также является синергичным, тогда как положительный эпистаз является антагонистическим; и наоборот, для полезных мутаций положительный эпистаз является синергичным, а отрицательный эпистаз - антагонистическим.

Термин «генетическое улучшение» иногда используется, когда двойной (вредный) мутант имеет более тяжелый фенотип, чем аддитивные эффекты одиночных мутантов. иногда называют сильный позитивный эпистаз Креационисты ( непреодолимой сложностью хотя большинство примеров идентифицируются ошибочно ).

Знак эпистаза

[ редактировать ]

Знак эпистаза [22] возникает, когда одна мутация оказывает противоположный эффект при наличии другой мутации. Это происходит, когда вредная мутация сама по себе может усилить эффект конкретной полезной мутации. [17] Например, большой и сложный мозг — это пустая трата энергии без ряда органов чувств , но органы чувств становятся более полезными благодаря большому и сложному мозгу, который может лучше обрабатывать информацию. Если фитнес-ландшафт не имеет знакового эпистаза, то его называют гладким .

В крайнем случае, реципрокный эпистаз знаков. [23] происходит, когда два вредных гена вместе приносят пользу. Например, производство одного токсина может убить бактерию , а производство только экспортера токсина может привести к потере энергии, но производство того и другого может улучшить приспособленность , убивая конкурирующие организмы . Если фитнес-ландшафт имеет эпистаз знаков, но не имеет обратного эпистаза знаков, то он называется полугладким . [24]

Реципрокный эпистаз признаков также приводит к генетическому подавлению , при котором две вредные мутации вместе менее вредны, чем каждая из них по отдельности, т. е. одна компенсирует другую. Ярким примером генетического подавления стала демонстрация того, что при сборке бактериофага Т4 две вредные мутации , каждая из которых вызывает дефицит уровня различного морфогенетического белка, могут положительно взаимодействовать. [25] Если мутация вызывает уменьшение определенного структурного компонента, это может привести к дисбалансу морфогенеза и потере жизнеспособного потомства вируса, но производство жизнеспособного потомства может быть восстановлено за счет второй (супрессорной) мутации в другом морфогенетическом компоненте, которая восстанавливает баланс. белковых компонентов.

Термин «генетическая супрессия» может также применяться к эпистазу признаков, когда двойной мутант имеет фенотип, промежуточный между фенотипом одиночных мутантов, и в этом случае более тяжелый фенотип одиночного мутанта подавляется другой мутацией или генетическим состоянием. Например, в диплоидном организме гипоморфный (или с частичной потерей функции) мутантный фенотип можно подавить путем выключения одной копии гена, который действует противоположно по тому же пути. В этом случае второй ген описывается как «доминантный супрессор» гипоморфного мутанта; «доминантный», потому что эффект наблюдается, когда присутствует одна копия гена-супрессора дикого типа (т.е. даже в гетерозиготе). Для большинства генов фенотип гетерозиготной супрессорной мутации сам по себе будет диким типом (поскольку большинство генов не являются гаплонедостаточными), так что фенотип двойного мутанта (подавленный) занимает промежуточное положение между фенотипом одиночных мутантов.

При эпистазе с невзаимными знаками приспособленность мутанта находится посередине между крайними эффектами, наблюдаемыми при эпистазе с реципрокными знаками.

Когда две мутации жизнеспособны по отдельности, но летальны в сочетании, это называется синтетической летальностью или несвязанной некомплементацией . [26]

Гаплоидные организмы

[ редактировать ]

В гаплоидном организме с генотипами (в двух локусах ) ab , Ab , aB или AB мы можем думать о различных формах эпистаза, влияющих на величину фенотипа при мутации индивидуально (Ab и aB) или в комбинации (AB).

Тип взаимодействия аб Аб АБ АБ
Нет эпистаза (добавка)  0 1 1 2 AB = Ab + aB + ab  
Позитивный (синергический) эпистаз 0 1 1 3 AB > Ab + aB + ab  
Негативный (антагонистический) эпистаз 0 1 1 1 AB < Ab + aB + ab  
Знак эпистаза 0 1 -1 2 AB имеет знак, противоположный Ab или aB.
Реципрокный знак эпистаза 0 -1 -1 2 AB имеет знак, противоположный Ab и aB.

Диплоидные организмы

[ редактировать ]

Эпистаз у диплоидных организмов еще более осложняется наличием двух копий каждого гена. могут возникать взаимодействия между двумя копиями каждого локуса Эпистаз может возникать между локусами, но, кроме того, у гетерозигот . Для системы с двумя локусами и двумя аллелями существует восемь независимых типов взаимодействия генов. [27]

Аддитивный локус А Аддитивный локус B Доминирование А локус Локус доминирования B
аа аА АА аа аА АА аа аА АА аа аА АА
бб 1 0 –1 бб 1 1 1 бб –1 1 –1 бб –1 –1 –1
ББ 1 0 –1 ББ 0 0 0 ББ –1 1 –1 ББ 1 1 1
ББ 1 0 –1 ББ –1 –1 –1 ББ –1 1 –1 ББ –1 –1 –1
Добавка от аддитивного эпистаза Добавка от Dominance Epistasis Доминирование аддитивного эпистаза Доминирование через доминирование Эпистаз
аа аА АА аа аА АА аа аА АА аа аА АА
бб 1 0 –1 бб 1 0 –1 бб 1 –1 1 бб –1 1 –1
ББ 0 0 0 ББ –1 0 1 ББ 0 0 0 ББ 1 –1 1
ББ –1 0 1 ББ 1 0 –1 ББ –1 1 –1 ББ –1 1 –1

Генетические и молекулярные причины

[ редактировать ]

Аддитивность

[ редактировать ]

Это может быть тот случай, когда несколько генов действуют параллельно для достижения одного и того же эффекта. Например, когда организм нуждается в фосфоре , несколько ферментов, которые расщепляют различные фосфорилированные компоненты из окружающей среды, могут действовать аддитивно, увеличивая количество фосфора, доступного организму. Однако неизбежно наступает момент, когда фосфор больше не является ограничивающим фактором для роста и размножения, и поэтому дальнейшее улучшение метаболизма фосфора оказывает меньший эффект или вообще не оказывает никакого эффекта (отрицательный эпистаз). Также было обнаружено, что некоторые наборы мутаций внутри генов являются аддитивными. [28] Сейчас считается, что строгая аддитивность является скорее исключением, чем правилом, поскольку большинство генов взаимодействуют с сотнями или тысячами других генов. [18] [19]

Эпистаз между генами

[ редактировать ]

Эпистаз в геномах организмов возникает из-за взаимодействия между генами внутри генома. Это взаимодействие может быть прямым, если гены кодируют белки, которые, например, являются отдельными компонентами многокомпонентного белка (например, рибосомы ), ингибируют активность друг друга или если белок, кодируемый одним геном, модифицирует другой (например, путем фосфорилирования ). Альтернативно, взаимодействие может быть непрямым, когда гены кодируют компоненты метаболического пути или сети , пути развития , сигнального пути или сети транскрипционных факторов . Например, ген, кодирующий фермент , синтезирующий пенициллин, бесполезен для гриба без ферментов, синтезирующих необходимые предшественники в метаболическом пути.

Эпистаз внутри генов

[ редактировать ]

Точно так же, как мутации в двух отдельных генах могут быть неаддитивными, если эти гены взаимодействуют, мутации в двух кодонах внутри гена могут быть неаддитивными. В генетике это иногда называют внутригенной супрессией , когда одна вредная мутация может быть компенсирована второй мутацией внутри этого гена. Анализ мутантов бактериофага Т4 , измененных в цистроне (гене) rIIB, показал, что определенные парные комбинации мутаций могут взаимно подавлять друг друга; то есть двойные мутанты имели более близкий к дикому типу фенотип, , чем любой из мутантов по отдельности. [29] Линейный порядок карт мутантов был установлен с использованием данных генетической рекомбинации . Из этих источников информации триплетный характер генетического кода , а также другие ключевые особенности кода. впервые в 1961 году был логически выведен [29]

Также внутригенное подавление может происходить при взаимодействии аминокислот внутри белка. Из-за сложности сворачивания и активности белка аддитивные мутации встречаются редко.

Белки удерживаются в своей третичной структуре с помощью распределенной внутренней сети кооперативных взаимодействий ( гидрофобных , полярных и ковалентных ). [30] Эпистатические взаимодействия происходят всякий раз, когда одна мутация изменяет локальное окружение другого остатка (либо путем непосредственного контакта с ним, либо путем индукции изменений в структуре белка). [31] Например, в дисульфидном мостике один цистеин не оказывает влияния на стабильность белка до тех пор, пока второй не появится в правильном месте, и в этот момент два цистеина образуют химическую связь , которая повышает стабильность белка. [32] Это можно было бы наблюдать как положительный эпистаз, когда вариант с двойным цистеином имел гораздо более высокую стабильность, чем любой из вариантов с одним цистеином. И наоборот, когда вводятся вредные мутации, белки часто проявляют мутационную устойчивость , при этом по мере разрушения стабилизирующих взаимодействий белок все еще функционирует до тех пор, пока не достигнет определенного порога стабильности, после чего дальнейшие дестабилизирующие мутации будут иметь большие и вредные последствия, поскольку белок больше не может сворачиваться . Это приводит к отрицательному эпистазу, при котором мутации, которые сами по себе имеют небольшой эффект, вместе оказывают большой вредный эффект. [33] [34]

В ферментах структура белка ориентирует несколько ключевых аминокислот в точную геометрию, образуя активный центр для выполнения химических процессов . [35] Поскольку эти сети активных центров часто требуют взаимодействия нескольких компонентов, мутация любого из этих компонентов серьезно ставит под угрозу активность, и поэтому мутация второго компонента оказывает относительно незначительное влияние на уже инактивированный фермент. Например, удаление любого члена каталитической триады многих ферментов снизит активность до настолько низкого уровня, что организм станет нежизнеспособным. [36] [37] [38]

Гетерозиготный эпистаз

[ редактировать ]

Диплоидные организмы содержат две копии каждого гена. Если они разные ( гетерозиготные /гетераллельные), две разные копии аллеля могут взаимодействовать друг с другом, вызывая эпистаз. Иногда это называют аллельной комплементацией или межаллельной комплементацией . Это может быть вызвано несколькими механизмами, например, трансвекцией , когда энхансер одного аллеля действует в транс, активируя транскрипцию с промотора второго аллеля. С другой стороны, транс-сплайсинг двух нефункциональных молекул РНК может привести к образованию одной функциональной РНК.

Аналогичным образом, на уровне белка белки, которые функционируют как димеры, могут образовывать гетеродимер, состоящий из одного белка каждого альтернативного гена, и могут проявлять свойства, отличные от гомодимера одного или обоих вариантов. Два мутанта бактериофага Т4, дефектные в разных местах одного и того же гена, могут подвергаться аллельной комплементации во время смешанной инфекции. [39] То есть каждый мутант в отдельности при заражении не может дать жизнеспособное потомство, но при смешанном заражении двумя комплементарными мутантами образуются жизнеспособные фаги. Внутригенная комплементация продемонстрирована для ряда генов, кодирующих структурные белки бактериофага. [39] что указывает на то, что такие белки функционируют как димеры или даже мультимеры более высокого порядка. [40]

Эволюционные последствия

[ редактировать ]

Фитнес-ландшафты и возможность развития

[ редактировать ]
Верхний ряд указывает на взаимодействия между двумя генами, которые демонстрируют либо ( а ) аддитивные эффекты, ( б ) положительный эпистаз или ( в ) эпистаз с реципрокными знаками. Ниже представлены фитнес-ландшафты , которые демонстрируют все больший и больший уровень глобального эпистаза между большим количеством генов. Чисто аддитивные взаимодействия приводят к одному гладкому пику ( d ); по мере того, как все большее число генов проявляет эпистаз, ландшафт становится более неровным ( e ), а когда все гены взаимодействуют эпистатически, ландшафт становится настолько неровным, что мутации имеют, казалось бы, случайные эффекты ( f ).
См. Также: фитнес-ландшафт и возможность развития.

В эволюционной генетике признак эпистаза обычно имеет большее значение, чем величина эпистаза. Это связано с тем, что эпистаз величины (положительный и отрицательный) просто влияет на то, насколько полезные мутации сочетаются друг с другом, однако эпистаз знаков влияет на то, являются ли комбинации мутаций полезными или вредными. [10]

Фитнес -ландшафт — это представление приспособленности , где все генотипы расположены в двухмерном пространстве, а приспособленность каждого генотипа представлена ​​высотой на поверхности. Его часто используют как визуальную метафору для понимания эволюции как процесса движения вверх от одного генотипа к следующему, ближайшему, более приспособленному генотипу. [18]

Если все мутации аддитивны, они могут приобретаться в любом порядке и при этом давать непрерывную восходящую траекторию. Ландшафт совершенно гладкий, имеет только один пик ( глобальный максимум ), и все последовательности могут развиваться в гору к нему путем накопления полезных мутаций в любом порядке . И наоборот, если мутации взаимодействуют друг с другом посредством эпистаза, ландшафт приспособленности становится неровным, поскольку эффект мутации зависит от генетического фона других мутаций. [41] В самом крайнем случае взаимодействия настолько сложны, что приспособленность «не коррелирует» с последовательностью генов, а топология ландшафта случайна. Это называется суровым ландшафтом приспособленности и имеет глубокие последствия для эволюционной оптимизации организмов. Если мутации вредны в одной комбинации, но полезны в другой, доступ к наиболее приспособленным генотипам можно получить только путем накопления мутаций в одном определенном порядке . Это повышает вероятность того, что организмы застрянут на локальных максимумах ландшафта приспособленности, приобретя мутации в «неправильном» порядке. [34] [42] Например, вариант β-лактамазы TEM1 с 5 мутациями способен расщеплять цефотаксим третьего поколения ( антибиотик ). [43] Однако из 120 возможных путей к этому 5-мутантному варианту только 7% доступны для эволюции, а остальные прошли через долины приспособленности, где комбинация мутаций снижает активность. Напротив, было показано, что изменения в окружающей среде (и, следовательно, в форме фитнес-ландшафта) позволяют избежать локальных максимумов. [34] В этом примере отбор в изменяющейся среде антибиотиков привел к «воротной мутации», которая эпистатически положительно взаимодействовала с другими мутациями на эволюционном пути, эффективно пересекая долину приспособленности. Эта шлюзовая мутация смягчила негативные эпистатические взаимодействия других индивидуально полезных мутаций, позволяя им лучше функционировать согласованно. Таким образом, сложные среды или выборы могут обходить локальные максимумы, обнаруженные в моделях, предполагающих простой положительный выбор.

Высокий эпистаз обычно считается сдерживающим фактором эволюции, а улучшение высокоэпистатического признака считается имеющим меньшую эволюционность . Это связано с тем, что при любом генетическом фоне очень немногие мутации будут полезны, даже если для того, чтобы в конечном итоге улучшить признак, может потребоваться множество мутаций. Отсутствие ровного ландшафта затрудняет для эволюции достижение вершин фитнеса. В сильно пересеченных ландшафтах долины приспособленности блокируют доступ к некоторым генам, и даже если существуют гребни, открывающие доступ, они могут быть редкими или непомерно длинными. [44] Более того, адаптация может переместить белки в более нестабильные и труднопроходимые области фитнес-ландшафта. [45] Эти меняющиеся «территории приспособленности» могут замедлять эволюцию и представлять собой компромисс для адаптивных черт.

Разрушение адаптивной эволюции суровыми условиями приспособленности было признано потенциальной силой эволюции способности к эволюции . Майкл Конрад в 1972 году был первым, кто предложил механизм эволюции эволюционности, отметив , что мутация, сглаживающая ландшафт приспособленности в других локусах, может способствовать образованию выгодных мутаций и путешествию автостопом вместе с ними. [46] [47] Руперт Ридл в 1975 году предположил, что новые гены, которые вызывают те же фенотипические эффекты с помощью единственной мутации, что и другие локусы с реципрокным эпистазом знаков, будут новым средством достижения фенотипа, в противном случае возникновение которого в результате мутации было бы слишком маловероятным. [48] [49]

Суровые эпистатические ландшафты приспособленности также влияют на траектории эволюции. Когда мутация имеет большое количество эпистатических эффектов, каждая накопленная мутация радикально меняет набор доступных полезных мутаций . Следовательно, дальнейшая эволюционная траектория во многом зависит от того, какие ранние мутации были приняты. Таким образом, повторения эволюции из одной и той же отправной точки имеют тенденцию расходиться к разным локальным максимумам, а не сходиться к одному глобальному максимуму, как это было бы в гладком, аддитивном ландшафте. [50] [51]

Эволюция секса

[ редактировать ]
Основная статья: эволюция полового размножения

Считается, что отрицательный эпистаз и пол тесно коррелируют. Экспериментально эта идея была проверена с помощью цифрового моделирования асексуальных и сексуальных популяций. Со временем сексуальные популяции движутся в сторону более негативного эпистаза или снижения приспособленности из-за двух взаимодействующих аллелей. Считается, что отрицательный эпистаз позволяет эффективно удалять из популяции особей, несущих взаимодействующие вредные мутации. Это удаляет эти аллели из популяции, в результате чего в целом популяция становится более приспособленной. Эта гипотеза была предложена Алексеем Кондрашовым и иногда известна как гипотеза детерминированной мутации. [52] а также был протестирован с использованием искусственных генных сетей . [20]

Однако доказательства этой гипотезы не всегда были однозначными, и модель, предложенная Кондрашовым, подвергалась критике за то, что предполагала параметры мутации, далекие от реальных наблюдений. [53] Кроме того, в тех тестах, в которых использовались искусственные генные сети, отрицательный эпистаз обнаруживается только в более плотно связанных сетях. [20] тогда как эмпирические данные указывают на то, что естественные генные сети редко связаны между собой, [54] теория показывает, что отбор по надежности будет отдавать предпочтение более разреженным и минимально сложным сетям. [54]

Методы и модельные системы

[ редактировать ]

Регрессионный анализ

[ редактировать ]

Количественная генетика фокусируется на генетической изменчивости, обусловленной генетическими взаимодействиями. Любые два взаимодействия локуса с определенной частотой гена можно разложить на восемь независимых генетических эффектов с помощью взвешенной регрессии . В этой регрессии наблюдаемые генетические эффекты двух локусов рассматриваются как зависимые переменные, а «чистые» генетические эффекты используются как независимые переменные. Поскольку регрессия является взвешенной, распределение компонентов дисперсии будет меняться в зависимости от частоты генов. По аналогии можно расширить эту систему до трех и более локусов или до цитоядерных взаимодействий. [55]

Двойные мутантные циклы

[ редактировать ]

При анализе эпистаза внутри гена можно использовать сайт-направленный мутагенез для создания различных генов и анализировать их продукты белковые . (например, на стабильность или каталитическую активность) Иногда это называют двойным мутантным циклом, и он включает производство и анализ белка дикого типа, двух одиночных мутантов и двойного мутанта. Эпистаз измеряется как разница между эффектами мутаций вместе и суммой их индивидуальных эффектов. [56] Это можно выразить как свободную энергию взаимодействия.Ту же методологию можно использовать для исследования взаимодействий между более крупными наборами мутаций, но необходимо создать и проанализировать все комбинации. Например, существует 120 различных комбинаций из 5 мутаций, некоторые или все из которых могут проявлять эпистаз...

Вычислительное предсказание

[ редактировать ]

Для обнаружения и характеристики эпистаза были разработаны многочисленные вычислительные методы. Многие из них полагаются на машинное обучение для обнаружения неаддитивных эффектов, которые могут быть упущены статистическими подходами, такими как линейная регрессия. [57] Например, многофакторное снижение размерности (MDR) было разработано специально для непараметрического и немодального обнаружения комбинаций генетических вариантов, которые позволяют прогнозировать фенотип, такой как статус заболевания, в человеческих популяциях . [58] [59] Некоторые из этих подходов широко рассмотрены в литературе. [60] Совсем недавно появились методы, использующие идеи теоретической информатики ( преобразование Адамара). [61] и сжатое зондирование [62] [63] ) или вывод максимального правдоподобия [64] было показано, что они отличают эпистатические эффекты от общей нелинейности в структуре карты генотип-фенотип, [65] в то время как другие использовали анализ выживаемости пациентов для выявления нелинейности. [66]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Нил А. Кэмпбелл , Джейн Б. Рис : Биология. Спектрум-Верлаг Гейдельберг-Берлин 2003, ISBN   3-8274-1352-4 , стр. 306
  2. ^ Грос Пенсильвания, Ле Нагар Х, Тенайлон О (май 2009 г.). «Эволюция эпистаза и его связь с генетической устойчивостью, сложностью и дрейфом в фенотипической модели адаптации» . Генетика . 182 (1): 277–93. doi : 10.1534/genetics.108.099127 . ПМЦ   2674823 . ПМИД   19279327 .
  3. ^ Ригер Р., Михаэлис А., Грин М.М. (1968), Глоссарий генетики и цитогенетики: классическая и молекулярная , Нью-Йорк: Springer-Verlag, ISBN  978-0-387-07668-3
  4. ^ Jump up to: а б Ричмонд, Марша Л. (2001). «Женщины в ранней истории генетики: Уильям Бейтсон и менделианцы Ньюнхэм-колледжа, 1900–1910». Исида . 92 (1). Общество истории науки: 55–90. дои : 10.1086/385040 . JSTOR   237327 . ПМИД   11441497 . S2CID   29790111 .
  5. ^ Сзендро И.Г., Мартейн Ф.С., Франке Дж., Круг Дж., де Виссер Дж., Арьян Г.М. (16 января 2013 г.). «Количественный анализ эмпирических ландшафтов приспособленности». Журнал статистической механики: теория и эксперимент . 2013 (1): P01005. arXiv : 1202.4378 . Бибкод : 2013JSMTE..01..005S . дои : 10.1088/1742-5468/2013/01/P01005 . S2CID   14356766 .
  6. ^ Эдлунд Дж. А., Адами С. (весна 2004 г.). «Эволюция устойчивости цифровых организмов». Искусственная жизнь . 10 (2): 167–79. CiteSeerX   10.1.1.556.2318 . дои : 10.1162/106454604773563595 . ПМИД   15107229 . S2CID   13371337 .
  7. ^ Чаттопадхьяй С (весна 2019 г.). «Полногеномное взаимодействие и идентификация ключевых регуляторов множественной миеломы на основе путей» . Коммуникационная биология . 4 (2): 89–96. дои : 10.1038/s42003-019-0329-2 . ПМК   6399257 . ПМИД   30854481 .
  8. ^ Аяти, Марзи; Коютюрк, Мехмет (2014). «Приоритизация пар геномных локусов для тестирования эпистаза». Материалы 5-й конференции ACM по биоинформатике, вычислительной биологии и медицинской информатике . стр. 240–248. CiteSeerX   10.1.1.715.1549 . дои : 10.1145/2649387.2649449 . ISBN  978-1-4503-2894-4 . S2CID   17343957 .
  9. ^ Пирияпонгса Дж., Нгампхив С., Интарапанич А., Кулавонганунчай С., Ассавамакин А., Бутчай С., Шоу П.Дж., Тонгсима С. (13 декабря 2012 г.). «iLOCi: метод определения приоритетов взаимодействия SNP для обнаружения эпистаза в полногеномных исследованиях ассоциаций» . БМК Геномика . 13 (Приложение 7): S2. дои : 10.1186/1471-2164-13-S7-S2 . ПМЦ   3521387 . ПМИД   23281813 .
  10. ^ Jump up to: а б с ПК Phillips (ноябрь 2008 г.). «Эпистаз — существенная роль взаимодействия генов в структуре и эволюции генетических систем» . Обзоры природы. Генетика . 9 (11): 855–67. дои : 10.1038/nrg2452 . ПМК   2689140 . ПМИД   18852697 .
  11. ^ Jump up to: а б Доминго Э., Шелдон Дж., Пералес К. (июнь 2012 г.). «Эволюция вирусных квазивидов» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 76 (2): 159–216. дои : 10.1128/mmbr.05023-11 . ПМЦ   3372249 . ПМИД   22688811 .
  12. ^ Jump up to: а б с Токурики Н., Тауфик Д.С. (октябрь 2009 г.). «Эффекты стабильности мутаций и эволюции белков». Современное мнение в области структурной биологии . 19 (5): 596–604. дои : 10.1016/j.sbi.2009.08.003 . ПМИД   19765975 .
  13. ^ Jump up to: а б с Хэ Х, Цянь В, Ван Цз, Ли Ю, Чжан Дж (март 2010 г.). «Распространенный положительный эпистаз в метаболических сетях Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae» . Природная генетика . 42 (3): 272–6. дои : 10.1038/ng.524 . ПМЦ   2837480 . ПМИД   20101242 .
  14. ^ Ридли М. (2004). Эволюция (3-е изд.). Издательство Блэквелл.
  15. ^ Jump up to: а б Чарльзуорт Б., Чарльзуорт Д. (2010). Элементы эволюционной генетики . Издатели Робертс и компания.
  16. ^ Ортлунд Э.А., Бриджэм Дж.Т., Рединбо М.Р., Торнтон Дж.В. (сентябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура древнего белка: эволюция путем конформационного эпистаза» . Наука . 317 (5844): 1544–8. Бибкод : 2007Sci...317.1544O . дои : 10.1126/science.1142819 . ПМЦ   2519897 . ПМИД   17702911 .
  17. ^ Jump up to: а б Корделл HJ (октябрь 2002 г.). «Эпистаз: что это означает, что не означает, и статистические методы его обнаружения у людей». Молекулярная генетика человека . 11 (20): 2463–8. CiteSeerX   10.1.1.719.4634 . дои : 10.1093/hmg/11.20.2463 . ПМИД   12351582 .
  18. ^ Jump up to: а б с Кауфман, Стюарт А. (1993). Истоки порядка: самоорганизация и отбор в эволюции . Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-507951-7 . [ нужна страница ]
  19. ^ Jump up to: а б Борншойер, Юта, Хьюсман Г.В., Казлаускас Р.Дж., Лутц С., Мур Дж.К., Робинс К. (май 2012 г.). «Инженерия третьей волны биокатализа». Природа . 485 (7397): 185–94. Бибкод : 2012Natur.485..185B . дои : 10.1038/nature11117 . ПМИД   22575958 . S2CID   4379415 .
  20. ^ Jump up to: а б с Азеведо Р.Б., Лохаус Р., Шринивасан С., Данг К.К., Берч К.Л. (март 2006 г.). «Половое размножение выбирает устойчивость и отрицательный эпистаз в искусственных генных сетях». Природа . 440 (7080): 87–90. Бибкод : 2006Natur.440...87A . дои : 10.1038/nature04488 . ПМИД   16511495 . S2CID   4415072 .
  21. ^ Бонхёффер С., Чаппи С., Паркин Н.Т., Уиткомб Дж.М., Петропулос С.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства положительного эпистаза ВИЧ-1». Наука . 306 (5701): 1547–50. Бибкод : 2004Sci...306.1547B . дои : 10.1126/science.1101786 . ПМИД   15567861 . S2CID   45784964 .
  22. ^ Вайнрайх Д.М., Уотсон Р.А., Чао Л. (июнь 2005 г.). «Перспектива: знаковый эпистаз и генетическое ограничение эволюционных траекторий» . Эволюция; Международный журнал органической эволюции . 59 (6): 1165–74. дои : 10.1111/j.0014-3820.2005.tb01768.x . JSTOR   3448895 . ПМИД   16050094 .
  23. ^ Poelwijk FJ, Kiviet DJ, Weinreich DM, Tans SJ (январь 2007 г.). «Эмпирические ландшафты фитнеса открывают доступные пути эволюции». Природа . 445 (7126): 383–6. Бибкод : 2007Natur.445..383P . дои : 10.1038/nature05451 . ПМИД   17251971 . S2CID   4415468 .
  24. ^ Казначеев, Артем (1 мая 2019 г.). «Вычислительная сложность как окончательное ограничение эволюции» . Генетика . 212 (1): 245–265. doi : 10.1534/genetics.119.302000 . ПМК   6499524 . ПМИД   30833289 .
  25. ^ Флор, Э. (1970). «Взаимодействие морфогенетических генов бактериофага Т4». Журнал молекулярной биологии . 47 (3): 293–306. дои : 10.1016/0022-2836(70)90303-7 . ПМИД   4907266 .
  26. ^ Френч-Мишо С. (июль 2002 г.). «Синтетические летальные мутации» . Кафедра микробиологии Университета Иллинойса, Урбана. Архивировано из оригинала 23 августа 2016 г. Проверено 3 августа 2017 г.
  27. ^ Кемпторн О (1969). Введение в генетическую статистику . Издательство Университета штата Айова. ISBN  978-0-8138-2375-1 .
  28. ^ Лунцер М., Миллер С.П., Фельсхайм Р., Дин А.М. (октябрь 2005 г.). «Биохимическая архитектура древнего адаптивного ландшафта». Наука . 310 (5747): 499–501. Бибкод : 2005Sci...310..499L . дои : 10.1126/science.1115649 . ПМИД   16239478 . S2CID   28379541 .
  29. ^ Jump up to: а б Крик, FH; Барнетт, L-; Бреннер, С.; Уоттс-Тобин, Р.Дж. (1961). «Общая природа генетического кода белков». Природа . 192 (4809): 1227–1232. Бибкод : 1961Natur.192.1227C . дои : 10.1038/1921227a0 . ПМИД   13882203 . S2CID   4276146 .
  30. ^ Шахнович Б.Е., Дидс Э., Делиси С., Шахнович Э. (март 2005 г.). «Структура белка и история эволюции определяют топологию пространства последовательностей» . Геномные исследования . 15 (3): 385–92. arXiv : q-bio/0404040 . дои : 10.1101/гр.3133605 . ПМК   551565 . ПМИД   15741509 .
  31. ^ Хармс М.Дж., Торнтон Дж.В. (август 2013 г.). «Эволюционная биохимия: выявление исторических и физических причин свойств белков» . Обзоры природы. Генетика . 14 (8): 559–71. дои : 10.1038/nrg3540 . ПМЦ   4418793 . ПМИД   23864121 .
  32. ^ Витт Д. (2008). «Последние достижения в образовании дисульфидных связей». Синтез . 2008 (16): 2491–2509. дои : 10.1055/s-2008-1067188 .
  33. ^ Берштейн С., Сигал М., Бекерман Р., Токурики Н., Тауфик Д.С. (декабрь 2006 г.). «Связь между устойчивостью и эпистазом формирует ландшафт приспособленности случайно дрейфующего белка». Природа . 444 (7121): 929–32. Бибкод : 2006Natur.444..929B . дои : 10.1038/nature05385 . ПМИД   17122770 . S2CID   4416275 .
  34. ^ Jump up to: а б с Стейнберг Б., Остермайер М. (январь 2016 г.). «Изменения окружающей среды перекрывают эволюционные долины» . Достижения науки . 2 (1): e1500921. Бибкод : 2016SciA....2E0921S . дои : 10.1126/sciadv.1500921 . ПМЦ   4737206 . ПМИД   26844293 .
  35. ^ Халаби Н., Ривуар О., Лейблер С., Ранганатан Р. (август 2009 г.). «Белковые сектора: эволюционные единицы трехмерной структуры» . Клетка . 138 (4): 774–86. дои : 10.1016/j.cell.2009.07.038 . ПМК   3210731 . ПМИД   19703402 .
  36. ^ Нит К.Э., Кошланд Д.Э. (ноябрь 1966 г.). «Превращение серина в активном центре субтилизина в цистеин: «химическая мутация» » . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 56 (5): 1606–11. Бибкод : 1966PNAS...56.1606N . дои : 10.1073/pnas.56.5.1606 . ПМК   220044 . ПМИД   5230319 .
  37. ^ Беверидж А.Дж. (июль 1996 г.). «Теоретическое исследование активных центров папаина и трипсина крысы S195C: последствия низкой реактивности мутантных сериновых протеиназ» . Белковая наука . 5 (7): 1355–65. дои : 10.1002/pro.5560050714 . ПМК   2143470 . ПМИД   8819168 .
  38. ^ Сигал И.С., Харвуд Б.Г., Арентцен Р. (декабрь 1982 г.). «Тиол-бета-лактамазы: замена серина активного центра бета-лактамазы RTEM остатком цистеина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (23): 7157–60. Бибкод : 1982PNAS...79.7157S . дои : 10.1073/pnas.79.23.7157 . ПМК   347297 . ПМИД   6818541 .
  39. ^ Jump up to: а б Бернштейн, Х.; Эдгар, РС; Денхардт, GH (1965). «Внутригенная комплементация среди термочувствительных мутантов бактериофага T4D» . Генетика . 51 (6): 987–1002. дои : 10.1093/генетика/51.6.987 . ПМЦ   1210828 . ПМИД   14337770 .
  40. ^ КРИК ФХ; ОРГЕЛЬ ЛЕ (1964). «Теория межаллельной комплементации». Журнал молекулярной биологии . 8 : 161–165. дои : 10.1016/s0022-2836(64)80156-x . ПМИД   14149958 .
  41. ^ Поелвейк Ф.Дж., Тэнасе-Никола С., Кивиет DJ, Танс С.Дж. (март 2011 г.). «Эпистаз реципрокных знаков является необходимым условием для многовершинных фитнес-ландшафтов» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 272 (1): 141–4. Бибкод : 2011JThBi.272..141P . дои : 10.1016/j.jtbi.2010.12.015 . ПМИД   21167837 .
  42. ^ Ритц М.Т., Санчис Дж. (сентябрь 2008 г.). «Построение и анализ ландшафта приспособленности экспериментального эволюционного процесса». ХимБиоХим . 9 (14): 2260–7. дои : 10.1002/cbic.200800371 . ПМИД   18712749 . S2CID   23771783 .
  43. ^ Вайнрайх Д.М., Делани Н.Ф., Депристо М.А., Хартл Д.Л. (апрель 2006 г.). «Дарвиновская эволюция может следовать лишь очень немногим мутационным путям к более приспособленным белкам». Наука . 312 (5770): 111–114. Бибкод : 2006Sci...312..111W . дои : 10.1126/science.1123539 . ПМИД   16601193 . S2CID   21186834 .
  44. ^ Гонг Л.И., Сушард М.А., Блум Дж.Д. (май 2013 г.). «Опосредованный стабильностью эпистаз ограничивает эволюцию белка гриппа» . электронная жизнь . 2 : е00631. doi : 10.7554/eLife.00631 . ПМЦ   3654441 . ПМИД   23682315 .
  45. ^ Стейнберг Б., Остермайер М. (июль 2016 г.). «Изменение приспособленности и эпистатические ландшафты отражают компромиссы на эволюционном пути» . Журнал молекулярной биологии . 428 (13): 2730–43. дои : 10.1016/j.jmb.2016.04.033 . ПМИД   27173379 .
  46. ^ Конрад М. (1972). «Важность молекулярной иерархии в обработке информации». На пути к теоретической биологии (4). Издательство Эдинбургского университета, Эдинбург: 222.
  47. ^ Конрад, Майкл (1979). «Настройка адаптивного ландшафта». БиоСистемы . 11 (2–3): 167–182. Бибкод : 1979BiSys..11..167C . дои : 10.1016/0303-2647(79)90009-1 . hdl : 2027.42/23514 . ПМИД   497367 .
  48. ^ Ридл, Руперт Дж. (1975). Порядок живого: системные условия эволюции . Гамбург и Берлин: Парей.
  49. ^ Ридл, Руперт Дж. (1977). «Системно-аналитический подход к макроэволюционным явлениям». Ежеквартальный обзор биологии . 52 (4): 351–370. дои : 10.1086/410123 . ПМИД   343152 . S2CID   25465466 .
  50. ^ Лобковский А.Е., Вольф Ю.И., Кунин Е.В. (декабрь 2011). «Предсказуемость эволюционных траекторий в фитнес-ландшафтах» . PLOS Вычислительная биология . 7 (12): e1002302. arXiv : 1108.3590 . Бибкод : 2011PLSCB...7E2302L . дои : 10.1371/journal.pcbi.1002302 . ПМК   3240586 . ПМИД   22194675 .
  51. ^ Бриджем Дж.Т., Ортлунд Э.А., Торнтон Дж.В. (сентябрь 2009 г.). «Эпистатический храповик ограничивает направление эволюции глюкокортикоидных рецепторов» . Природа . 461 (7263): 515–9. Бибкод : 2009Natur.461..515B . дои : 10.1038/nature08249 . ПМК   6141187 . ПМИД   19779450 .
  52. ^ Кондрашов А.С. (декабрь 1988 г.). «Вредные мутации и эволюция полового размножения». Природа . 336 (6198): 435–40. Бибкод : 1988Natur.336..435K . дои : 10.1038/336435a0 . ПМИД   3057385 . S2CID   4233528 .
  53. ^ Маккарти Т., Бергман А. (июль 2007 г.). «Коэволюция устойчивости, эпистаза и рекомбинации благоприятствует бесполому размножению» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (31): 12801–6. Бибкод : 2007PNAS..10412801M . дои : 10.1073/pnas.0705455104 . ЧВК   1931480 . ПМИД   17646644 .
  54. ^ Jump up to: а б Леклерк Р.Д. (август 2008 г.). «Выживание самых редких: надежные генные сети экономны» . Молекулярная системная биология . 4 (213): 213. doi : 10.1038/msb.2008.52 . ПМК   2538912 . ПМИД   18682703 .
  55. ^ Уэйд MJ, Goodnight CJ (апрель 2006 г.). «Цито-ядерный эпистаз: случайный генетический дрейф двух локусов у гермафродитных и раздельнополых видов». Эволюция; Международный журнал органической эволюции . 60 (4): 643–59. дои : 10.1554/05-019.1 . ПМИД   16739448 . S2CID   41900960 .
  56. ^ Горовиц А (1996). «Циклы двойных мутантов: мощный инструмент для анализа структуры и функции белка». Складывание и дизайн . 1 (6): Р121–6. дои : 10.1016/s1359-0278(96)00056-9 . ПМИД   9080186 .
  57. ^ Чикко Д., Faultless T (18 марта 2021 г.). «Краткий обзор машинного обучения в эпистазе». Эпистаз . Методы молекулярной биологии. Том. 2212. стр. 169–179. дои : 10.1007/978-1-0716-0947-7_11 . ISBN  978-1-0716-0947-7 . ПМИД   33733356 . S2CID   232303194 .
  58. ^ Мур Дж. Х., Эндрюс ПК (01 января 2015 г.). «Анализ эпистаза с использованием многофакторного уменьшения размерности». Эпистаз . Методы молекулярной биологии. Том. 1253. стр. 301–14. дои : 10.1007/978-1-4939-2155-3_16 . ISBN  978-1-4939-2154-6 . ПМИД   25403539 .
  59. ^ Мур Дж. Х., Уильямс С. М., ред. (2015). Эпистаз: методы и протоколы . Методы молекулярной биологии. Том. 1253. Спрингер. дои : 10.1007/978-1-4939-2155-3 . ISBN  978-1-4939-2154-6 . S2CID   241378477 .
  60. ^ Корделл HJ (июнь 2009 г.). «Обнаружение ген-генных взаимодействий, лежащих в основе заболеваний человека» . Обзоры природы. Генетика . 10 (6): 392–404. дои : 10.1038/nrg2579 . ПМЦ   2872761 . ПМИД   19434077 .
  61. ^ Вайнрайх Д.М., Лан Ю., Уайли К.С., Хекендорн Р.Б. (декабрь 2013 г.). «Должны ли эволюционные генетики беспокоиться об эпистазе более высокого порядка?» . Текущее мнение в области генетики и развития . Генетика системной биологии. 23 (6): 700–7. дои : 10.1016/j.gde.2013.10.007 . ПМК   4313208 . ПМИД   24290990 .
  62. ^ Поэлвейк Ф.Дж., Кришна В., Ранганатан Р. (июнь 2016 г.). «Контекстная зависимость мутаций: связь формализмов» . PLOS Вычислительная биология . 12 (6): e1004771. arXiv : 1502.00726 . Бибкод : 2016PLSCB..12E4771P . дои : 10.1371/journal.pcbi.1004771 . ПМК   4919011 . ПМИД   27337695 .
  63. ^ Поелвейк Ф.Дж., Соколич М., Ранганатан Р. (сентябрь 2019 г.). «Изучение закономерностей эпистаза, связывающих генотип и фенотип в белке» . Природные коммуникации . 10 (1): 4213. Бибкод : 2019NatCo..10.4213P . дои : 10.1038/s41467-019-12130-8 . ПМК   6746860 . ПМИД   31527666 .
  64. ^ Отвиновски Дж., МакКэндлиш Д.М., Плоткин Дж.Б. (август 2018 г.). «Выводы о форме глобального эпистаза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (32): Е7550–Е7558. Бибкод : 2018PNAS..115E7550O . дои : 10.1073/pnas.1804015115 . ПМК   6094095 . ПМИД   30037990 .
  65. ^ Сайлер З.Р., Хармс М.Ю. (март 2017 г.). «Обнаружение эпистаза высокого порядка на нелинейных картах генотипа-фенотипа» . Генетика . 205 (3): 1079–1088. дои : 10.1534/genetics.116.195214 . ПМК   5340324 . ПМИД   28100592 .
  66. ^ Маген, А (2019). «За пределами синтетической летальности: схематическое изображение состояний парной экспрессии генов, связанных с выживанием при раке» . Отчеты по ячейкам . 28 (4): P938–948.E6. дои : 10.1016/j.celrep.2019.06.067 . ПМЦ   8261641 . ПМИД   31340155 .
[ редактировать ]
Викискладе есть медиафайлы по теме эпистаза .
  • INTERSNP - программное обеспечение для полногеномного анализа взаимодействия (GWIA) данных SNP «случай-контроль» и «только случай», включая анализ количественных признаков.
  • Научная помощь: ресурс средней школы Epistasis (GCSE, Alevel).
  • GeneticInteractions.org
  • Epistasis.org
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epistasis&oldid=1225351688"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fd6eb19058bfe6dc09e0f81fa560a71e__1716490260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fd/1e/fd6eb19058bfe6dc09e0f81fa560a71e.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epistasis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)