Jump to content

Тяжелая врожденная нейтропения

Тяжелая врожденная нейтропения
Другие имена Болезнь Костмана, агранулоцитоз Костмана, синдром Костмана, врожденный агранулоцитоз, врожденная нейтропения, постоянная нейтропения, детский генетический агранулоцитоз, тяжелая детская генетическая нейтропения
Специальность Гематология  Edit this on Wikidata
Обычное начало Младенчество [ 1 ]
Типы СКН1-СКН5, СКНХ
Причины Мутация в генах в зависимости от типа [ 1 ]
Метод диагностики Анализ крови , генетическое тестирование [ 1 ]
Уход Г-КСФ , ТГСК [ 1 ]
Медикамент Филграстим [ 1 ]
Частота 2-3 миллиона (2018) [ 1 ]

Тяжелая врожденная нейтропения ( ТВН ), также часто известная как синдром или болезнь Костмана , представляет собой группу редких нарушений, влияющих на миелопоэз , вызывающих врожденную форму нейтропении , обычно без других физических пороков развития. СХН манифестирует в младенчестве опасными для жизни бактериальными инфекциями. [ 2 ] Вызывает тяжелые гноеродные инфекции. Оно может быть обусловлено аутосомно-доминантным наследованием гена ELANE, аутосомно-рецессивным наследованием гена HAX1. Существует повышенный риск развития лейкемии и миелодиспластического рака.

В большинстве случаев СХН отвечает на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстимом ), который увеличивает количество нейтрофилов и снижает тяжесть и частоту инфекций. [ 2 ] Хотя это лечение значительно улучшило выживаемость, люди с СХЯ подвергаются риску долгосрочных осложнений, таких как гемопоэтические клональные нарушения ( миелодиспластический синдром , острый миелолейкоз ).

Болезнь Костмана (SCN3), первый признанный подтип, была клинически описана в 1956 году. Этот тип имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, тогда как наиболее распространенный подтип, SCN1, демонстрирует аутосомно-доминантное наследование.

Презентация

[ редактировать ]

Младенцы с СХЯ имеют частые инфекции: у 50% наблюдается значительная инфекция в течение одного месяца, у большинства остальных - в течение шести месяцев. [ 3 ] Этиология их обычно бактериальная, особенно стафилококковая , часто сопровождаются абсцессами как кожи, так и внутренних органов, пневмонией, мастоидитом (воспаление сосцевидного отростка) и сепсисом. Все это опасно для жизни младенцев. [ 4 ]

Генетика

[ редактировать ]
Подтипы СХН
МОЙ БОГ Имя Ген хромосома Номер гена/локуса MIM
202700 СКН1 ЭЛАНА 19p13.3 130130 [ 5 ]
613107 СКН2 ГФИ1 1п22.1
610738 СКН3 HAX1 1q21.3
612541 СКН4 G6PC3 17q21.31
615285 СКН5 ВПС45 1q21.2
300299 СКНКС ОСА XP11.23 300392 [ 6 ]
Наиболее распространенная форма SCN1 является аутосомно-доминантной.
Болезнь Костмана, SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Костмана, SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но наиболее распространенный подтип синдрома Костмана, SCN1, является аутосомно-доминантным. [ 7 ]

У значительной части SCN отсутствуют известные мутации. [ 8 ] Признанными подтипами синдрома Костмана являются:

  • SCN1 — наиболее распространенная форма SCN, составляющая 60–80% SCN. [ 3 ] и первый, который был генетически типизирован. [ 3 ] Это аутосомно-доминантная форма, возникающая в результате мутаций гена ELANE (ранее ELA2 ) на хромосоме 19p13.3, который кодирует эластазу нейтрофилов . [ 5 ] В SCN1 обнаружено более сотни мутаций ELANE. [ 9 ] Этот же ген мутирует при циклической нейтропении . [ 9 ]
  • SCN2 вызван гетерозиготной (аутосомно-доминантной) мутацией гена GFI1 на хромосоме 1p22. [ 10 ] GFI1 является репрессором нескольких процессов транскрипции, включая ELANE, [ 3 ] [ 10 ] а также микроРНК miR-21 и miR-196b, которые влияют на миелопоэз . [ 3 ]
  • SCN3 — это «классическая», аутосомно-рецессивная форма болезни Костмана, которая возникает в результате гомозиготных мутаций гена HAX1 на хромосоме 1p22.1. Около трети людей с SCN3 также имеют неврологические изменения, включая судороги, неспособность к обучению или задержку развития. [ 3 ]
  • SCN4 вызван аутосомно-рецессивной мутацией гена G6PC3 на участке 17q21. [ 11 ] SCN4 связан со структурными нарушениями сердца, увеличением печени, интермиттирующей тромбоцитопенией и выраженным поверхностным венозным рисунком. [ 11 ] Подгруппа SCN4 имеет тяжелую первичную легочную гипертензию и дыхательную недостаточность. [ 11 ]
  • SCN5 возникает в результате аутосомно-рецессивной мутации Thr224Asn в гене VPS45 на хромосоме 1q21.2. [ 12 ] В отличие от классической болезни Костмана, SCN5 также имеет дефектную агрегацию тромбоцитов (тромбастению) и миелофиброз . [ 13 ] Этот тип рефрактерен к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору . Отмечается отсутствие лизосом в фибробластах и ​​истощение альфа-гранул в тромбоцитах. Ускоренный апоптоз происходит в нейтрофилах и костном мозге .
  • Х-сцепленная SCN (SCNX) вызвана мутацией гена WASP на Xp11. [ 14 ]

SCN иногда может возникать в результате мутаций SBDS . [ 8 ]

Использование

[ редактировать ]

Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) используется как общий термин для всех заболеваний, которые влияют на миелопоэз наиболее заметно . Синдром Костмана может ограниченно относиться конкретно к болезни Костмана или может использоваться как синоним СХЯ в качестве общего термина . Эти синдромов подтипы фенотипически схожи, несмотря на то, что они возникают в результате различных генных аномалий. [ 3 ]

Болезнь Костмана — это форма тяжелой врожденной нейтропении (SCN), особенно типа 3 (SCN3). [ 15 ] Это редкое аутосомно- рецессивное заболевание, при котором тяжелая хроническая нейтропения выявляется вскоре после рождения. [ 7 ] [ 16 ] Расстройство было обнаружено в 1956 году в большой семье на севере Швеции Рольфом Костманном, шведским врачом. [ 17 ] [ 18 ]

Хотя мутации более 15 генов вызывают тяжелую врожденную нейтропению (в общем смысле) [ 19 ] не все из них обычно считаются SCN. Клиническое использование исключает две широкие категории врожденной нейтропении. Исключаются заболевания, которые явно поражают несколько систем, а не оказывают влияние на миелопоэз наиболее заметное . Таким образом, SCN исключает тяжелую нейтропению, которая может возникнуть при врожденных заболеваниях, таких как синдром Швахмана-Даймонда , синдром Барта , синдром Чедиака-Хигаси , синдром WHIM и болезнь накопления гликогена типа Ib. [ 19 ] Другая группа других различных наследственных заболеваний, таких как синдром гиперIgM , синдром Германского-Пудлака (HPS), синдром Гришелли (GS), PN, дефицит P14, синдром Коэна , болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), может проявляться врожденной нейтропенией. , но отсутствуют изменения в костном мозге, типичные для СХЯ. [ нужна ссылка ]

Эта группа заболеваний может иметь и дополнительные признаки, такие как частичный альбинизм , ретинопатия или нейропатия , и не склонна перерождаться в острый миелогенный лейкоз . [ 3 ]

Дефицит GATA2

[ редактировать ]

Дефицит GATA2 представляет собой группу нескольких нарушений, вызванных общим дефектом, а именно семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских GATA2 генов . Эти аутосомно-доминантные мутации вызывают снижение, то есть гаплонедостаточность , клеточных уровней продукта гена, GATA2 . GATA2 Белок является транскрипционным фактором, имеющим решающее значение для эмбрионального развития , поддержания и функционирования кроветворных , лимфатических и других тканеобразующих стволовых клеток . В результате этих мутаций клеточные уровни GATA2 недостаточны, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начинаться как очевидно доброкачественные нарушения, но обычно перерастают в более серьезное заболевание. У небольшого, но значительного процента людей с дефицитом GATA2 имеется врожденная нейтропения. Эта нейтропения обычно легкая, часто сохраняется в течение многих лет и, следовательно, не является синдромом Костмана. Однако со временем дефицит обычно прогрессирует и включает тромбоцитопения , повышает восприимчивость к инфекциям, вызванным, например, атипичными микобактериями или вирусом папилломы человека , дисфункцией негематологических органов, миелодиспластическим синдромом и/или лейкемией , особенно острым миелогенным лейкозом . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Различные мутации ответственны за несвоевременное начало апоптоза в миелоцитах, обычно на стадии промиелоцитов, что приводит к их преждевременному разрушению или остановке созревания в костном мозге. [ 23 ] Неэффективная продукция нейтрофилов приводит к снижению абсолютного числа нейтрофилов и последующему повышению восприимчивости к инфекциям. Кроме того, могут иметь место другие молекулярные/генетические изменения, вызывающие мутации ДНК и нестабильность генома, которые способствуют инициированию и прогрессированию этого заболевания. [ нужна ссылка ]

Диагностика

[ редактировать ]

Абсолютное число нейтрофилов (АНК) хронически менее 500/мм3, обычно менее 200/мм3, является основным признаком болезни Костмана. Другие элементы включают тяжесть нейтропении, хронологию (с рождения; не появляется позже) и другие нормальные показатели (гемоглобин, тромбоциты, общее состояние здоровья). Изолированная нейтропения у младенцев может возникнуть при вирусных инфекциях, аутоиммунной нейтропении младенчества, угнетении функции костного мозга лекарственным препаратом или токсином, гиперспленизме и пассивном плацентарном переносе материнских IgG. [ 3 ]

Исследование костного мозга может помочь в диагностике. В костном мозге обычно обнаруживаются ранние гранулоцитов предшественники , но миелопоэтическое развитие останавливается («арестуется») на стадии промиелоцитов и/или миелоцитов , так что наблюдается небольшое количество созревающих форм. Выживаемость нейтрофилов нормальная. [ нужна ссылка ]

Регулярное введение экзогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора ( филграстима ) клинически улучшает количество нейтрофилов и иммунную функцию и является основой терапии, хотя это может увеличить риск миелофиброза и острого миелолейкоза в долгосрочной перспективе. [ 24 ]

Более 90% СХЯ реагируют на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстимом ), что значительно улучшает выживаемость. [ нужна ссылка ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж Дейл, округ Колумбия, Макарян В (2018) [2002]. «Нейтропения, связанная с ELANE» . Джин Обзоры . ПМИД   20301705 . Проверено 12 августа 2019 г.
  2. ^ Jump up to: а б Бозтуг, К; Аппасвами, Дж; Ашиков А; Шеффер, А.А.; Зальцер, Ю; Дистельхорст, Дж; Гермесхаузен, М; Брандес, Г; Ли-Госслер, Дж; Ноян, Ф; Гацке, АК; Миньков М; Грейл, Дж; Крац, К; Петропулу, Т; Пелье, я; Белланне-Шантело, К; Резаи, Н; Мёнкемёллер, К; Ирани-Хакиме, Н.; Баккер, Х; Джерарди-Шан, Р; Зейдлер, К; Гримбахер, Б; Вельте, К; Кляйн, К. (1 января 2009 г.). «Синдром с врожденной нейтропенией и мутациями G6PC3» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (1): 32–43. дои : 10.1056/nejmoa0805051 . ПМЦ   2778311 . ПМИД   19118303 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Хоффман, Р; Бенц, Э.Дж.; Зильберштейн, LE; Хеслоп, Х; Вейц Дж; Анастаси, Дж. (2012). Гематология: основные принципы и практика (6-е изд.). Эльзевир. ISBN  978-1-4377-2928-3 .
  4. ^ Кавалец, Ванда (2015). Педиатрия . Варшава: PZWL. стр. 1070. ISBN  978-83-200-4631-1 .
  5. ^ Jump up to: а б Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами; ЭЛАНА. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [1]
  6. ^ Ген WAS; БЫЛ. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [2]
  7. ^ Jump up to: а б Зейдлер С., Вельте К. (2002). «Синдром Костмана и тяжелая врожденная нейтропения». Семин. Гематол . 39 (2): 82–8. дои : 10.1053/shem.2002.31913 . ПМИД   11957189 .
  8. ^ Jump up to: а б Ся Дж., Болярд А.А., Роджер Э. и др. Распространенность мутаций ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS и G6PC3 у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. Бр Дж Гематол. 2009;147(4):535. PMID|19775295
  9. ^ Jump up to: а б Гермесхаузен М., Дирберг С., Питер Ю. и др. Спектр мутаций ELANE и их значение при тяжелой врожденной и циклической нейтропении. Хм. Мутат . 34: 905-914, 2013. PMID|23463630]
  10. ^ Jump up to: а б Нейтропения, тяжелая врожденная, 2, аутосомно-доминантный тип; СКН2. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [3]
  11. ^ Jump up to: а б с Нейтропения, тяжелая врожденная, 4, аутосомно-рецессивный тип; СКН4. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [4]
  12. ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, 5, аутосомно-рецессивный тип; СКН5. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [5]
  13. ^ Степенский П., Саада А., Коуэн М. и др. (июнь 2013 г.). «Мутация Thr224Asn в гене VPS45 связана с врожденной нейтропенией и первичным миелофиброзом младенчества» . Кровь . 121 (25): 5078–87. дои : 10.1182/кровь-2012-12-475566 . ПМИД   23599270 .
  14. ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, Х-сцепленная; СКНКС. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [6]
  15. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): нейтропения, тяжелая врожденная форма, 3, аутосомно-рецессивный тип; СЦН3 - 610738
  16. ^ Кристенсен Р.Д., Калхун Д.А. (2004). «Врожденная нейтропения». Клин Перинатол . 31 (1): 29–38. дои : 10.1016/j.clp.2004.03.011 . ПМИД   15183654 .
  17. ^ Костманн Р. (1956). «Детский генетический агранулоцитоз; агранулоцитоз infantilis hereditaria». Акта педиатр . 45 (Приложение 105): 1–78. дои : 10.1111/j.1651-2227.1956.tb06875.x . ПМИД   13326376 . S2CID   71420679 .
  18. ^ Кляйн, К.; Грудзен, М.; Аппасвами, Г.; Гермесхаузен, М.; Сандрок, И.; Шеффер, А.А.; Ратинам, К.; Бозтуг, К.; Швинцер, Б.; Резаи, Н.; Бон, Г.; Мелин, М.; Карлссон, Греция; Фадил, Б.; Даль, Н.; Палмблад, Дж.; Хентер, Дж.И.; Зейдлер, К.; Гримбахер, Б.; Вельте, К. (январь 2006 г.). «Дефицит HAX1 вызывает аутосомно-рецессивную тяжелую врожденную нейтропению (болезнь Костмана)». Природная генетика . 39 (1): 86–92. дои : 10.1038/ng1940 . ПМИД   17187068 . S2CID   22757727 .
  19. ^ Jump up to: а б МакДермотт Д.Х., Де Рэвин С.С., Джун Х.С. и др. Тяжелая врожденная нейтропения, возникающая в результате дефицита G6PC3 с повышенной экспрессией нейтрофилов CXCR4 и миелокатексисом. Кровь . 2010;116(15):2793. PMID|20616219
  20. ^ Мир М.А., Кочупарамбил С.Т., Абрахам Р.С., Родригес В., Ховард М., Сюй А.П., Джексон А.Е., Холланд С.М., Патнаик М.М. (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунодефицит, связанный с мутациями GATA2 зародышевой линии» . Раковая медицина . 4 (4): 490–9. дои : 10.1002/cam4.384 . ПМК   4402062 . ПМИД   25619630 .
  21. ^ Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях» . Кровь . 129 (15): 2103–2110. дои : 10.1182/blood-2016-09-687889 . ПМК   5391620 . ПМИД   28179280 .
  22. ^ Хирабаяши С., Влодарски М.В., Козыра Э., Нимейер К.М. (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2» . Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. дои : 10.1007/s12185-017-2285-2 . ПМИД   28643018 .
  23. ^ Ньюбургер, Питер Э.; Дейл, Дэвид К. (июль 2013 г.). «Оценка и ведение пациентов с изолированной нейтропенией» . Семинары по гематологии . 50 (3): 198–206. doi : 10.1053/j.seminhematol.2013.06.010 . ПМЦ   3748385 . ПМИД   23953336 .
  24. ^ Хоффбранд А.В., Мосс П.А., Петтит Дж.Э. (2005). Основная гематология . Издательство Блэквелл. ISBN  978-1-4051-3649-5 .
  • Кляйн, Кристоф (2011). «Генетические дефекты при тяжелой врожденной нейтропении: новые знания о жизни и смерти нейтрофильных гранулоцитов человека». Ежегодный обзор иммунологии . 29 : 399–413. doi : 10.1146/annurev-immunol-030409-101259 . ПМИД   21219176 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 16c04cbb44ba5f60a02444cee1ae4e2d__1701544020
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/16/2d/16c04cbb44ba5f60a02444cee1ae4e2d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Severe congenital neutropenia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)