Тяжелая врожденная нейтропения
| Тяжелая врожденная нейтропения | |
|---|---|
| Другие имена | Болезнь Костмана, агранулоцитоз Костмана, синдром Костмана, врожденный агранулоцитоз, врожденная нейтропения, постоянная нейтропения, детский генетический агранулоцитоз, тяжелая детская генетическая нейтропения |
| Специальность | Гематология  |
| Обычное начало | Младенчество [ 1 ] |
| Типы | СКН1-СКН5, СКНХ |
| Причины | Мутация в генах в зависимости от типа [ 1 ] |
| Метод диагностики | Анализ крови , генетическое тестирование [ 1 ] |
| Уход | Г-КСФ , ТГСК [ 1 ] |
| Медикамент | Филграстим [ 1 ] |
| Частота | 2-3 миллиона (2018) [ 1 ] |
Тяжелая врожденная нейтропения ( ТВН ), также часто известная как синдром или болезнь Костмана , представляет собой группу редких нарушений, влияющих на миелопоэз , вызывающих врожденную форму нейтропении , обычно без других физических пороков развития. СХН манифестирует в младенчестве опасными для жизни бактериальными инфекциями. [ 2 ] Вызывает тяжелые гноеродные инфекции. Оно может быть обусловлено аутосомно-доминантным наследованием гена ELANE, аутосомно-рецессивным наследованием гена HAX1. Существует повышенный риск развития лейкемии и миелодиспластического рака.
В большинстве случаев СХН отвечает на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстимом ), который увеличивает количество нейтрофилов и снижает тяжесть и частоту инфекций. [ 2 ] Хотя это лечение значительно улучшило выживаемость, люди с СХЯ подвергаются риску долгосрочных осложнений, таких как гемопоэтические клональные нарушения ( миелодиспластический синдром , острый миелолейкоз ).
Болезнь Костмана (SCN3), первый признанный подтип, была клинически описана в 1956 году. Этот тип имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, тогда как наиболее распространенный подтип, SCN1, демонстрирует аутосомно-доминантное наследование.
Презентация
[ редактировать ]Младенцы с СХЯ имеют частые инфекции: у 50% наблюдается значительная инфекция в течение одного месяца, у большинства остальных - в течение шести месяцев. [ 3 ] Этиология их обычно бактериальная, особенно стафилококковая , часто сопровождаются абсцессами как кожи, так и внутренних органов, пневмонией, мастоидитом (воспаление сосцевидного отростка) и сепсисом. Все это опасно для жизни младенцев. [ 4 ]
Генетика
[ редактировать ]| МОЙ БОГ | Имя | Ген | хромосома | Номер гена/локуса MIM |
|---|---|---|---|---|
| 202700 | СКН1 | ЭЛАНА | 19p13.3 | 130130 [ 5 ] |
| 613107 | СКН2 | ГФИ1 | 1п22.1 | |
| 610738 | СКН3 | HAX1 | 1q21.3 | |
| 612541 | СКН4 | G6PC3 | 17q21.31 | |
| 615285 | СКН5 | ВПС45 | 1q21.2 | |
| 300299 | СКНКС | ОСА | XP11.23 | 300392 [ 6 ] |
Болезнь Костмана, SCN3, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но наиболее распространенный подтип синдрома Костмана, SCN1, является аутосомно-доминантным. [ 7 ]
У значительной части SCN отсутствуют известные мутации. [ 8 ] Признанными подтипами синдрома Костмана являются:
- SCN1 — наиболее распространенная форма SCN, составляющая 60–80% SCN. [ 3 ] и первый, который был генетически типизирован. [ 3 ] Это аутосомно-доминантная форма, возникающая в результате мутаций гена ELANE (ранее ELA2 ) на хромосоме 19p13.3, который кодирует эластазу нейтрофилов . [ 5 ] В SCN1 обнаружено более сотни мутаций ELANE. [ 9 ] Этот же ген мутирует при циклической нейтропении . [ 9 ]
- SCN2 вызван гетерозиготной (аутосомно-доминантной) мутацией гена GFI1 на хромосоме 1p22. [ 10 ] GFI1 является репрессором нескольких процессов транскрипции, включая ELANE, [ 3 ] [ 10 ] а также микроРНК miR-21 и miR-196b, которые влияют на миелопоэз . [ 3 ]
- SCN3 — это «классическая», аутосомно-рецессивная форма болезни Костмана, которая возникает в результате гомозиготных мутаций гена HAX1 на хромосоме 1p22.1. Около трети людей с SCN3 также имеют неврологические изменения, включая судороги, неспособность к обучению или задержку развития. [ 3 ]
- SCN4 вызван аутосомно-рецессивной мутацией гена G6PC3 на участке 17q21. [ 11 ] SCN4 связан со структурными нарушениями сердца, увеличением печени, интермиттирующей тромбоцитопенией и выраженным поверхностным венозным рисунком. [ 11 ] Подгруппа SCN4 имеет тяжелую первичную легочную гипертензию и дыхательную недостаточность. [ 11 ]
- SCN5 возникает в результате аутосомно-рецессивной мутации Thr224Asn в гене VPS45 на хромосоме 1q21.2. [ 12 ] В отличие от классической болезни Костмана, SCN5 также имеет дефектную агрегацию тромбоцитов (тромбастению) и миелофиброз . [ 13 ] Этот тип рефрактерен к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору . Отмечается отсутствие лизосом в фибробластах и истощение альфа-гранул в тромбоцитах. Ускоренный апоптоз происходит в нейтрофилах и костном мозге .
- Х-сцепленная SCN (SCNX) вызвана мутацией гена WASP на Xp11. [ 14 ]
SCN иногда может возникать в результате мутаций SBDS . [ 8 ]
Использование
[ редактировать ]Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) используется как общий термин для всех заболеваний, которые влияют на миелопоэз наиболее заметно . Синдром Костмана может ограниченно относиться конкретно к болезни Костмана или может использоваться как синоним СХЯ в качестве общего термина . Эти синдромов подтипы фенотипически схожи, несмотря на то, что они возникают в результате различных генных аномалий. [ 3 ]
Болезнь Костмана — это форма тяжелой врожденной нейтропении (SCN), особенно типа 3 (SCN3). [ 15 ] Это редкое аутосомно- рецессивное заболевание, при котором тяжелая хроническая нейтропения выявляется вскоре после рождения. [ 7 ] [ 16 ] Расстройство было обнаружено в 1956 году в большой семье на севере Швеции Рольфом Костманном, шведским врачом. [ 17 ] [ 18 ]
Хотя мутации более 15 генов вызывают тяжелую врожденную нейтропению (в общем смысле) [ 19 ] не все из них обычно считаются SCN. Клиническое использование исключает две широкие категории врожденной нейтропении. Исключаются заболевания, которые явно поражают несколько систем, а не оказывают влияние на миелопоэз наиболее заметное . Таким образом, SCN исключает тяжелую нейтропению, которая может возникнуть при врожденных заболеваниях, таких как синдром Швахмана-Даймонда , синдром Барта , синдром Чедиака-Хигаси , синдром WHIM и болезнь накопления гликогена типа Ib. [ 19 ] Другая группа других различных наследственных заболеваний, таких как синдром гиперIgM , синдром Германского-Пудлака (HPS), синдром Гришелли (GS), PN, дефицит P14, синдром Коэна , болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ), может проявляться врожденной нейтропенией. , но отсутствуют изменения в костном мозге, типичные для СХЯ. [ нужна ссылка ]
Эта группа заболеваний может иметь и дополнительные признаки, такие как частичный альбинизм , ретинопатия или нейропатия , и не склонна перерождаться в острый миелогенный лейкоз . [ 3 ]
Дефицит GATA2
[ редактировать ]Дефицит GATA2 представляет собой группу нескольких нарушений, вызванных общим дефектом, а именно семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских GATA2 генов . Эти аутосомно-доминантные мутации вызывают снижение, то есть гаплонедостаточность , клеточных уровней продукта гена, GATA2 . GATA2 Белок является транскрипционным фактором, имеющим решающее значение для эмбрионального развития , поддержания и функционирования кроветворных , лимфатических и других тканеобразующих стволовых клеток . В результате этих мутаций клеточные уровни GATA2 недостаточны, и у людей со временем развиваются гематологические, иммунологические, лимфатические или другие проявления, которые могут начинаться как очевидно доброкачественные нарушения, но обычно перерастают в более серьезное заболевание. У небольшого, но значительного процента людей с дефицитом GATA2 имеется врожденная нейтропения. Эта нейтропения обычно легкая, часто сохраняется в течение многих лет и, следовательно, не является синдромом Костмана. Однако со временем дефицит обычно прогрессирует и включает тромбоцитопения , повышает восприимчивость к инфекциям, вызванным, например, атипичными микобактериями или вирусом папилломы человека , дисфункцией негематологических органов, миелодиспластическим синдромом и/или лейкемией , особенно острым миелогенным лейкозом . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Различные мутации ответственны за несвоевременное начало апоптоза в миелоцитах, обычно на стадии промиелоцитов, что приводит к их преждевременному разрушению или остановке созревания в костном мозге. [ 23 ] Неэффективная продукция нейтрофилов приводит к снижению абсолютного числа нейтрофилов и последующему повышению восприимчивости к инфекциям. Кроме того, могут иметь место другие молекулярные/генетические изменения, вызывающие мутации ДНК и нестабильность генома, которые способствуют инициированию и прогрессированию этого заболевания. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Абсолютное число нейтрофилов (АНК) хронически менее 500/мм3, обычно менее 200/мм3, является основным признаком болезни Костмана. Другие элементы включают тяжесть нейтропении, хронологию (с рождения; не появляется позже) и другие нормальные показатели (гемоглобин, тромбоциты, общее состояние здоровья). Изолированная нейтропения у младенцев может возникнуть при вирусных инфекциях, аутоиммунной нейтропении младенчества, угнетении функции костного мозга лекарственным препаратом или токсином, гиперспленизме и пассивном плацентарном переносе материнских IgG. [ 3 ]
Исследование костного мозга может помочь в диагностике. В костном мозге обычно обнаруживаются ранние гранулоцитов предшественники , но миелопоэтическое развитие останавливается («арестуется») на стадии промиелоцитов и/или миелоцитов , так что наблюдается небольшое количество созревающих форм. Выживаемость нейтрофилов нормальная. [ нужна ссылка ]
Уход
[ редактировать ]Регулярное введение экзогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора ( филграстима ) клинически улучшает количество нейтрофилов и иммунную функцию и является основой терапии, хотя это может увеличить риск миелофиброза и острого миелолейкоза в долгосрочной перспективе. [ 24 ]
Более 90% СХЯ реагируют на лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстимом ), что значительно улучшает выживаемость. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Дейл, округ Колумбия, Макарян В (2018) [2002]. «Нейтропения, связанная с ELANE» . Джин Обзоры . ПМИД 20301705 . Проверено 12 августа 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Бозтуг, К; Аппасвами, Дж; Ашиков А; Шеффер, А.А.; Зальцер, Ю; Дистельхорст, Дж; Гермесхаузен, М; Брандес, Г; Ли-Госслер, Дж; Ноян, Ф; Гацке, АК; Миньков М; Грейл, Дж; Крац, К; Петропулу, Т; Пелье, я; Белланне-Шантело, К; Резаи, Н; Мёнкемёллер, К; Ирани-Хакиме, Н.; Баккер, Х; Джерарди-Шан, Р; Зейдлер, К; Гримбахер, Б; Вельте, К; Кляйн, К. (1 января 2009 г.). «Синдром с врожденной нейтропенией и мутациями G6PC3» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (1): 32–43. дои : 10.1056/nejmoa0805051 . ПМЦ 2778311 . ПМИД 19118303 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Хоффман, Р; Бенц, Э.Дж.; Зильберштейн, LE; Хеслоп, Х; Вейц Дж; Анастаси, Дж. (2012). Гематология: основные принципы и практика (6-е изд.). Эльзевир. ISBN 978-1-4377-2928-3 .
- ^ Кавалец, Ванда (2015). Педиатрия . Варшава: PZWL. стр. 1070. ISBN 978-83-200-4631-1 .
- ^ Jump up to: а б Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами; ЭЛАНА. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [1]
- ^ Ген WAS; БЫЛ. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [2]
- ^ Jump up to: а б Зейдлер С., Вельте К. (2002). «Синдром Костмана и тяжелая врожденная нейтропения». Семин. Гематол . 39 (2): 82–8. дои : 10.1053/shem.2002.31913 . ПМИД 11957189 .
- ^ Jump up to: а б Ся Дж., Болярд А.А., Роджер Э. и др. Распространенность мутаций ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS и G6PC3 у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. Бр Дж Гематол. 2009;147(4):535. PMID|19775295
- ^ Jump up to: а б Гермесхаузен М., Дирберг С., Питер Ю. и др. Спектр мутаций ELANE и их значение при тяжелой врожденной и циклической нейтропении. Хм. Мутат . 34: 905-914, 2013. PMID|23463630]
- ^ Jump up to: а б Нейтропения, тяжелая врожденная, 2, аутосомно-доминантный тип; СКН2. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [3]
- ^ Jump up to: а б с Нейтропения, тяжелая врожденная, 4, аутосомно-рецессивный тип; СКН4. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [4]
- ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, 5, аутосомно-рецессивный тип; СКН5. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [5]
- ^ Степенский П., Саада А., Коуэн М. и др. (июнь 2013 г.). «Мутация Thr224Asn в гене VPS45 связана с врожденной нейтропенией и первичным миелофиброзом младенчества» . Кровь . 121 (25): 5078–87. дои : 10.1182/кровь-2012-12-475566 . ПМИД 23599270 .
- ^ Нейтропения, тяжелая врожденная, Х-сцепленная; СКНКС. Онлайн-менделевское наследование у человека. Университет Джонса Хопкинса. [6]
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): нейтропения, тяжелая врожденная форма, 3, аутосомно-рецессивный тип; СЦН3 - 610738
- ^ Кристенсен Р.Д., Калхун Д.А. (2004). «Врожденная нейтропения». Клин Перинатол . 31 (1): 29–38. дои : 10.1016/j.clp.2004.03.011 . ПМИД 15183654 .
- ^ Костманн Р. (1956). «Детский генетический агранулоцитоз; агранулоцитоз infantilis hereditaria». Акта педиатр . 45 (Приложение 105): 1–78. дои : 10.1111/j.1651-2227.1956.tb06875.x . ПМИД 13326376 . S2CID 71420679 .
- ^ Кляйн, К.; Грудзен, М.; Аппасвами, Г.; Гермесхаузен, М.; Сандрок, И.; Шеффер, А.А.; Ратинам, К.; Бозтуг, К.; Швинцер, Б.; Резаи, Н.; Бон, Г.; Мелин, М.; Карлссон, Греция; Фадил, Б.; Даль, Н.; Палмблад, Дж.; Хентер, Дж.И.; Зейдлер, К.; Гримбахер, Б.; Вельте, К. (январь 2006 г.). «Дефицит HAX1 вызывает аутосомно-рецессивную тяжелую врожденную нейтропению (болезнь Костмана)». Природная генетика . 39 (1): 86–92. дои : 10.1038/ng1940 . ПМИД 17187068 . S2CID 22757727 .
- ^ Jump up to: а б МакДермотт Д.Х., Де Рэвин С.С., Джун Х.С. и др. Тяжелая врожденная нейтропения, возникающая в результате дефицита G6PC3 с повышенной экспрессией нейтрофилов CXCR4 и миелокатексисом. Кровь . 2010;116(15):2793. PMID|20616219
- ^ Мир М.А., Кочупарамбил С.Т., Абрахам Р.С., Родригес В., Ховард М., Сюй А.П., Джексон А.Е., Холланд С.М., Патнаик М.М. (апрель 2015 г.). «Спектр миелоидных новообразований и иммунодефицит, связанный с мутациями GATA2 зародышевой линии» . Раковая медицина . 4 (4): 490–9. дои : 10.1002/cam4.384 . ПМК 4402062 . ПМИД 25619630 .
- ^ Криспино Дж. Д., Хорвиц М. С. (апрель 2017 г.). «Мутации фактора GATA при гематологических заболеваниях» . Кровь . 129 (15): 2103–2110. дои : 10.1182/blood-2016-09-687889 . ПМК 5391620 . ПМИД 28179280 .
- ^ Хирабаяши С., Влодарски М.В., Козыра Э., Нимейер К.М. (август 2017 г.). «Гетерогенность миелоидных новообразований, связанных с GATA2» . Международный журнал гематологии . 106 (2): 175–182. дои : 10.1007/s12185-017-2285-2 . ПМИД 28643018 .
- ^ Ньюбургер, Питер Э.; Дейл, Дэвид К. (июль 2013 г.). «Оценка и ведение пациентов с изолированной нейтропенией» . Семинары по гематологии . 50 (3): 198–206. doi : 10.1053/j.seminhematol.2013.06.010 . ПМЦ 3748385 . ПМИД 23953336 .
- ^ Хоффбранд А.В., Мосс П.А., Петтит Дж.Э. (2005). Основная гематология . Издательство Блэквелл. ISBN 978-1-4051-3649-5 .
- Кляйн, Кристоф (2011). «Генетические дефекты при тяжелой врожденной нейтропении: новые знания о жизни и смерти нейтрофильных гранулоцитов человека». Ежегодный обзор иммунологии . 29 : 399–413. doi : 10.1146/annurev-immunol-030409-101259 . ПМИД 21219176 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Деотаре УР, Патель П.Д., Парих Р.П., Бхагат Э.А. (январь 2012 г.). «Нечастая причина рецидивирующих инфекций» . Индийский J Med Paediatr Oncol . 33 (1): 51–3. дои : 10.4103/0971-5851.96971 . ПМК 3385280 . ПМИД 22754210 .