✖


Jump to content

Циклическая нейтропения

Циклическая нейтропения
Другие имена Периодическая нейтропения, циклическая лейкопения, циклический гемопоэз.
В мазке крови поразительное отсутствие нейтрофилов , остаются только эритроциты и тромбоциты .
Специальность Гематология  Edit this on Wikidata
Симптомы Лихорадка , недомогание , воспаление и инфекция слизистой оболочки полости рта, дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи и боли в животе. [ 1 ]
Обычное начало Младенчество [ 1 ]
Причины Мутация в ELANE гене [ 1 ]
Метод диагностики Анализ крови , генетическое тестирование [ 1 ]
Уход Г-КСФ [ 1 ]
Медикамент Филграстим [ 1 ]
Частота 1 на миллион (2018) [ 1 ]

Циклическая нейтропения ( ЦН ) является редким гематологическим заболеванием и формой врожденной нейтропении , которая имеет тенденцию возникать примерно каждые три недели и длится несколько дней из-за изменения скорости производства нейтрофилов костным мозгом . Это вызывает временное состояние с низким абсолютным количеством нейтрофилов , а поскольку нейтрофилы составляют большую часть циркулирующих лейкоцитов, это подвергает организм серьезному риску воспаления и инфекции . По сравнению с тяжелой врожденной нейтропенией она хорошо поддается лечению гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( филграстимом ), который увеличивает количество нейтрофилов, укорачивает продолжительность цикла, а также снижает тяжесть и частоту инфекций.

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Общими симптомами нейтропении являются рецидивирующая лихорадка , недомогание , воспаление тканей, окружающих зубы, язвы во рту , воспаление и бактериальная инфекция дыхательных путей, пищеварительного тракта, кожи и боли в животе. [ 1 ] [ 2 ] Считается, что наибольший риск смерти имеет развитие некротизирующего энтероколита (НЭК), перитонита , бактериемии или вызванного Clostridium и Escherichia coli сепсиса, , и септического шока , а также пневмонии . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

Причины

[ редактировать ]

Циклическая нейтропения (ЦН), как и тяжелая врожденная нейтропения (ТВН), является редким заболеванием. Считается, что в общей популяции частота CyN составляет один на миллион. [ 1 ] Это результат аутосомно-доминантной мутации гена ELANE , расположенного на коротком плече (p) хромосомы 19 (19p13.3), гена, кодирующего эластазу нейтрофилов , который также является наиболее распространенной причиной СХЯ. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Он спорадически возникает как вариант мутации de novo или может присутствовать среди членов одной семьи. [ 1 ] В случае CyN было обнаружено, что варианты мутации в основном группируются в интроне 4, а также в экзонах 4 и 5. [ 6 ] [ 3 ] но также были расположены в интроне 3, экзоне 2 и 3. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Некоторые варианты мутаций были обнаружены как у Cyn, так и у SCN, что указывает на то, что они являются фенотипами одного и того же заболевания с разной степенью тяжести. [ 9 ]

Считается, что мутация вызывает снижение «продукции нейтрофилов или избыточный апоптоз (более короткий период полувыведения)», что приводит к дефициту зрелых нейтрофилов в крови. [ 13 ] Точный патологический механизм все еще исследуется, при этом основными гипотезами являются неправильная локализация ELANE или реакция развернутого белка (UPR), индуцированная мутантным ELANE . [ 14 ] однако, по данным Mehta et al. (2016), «индукция UPR мутантным ELANE недостаточно сильна, чтобы способствовать гибели клеток, и что мутантный ELANE вызывает SCN посредством альтернативного механизма». [ 15 ] По данным Гарга и др. (2020), новые «результаты бросают вызов преобладающей в настоящее время модели, согласно которой SCN возникает в результате мутанта ELANE , который вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, UPR и апоптоз». [ 16 ] Экспрессия гена ELANE связана с GFI1 . геном [ 8 ] [ 17 ] а некоторые считали, что взаимодействие с другими генами вызывает возникновение и тяжесть того или иного фенотипического расстройства. [ 9 ] Неясно, что вызывает циклический аспект в CyN. [ 17 ] По данным Донадье и др. (2011), «циклический аспект... предполагает существование загадочных биологических часов, которые регулируют гранулопоэз . Эти предполагаемые часы могут быть обнаружены с помощью определенных мутаций». [ 13 ] Майкл Макки «постулирует, что производство нейтрофилов регулируется стимулирующими факторами дальнего действия в длинной петле обратной связи, которая имеет встроенную временную задержку в созревании промиелоцитов до полностью дифференцированных нейтрофилов». [ 18 ] Также неясно, что является причиной того, что уровни ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы ( SLPI ), который влияет на индукцию ответа развернутого белка (UPR), не снижаются, и поэтому активация UPR отсутствует у CyN по сравнению с SCN, у другими словами, разные мутации ELANE «оказывают разное влияние на активацию UPR, а SLPI регулирует степень UPR, запускаемого ELANE». [ 19 ]

«Гипотеза о циклическом цикле кроветворения, индуцированном UPR. Схема взаимосвязи между АНК периферической крови (фиолетовая линия) и интенсивностью UPR в ЗКП костного мозга и клетках-предшественниках пациентов с CyN», согласно Mir et al. (2020). [ 18 ]

Исследование опубликованное в журнале Annals of the New York Academy of Sciences патомеханизма CyN, в 2020 году, показало, что «некоторые HSPC (ER) , вызванного UPR избегают стресса эндоплазматического ретикулума , и пролиферируют в ответ на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), чтобы определенный порог, при котором UPR снова влияет на большинство HSPC. Существует циклический баланс между ER-индуцированным стрессом апоптозом HSPC и компенсаторной G-CSF-стимулированной пролиферацией HSPC с последующей гранулоцитарной дифференцировкой»; другими словами, CyN «характеризуется циклической активностью UPR и циклической активностью клеток, ускользающих от UPR». Кроме того, наиболее вероятной причиной того, что из одного и того же варианта мутации развивается SCN, а не CyN, является более серьезное повреждение, вызванное стрессом UPR в SCN. [ 18 ]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагноз обычно подтверждается путем мониторинга абсолютного количества нейтрофилов (АНК) три раза в неделю в течение как минимум шести недель. [ 1 ] [ 3 ] Подтверждению может помочь периодограмма Ломба . [ 20 ] Во время заболевания, которое длится от трех до шести дней и имеет тенденцию возникать примерно каждые три недели (но может варьироваться от 14 до 36 дней), [ 2 ] [ 3 ] абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) менее 200-500 клеток/мкл (<0,2-0,5х10 9 /л), с увеличением количества моноцитов и умеренными колебаниями других клеток, включая легкую анемию . [ 1 ] [ 21 ] Между циклами количество нейтрофилов обычно достигает пика при субнормальных или нормальных значениях. [ 17 ]

Рекомендуется провести генетическое тестирование на наличие мутаций в ELANE и других генах, связанных с нейтропенией (таких как HAX1 , G6PC3 , GFI1 и т. д.), чтобы дифференцировать их от других вторичных причин и форм нейтропении. [ 1 ] [ 22 ] В некоторых случаях интервалы и колебания могут быть меньше, что делает анализ АНК недостаточным. [ 1 ] и поскольку оба заболевания могут иметь одни и те же варианты мутаций в ELANE, предпочтительно проводить как АНК, так и генетический анализ, чтобы подтвердить при диагностике, является ли это тяжелой врожденной или циклической нейтропенией. [ 21 ] [ 20 ]

Уход

[ редактировать ]
«Цикл АНК периферической крови у пациентов с CyN. Динамика количества АНК у одного пациента с CyN после начала терапии G-CSF», согласно Mir et al. (2020). [ 18 ]

Хотя люди между циклами, как правило, здоровы, и симптомы имеют тенденцию к улучшению во взрослом возрасте, рекомендуется избегать занятий, чреватых травмами, регулярно ухаживать за полостью рта и зубами, [ 2 ] и вакцины БЦЖ, которой следует избегать. [ 1 ] [ 13 ] Рекомендуется контролировать лейкоциты несколько раз в год. Лечение после появления симптомов должно быть немедленным, чтобы предотвратить инфекции, особенно во время лихорадки, когда требуется терапия антибиотиками широкого спектра действия (см. Фебрильная нейтропения ). Наиболее важным и часто спасающим жизнь лечением является профилактическая терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) в форме филграстима , который регулирует выработку нейтрофилов в костном мозге, но укорачивает нейтропенический цикл примерно до 7 -14 дней и продолжительность тяжелого состояния. [ 1 ] [ 17 ] Подкожные инъекции со средней дозой 1,5 мкг/кг/день. [ 18 ] можно давать ежедневно, с перерывами один раз в три дня или приурочивать только к лечению периода нейтропении. [ 13 ] [ 23 ] Терапия считается «безопасной и эффективной» без каких-либо существенных побочных эффектов. [ 24 ] кроме того, существует возможность развития остеопении . [ 21 ]

Гранулоцитарно -макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) менее эффективен и имеет больше побочных эффектов. Другой альтернативой является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но она обычно практикуется при СХЯ. [ 1 ] и в одном случае между двумя донорами-братьями и сестрами, один из которых проходил лечение ТГСК по поводу острого миелолейкоза (ОМЛ), в то время как второй имел CyN и чей костный мозг был перенесен, CyN также был перенесен посредством аллогенной трансплантации костного мозга. Это показывает, что CyN является заболеванием стволовых клеток . [ 25 ] Ежегодные исследования костного мозга не рекомендуются. [ 23 ]

Прогноз

[ редактировать ]

Существует очень высокий риск опасных для жизни инфекций и смерти в раннем возрасте. [ 13 ] Качество жизни и выживаемость значительно улучшаются при лечении Г-КСФ, которое практикуется с конца 1980-х годов. [ 21 ] В отличие от тяжелой врожденной нейтропении, люди с циклической нейтропенией лучше реагируют на Г-КСФ и не имеют риска развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелолейкоза (ОМЛ). [ 1 ] [ 3 ] Однако при длительном наблюдении за более чем 300 пациентами с ЦН отмечен один случай развития хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и один случай ОМЛ, [ 21 ] [ 24 ] что указывает на то, что это также предлейкемическое состояние, но риск «очень низкий» (1% [ 18 ] ), [ 26 ] и риск «коррелирует с тяжестью заболевания, а не с возникновением мутации ELANE». [ 10 ] По данным Донадье и др. (2011), «кумулятивный риск возникновения хотя бы одной серьезной (потенциально опасной для жизни) инфекции к 20 годам одинаков у пациентов с постоянной и циклической нейтропенией, хотя у первых пациентов ее проявления, как правило, наблюдаются раньше». [ 13 ]

История

[ редактировать ]

Впервые описан в 1910 г. [ 21 ] [ 2 ] было высказано предположение и подтверждено аутосомно- доминантное наследование (АД) в 1940-х и 1960-х годах, [ 27 ] но ее отличали от врожденных нейтропений до 1990-х годов, когда были проанализированы родословные и выявлены генетические мутации, общие для пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией . [ 13 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т Дейл, округ Колумбия, Макарян В (2018) [2002]. Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж. (ред.). «Нейтропения, связанная с ELANE» . Джин Обзоры . ПМИД   20301705 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Ольвера К.И., Барриос В.М., Риос РФ, Руидиас В.К. (2015). «Циклическая нейтропения. Клинический случай» . Мексиканский стоматологический журнал . 19 (4): 246–252. дои : 10.1016/j.rodmex.2015.10.015 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и Боксер Лос-Анджелес (2012). «Как подойти к нейтропении» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2012 (1): 174–82. doi : 10.1182/asheducation.v2012.1.174.3798251 . ПМИД   23233578 .
  4. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. п. 808 –811. ISBN  978-0-7216-2921-6 .
  5. ^ Сера И., Кавагути Х., Накамура К., Сато Т., Хабара М., Окада С. и др. (август 2005 г.). «Сравнение дефектного гранулопоэза при детской циклической нейтропении и при тяжелой врожденной нейтропении» . Гематологическая . 90 (8): 1032–41. ПМИД   16079102 .
  6. ^ Jump up to: а б Макарян В., Зейдлер С., Больярд А.А., Скокова Дж., Роджер Э., Келли М.Л. и др. (январь 2015 г.). «Разнообразие мутаций и клинических исходов нейтропении, связанной с ELANE» . Современное мнение в гематологии . 22 (1): 3–11. дои : 10.1182/blood.V118.21.3398.3398 . ПМК   4380169 . ПМИД   25427142 .
  7. ^ Хорвиц М.С., Кори С.Дж., Граймс Х.Л., Тидвелл Т. (февраль 2013 г.). «Мутации ELANE при циклической и тяжелой врожденной нейтропении: генетика и патофизиология» . Гематологические/онкологические клиники Северной Америки . 27 (1): 19–41, vii. дои : 10.1016/j.hoc.2012.10.004 . ПМК   3559001 . ПМИД   23351986 .
  8. ^ Jump up to: а б Белланне-Шантелот С., Клэн С., Леблан Т., Кассина Б., Родригес-Лима Ф., Бофилс С. и др. (июнь 2004 г.). «Мутации в гене ELA2 коррелируют с более тяжелым проявлением нейтропении: исследование 81 пациента из Французского регистра нейтропении» . Кровь . 103 (11): 4119–25. дои : 10.1182/кровь-2003-10-3518 . ПМИД   14962902 .
  9. ^ Jump up to: а б с Ньюбургер П.Е., Пиндик Т.Н., Чжу З, Больярд А.А., Априкян А.А., Дейл Д.С. и др. (август 2010 г.). «Циклическая нейтропения и тяжелая врожденная нейтропения у пациентов с общей мутацией ELANE и отцовским гаплотипом: доказательства определения фенотипа путем модификации генов» . Детская кровь и рак . 55 (2): 314–7. дои : 10.1002/pbc.22537 . ПМК   2913300 . ПМИД   20582973 .
  10. ^ Jump up to: а б Гермесхаузен М., Дирберг С., Питер Ю., Раймер С., Крац К.П., Баллмайер М. (июнь 2013 г.). «Спектр мутаций ELANE и их значение при тяжелой врожденной и циклической нейтропении» . Человеческая мутация . 34 (6): 905–14. дои : 10.1002/humu.22308 . ПМИД   23463630 . S2CID   3484630 .
  11. ^ Макарян В., Зейдлер С., Больярд А.А., Скокова Дж., Роджер Э., Келли М.Л. и др. (январь 2015 г.). «Разнообразие мутаций и клинических исходов нейтропении, связанной с ELANE» . Современное мнение в гематологии . 22 (1): 3–11. doi : 10.1097/MOH.0000000000000105 . ПМК   4380169 . ПМИД   25427142 .
  12. ^ Лю Ю, Фу Дж, Чжан Дж, Ван Ю, Гуань Икс (2017). «Отчет о рецидивирующих язвах полости рта, связанных с циклической нейтропенией». Анналы клинических случаев . 2 : 905–914. ISSN   2474-1655 . S2CID   21701463 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г Донадье Дж., Феннето О., Бопен Б., Махлауи Н., Шантело CB (май 2011 г.). «Врожденная нейтропения: диагностика, молекулярные основы и ведение пациентов» . Сиротский журнал редких заболеваний . 6:26 . дои : 10.1186/1750-1172-6-26 . ПМК   3127744 . ПМИД   21595885 .
  14. ^ Хорвиц М.С., Лаурино М.Ю., Киль С.Б. (август 2019 г.). «Мутация полного удаления гена ELANE» . Кровь продвигается . 3 (16): 2470–2473. дои : 10.1182/bloodadvances.2019000498 . ПМК   6712528 . ПМИД   31427279 .
  15. ^ Мехта Х.М., Дас А., Камель Р., Хорвиц М., Кори С. (декабрь 2016 г.). «Условная экспрессия мутантного ELANE вызывает развернутый белковый ответ, но не способствует гибели клеток или блокированию дифференцировки: каков механизм тяжелой врожденной нейтропении?» . Кровь . 128 (22): 3899. doi : 10.1182/blood.V128.22.3899.3899 .
  16. ^ Гарг Б., Мехта Х.М., Ван Б., Камель Р., Хорвиц М.С., Кори С.Дж. (май 2020 г.). «Мутация ELANE нарушает гранулоцитарную дифференцировку, не вызывая развернутого белкового ответа» . Журнал биологической химии . 295 (21): 7492–7500. дои : 10.1074/jbc.RA120.012366 . ПМЦ   7247317 . ПМИД   32299910 .
  17. ^ Jump up to: а б с д Хорвиц М.С., Дуан З., Коркмаз Б., Ли Х.Х., Милифф М.Э., Салипанте С.Дж. (март 2007 г.). «Нейтрофильная эластаза при циклической и тяжелой врожденной нейтропении» . Кровь . 109 (5): 1817–24. дои : 10.1182/blood-2006-08-019166 . ПМК   1801070 . ПМИД   17053055 .
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж Мир П., Климианку М., Финдик Б., Ханель К., Меллор-Хейнеке С., Зейдлер С. и др. (апрель 2020 г.). «Новый взгляд на патомеханизм циклической нейтропении» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1466 (1): 83–92. Бибкод : 2020NYASA1466...83M . дои : 10.1111/nyas.14309 . ПМИД   32083314 .
  19. ^ Нустеде Р., Климианку М., Клименкова О., Кузнецова И., Зейдлер С., Вельте К., Скокова Дж. (январь 2016 г.). «Специфическая для мутанта ELANE активация различных путей UPR при врожденной нейтропении» . Британский журнал гематологии . 172 (2): 219–27. дои : 10.1111/bjh.13823 . ПМИД   26567890 .
  20. ^ Jump up to: а б Дейл, округ Колумбия, Больярд А.А., Люнг Дж., Тран Э., Марреро Т.М., Ньюбургер П.Е. (2017). «Циклическая нейтропения, врожденная и идиопатическая нейтропения» . Кровь . 130 :2275 . Проверено 12 августа 2019 г.
  21. ^ Jump up to: а б с д и ж Дейл, округ Колумбия, Больярд А.А., Марреро ТМ, Бонилья М.А., Линк Д.С., Ньюбургер П.Е., Шимамура А., Боксер Л.А. (2012). «Естественная история циклической нейтропении: долгосрочные перспективные наблюдения и современные перспективы» . Кровь . 120 (21): 2141. doi : 10.1182/blood.V120.21.2141.2141 . Проверено 12 августа 2019 г.
  22. ^ Арун АК, Сентамижселви А, Хемамалини С, Эдисон Э.С., Корула А, Фузия Н.А. и др. (декабрь 2018 г.). «Мутации ELANE при врожденной нейтропении: одноцентровое исследование на пациентах индийского происхождения». Журнал клинической патологии . 71 (12): 1046–1050. doi : 10.1136/jclinpath-2018-205235 . ПМИД   30171085 . S2CID   52141047 .
  23. ^ Jump up to: а б Дейл, округ Колумбия (август 2017 г.). «Как я веду детей с нейтропенией» . Британский журнал гематологии . 178 (3): 351–363. дои : 10.1111/bjh.14677 . ПМИД   28419427 .
  24. ^ Jump up to: а б Дейл Д.С., Больярд А., Марреро Т., Макарян В., Бонилла М., Линк Д.С. и др. (декабрь 2017 г.). «Долгосрочные эффекты терапии G-CSF при циклической нейтропении» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (23): 2290–2292. дои : 10.1056/NEJMc1709258 . ПМК   5777346 . ПМИД   29211670 .
  25. ^ Кранс Р.А., Спрус В.Е., Форман С.Дж., Розен Р.Б., Хехт Т., Хаммонд В.П., Блюм К.Г. (декабрь 1982 г.). «Циклическая нейтропения человека, перенесенная аллогенной трансплантацией костного мозга» . Кровь . 60 (6): 1263–6. дои : 10.1182/blood.V60.6.1263.1263 . ПМИД   6753968 .
  26. ^ Зейдлер С., Меллор-Хейнеке С., Климианку М., Скокова Дж., Вельте К. (2015). «Первый случай лейкемии у ребенка, страдающего циклической нейтропенией с мутацией ELANE» . Кровь . 126 (23): 997. дои : 10.1182/кровь.V126.23.997.997 .
  27. ^ Патил В.Х., Хугар С.М., Баликай Г., Патил С. (2016). «Тяжелая врожденная циклическая нейтропения: клинический случай» . Международный журнал прикладных и фундаментальных медицинских исследований . 6 (4): 293–296. дои : 10.4103/2229-516X.192598 . ПМК   5108111 . ПМИД   27857902 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cyclic_neutropenia&oldid=1227051414"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 59c1b326de1327128d03adfbb3f96b8d__1717403100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/59/8d/59c1b326de1327128d03adfbb3f96b8d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cyclic neutropenia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)