Гидроксиэтилкрахмал
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Лошади, Волювен, Волюлит, Тетрахес, Гестар |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 1,4 часа |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.120.749 |
| Химические и физические данные | |
| Молярная масса | 130–200 кг/моль (типично) |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Гидроксиэтилкрахмал ( HES/HAES ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Voluven , представляет собой неионное производное крахмала , используемое в качестве объемного расширителя при внутривенной терапии . Использование ГЭК у пациентов в критическом состоянии связано с повышенным риском смерти и проблем с почками. [ 2 ] [ 3 ]
ГЭК является общим термином и может подразделяться на подклассы в зависимости от средней молекулярной массы, молярного замещения, концентрации, соотношения C2/C6 и максимальной суточной дозы. [ 4 ] Европейское агентство по лекарственным средствам начало в июне 2013 г. процесс согласования сокращенных показаний, который завершился в октябре 2013 г. [ 5 ] Ожидалось, что процесс полного выхода из ЕС завершится в 2018 году.
Медицинское использование
[ редактировать ]
Внутривенный раствор гидроксиэтилкрахмала используется для предотвращения шока после тяжелой кровопотери , вызванной травмой , хирургическим вмешательством или другой проблемой. Однако он, по-видимому, имеет больший риск плохого результата по сравнению с другими внутривенными растворами. [ 2 ] и может увеличить риск смерти. [ 6 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]ГЭК может вызывать анафилактоидные реакции: гиперчувствительность, легкие гриппоподобные симптомы, замедление сердечного ритма , учащенное сердцебиение , спазмы дыхательных путей и некардиогенный отек легких . Это также связано со снижением гематокрита и нарушениями свертываемости крови . Один литр 6% раствора (Хеспан) снижает уровень фактора VIII на 50% и продлевает АЧТВ , а также снижает фактор Виллебранда. [ 7 ] Коагуляционный эффект введения гетакрахмала заключается в его прямом движении в сгустки фибрина и в разбавляющем эффекте на сыворотку. Гетакрахмал может привести к дисфункции тромбоцитов, вызывая снижение доступности гликопротеина IIb-IIIa на тромбоцитах.
Было продемонстрировано, что производные ГЭК повышают частоту развития острой почечной недостаточности и потребности в заместительной почечной терапии , а также снижают долгосрочную выживаемость при использовании отдельно в случаях тяжелого сепсиса по сравнению с раствором лактата Рингера . [ 8 ] Эффекты были проверены на ГЭК 130 кДа/0,42 у людей с тяжелым сепсисом; анализ показал повышенную частоту почечной недостаточности и повышенную смертность по сравнению с LR. [ 9 ] Было рекомендовано, что, поскольку растворы ГЭК средней молекулярной массы могут быть связаны с вредом, эти растворы не следует использовать рутинно у пациентов с септическим шоком. [ 10 ]
В течение 2010/11 года большое количество исследовательских работ, связанных с Йоахимом Болдтом, было отозвано по этическим причинам, и это может повлиять на клинические рекомендации, относящиеся к препаратам ГЭК, приготовленным до этой даты. [ 11 ] В 2013 году метаанализ ГЭК у пациентов в критическом состоянии показал, что только исследования Болдта показали улучшение при применении ГЭК; все другие исследования показали значительные риски без каких-либо преимуществ. [ 12 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Информация о назначении содержит следующие противопоказания:
- Этот продукт не следует использовать людям с гиперчувствительностью или аллергией на гидроксиэтилкрахмал.
- Пациентам с почечной недостаточностью, не связанной с низким объемом крови, и пациентам, находящимся на диализе, следует избегать приема этого продукта в высоких дозах, которые используются для увеличения объема крови.
- Использование гидроксиэтилкрахмала с физиологическим раствором при его приготовлении противопоказано людям с выраженным повышением уровня натрия или хлоридов в крови .
- Пациентам с внутричерепными кровотечениями не следует использовать этот продукт.
25 ноября 2013 г., после открытого семинара по обсуждению новой информации о рисках и преимуществах решения HES, [ 13 ] USFDA к объявило о добавлении предупреждения «черного ящика» информации о назначении, которое включает следующие рекомендации для медицинских работников: [ 14 ]
- Не используйте растворы ГЭК у взрослых пациентов в критическом состоянии, в том числе с сепсисом.
- Избегайте применения у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией.
- Прекратите использование ГЭК при первых признаках поражения почек.
- Сообщалось о необходимости проведения заместительной почечной терапии в течение 90 дней после введения ГЭК. Продолжайте контролировать функцию почек в течение как минимум 90 дней у всех пациентов.
- Избегайте применения у пациентов, перенесших операцию на открытом сердце в сочетании с искусственным кровообращением из-за чрезмерного кровотечения.
- Прекратите использование ГЭК при первых признаках коагулопатии.
- Не используйте продукты ГЭК у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.
- Мониторинг функции печени у пациентов, получающих препараты ГЭК.
Проблемы безопасности
[ редактировать ]Высокомолекулярный ГЭК связан с коагулопатией , зудом , а также нефротоксичностью , острой почечной недостаточностью и смертностью. [ 9 ] [ 15 ] С другой стороны, низкомолекулярный ГЭК, похоже, не демонстрирует таких побочных эффектов. [ 4 ] Однако некоторые предполагают, что низкомолекулярный ГЭК представляет собой серьезную проблему безопасности. Они утверждают, что исследования, в которых делается иной вывод, не являются надежными по ряду причин, включая «неподходящие препараты сравнения, слишком короткие периоды наблюдения, низкую кумулятивную дозу и пациентов с низким риском». (Хартог и Рейнхарт, 2009, стр. 1340). [ 15 ] Недавние результаты исследования 6S, похоже, подтверждают эти опасения (см. ниже).
была опубликована статья 6S, В июне 2012 года в Медицинском журнале Новой Англии в которой выражалась обеспокоенность по поводу использования гидроксиэтилкрахмала при сепсисе . В частности, авторы показали, что реанимация гидроксиэтилкрахмалом (в отличие от ацетата Рингера ) приводила к повышенному риску смерти или терминальной стадии почечной недостаточности. [ 16 ] В данном исследовании использовался Тетраспан (ГЭК 130/0,42) фармацевтической компании B.Braun, однако в оригинальной версии публикации содержалась спецификация препарата ГЭК 130/0,4. [ 16 ] Фармацевтическая компания Fresenius Kabi , которая производит аналогичный продукт, но со спецификацией HES 130/0,4, угрожает возбудить судебный иск против автора, Андерса Пернера, поскольку они хотели исправить вводящее в заблуждение использование спецификации их продукта. [ 17 ] Академическое сообщество выразило обеспокоенность по поводу такого поведения корпорации, хотя Фрезениус Каби не поставил под сомнение результаты исследования. [ 17 ]
В исследовании CHEST Hes130/0,40 сравнивали с физиологическим раствором у 7000 пациентов. Исследование проводилось у пациентов, которые болели реже, чем в возрасте 6 лет; однако рост смертности был аналогичен 6s. В целом также наблюдался значительный рост показателей диализа. Повышение уровня креатинина подтвердило патофизиологическое обоснование. Кроме того, пациентам требовалось больше продуктов крови, у них значительно чаще наблюдалась печеночная недостаточность и зуд. Исследование было опубликовано в NEJM в октябре 2012 года. [ 18 ]
Как следствие, в ноябре 2012 года Европейское регулирующее агентство (EMA) начало официальную процедуру оценки безопасности всех продуктов HES. В сентябре 2012 года FDA провело публичный семинар, посвященный проблемам безопасности HES. [ 13 ] которые, по мнению большинства участников, должны решаться регулирующими органами. Кампания по выживанию при сепсисе решила запретить лечение ГЭК пациентов с сепсисом. [ 19 ]
14 июня 2013 г. PRAC, комитет по безопасности европейского регулирующего агентства EMA, опубликовал на своем официальном сайте рекомендацию приостановить действие регистрационного удостоверения всех продуктов HES в Европе. Соотношение риска и пользы отрицательное по результатам 3-х мегаиспытаний (VISEP, 6S, CHEST). Клиническая польза не могла быть продемонстрирована ни у одной популяции пациентов, и было достаточно доказательств вреда, особенно почечной недостаточности из-за длительного хранения продукта в жизненно важных органах, что серьезно ограничивало его потенциальные показания. [ 5 ] 24 июня последовало заявление FDA. 27 июня MHRA отозвало продукты HES, поскольку риски перевешивают потенциальные выгоды и доступны более безопасные и дешевые альтернативы. [ 14 ] [ 20 ] В июле 2021 года FDA дополнительно ограничило маркировку ГЭК в США. Из-за побочных эффектов у пациентов в операционной препарат следует использовать только тогда, когда нет другой жидкости для заместительной терапии. Это ограничивает использование HES, например, на поле боя. [ 21 ] Из-за этого негативного знака два крупнейших производителя ГЭК отменили регистрацию своих мировых брендов ГЭК в США. [ 22 ] [ 23 ]
EMA провело специальное совещание экспертов 18 декабря 2017 года, чтобы помочь в дальнейшем рассмотрении этого вопроса. Были опубликованы некоторые дополнительные долгосрочные данные, хотя некоторые испытания еще не завершились. 12 января 2018 года PRAC [Комитет по оценке риска фарамоконадзора] рекомендовал Европейскому медицинскому агентству отозвать регистрационное удостоверение на лекарственные средства, содержащие гидроксиэтилкрахмал. Проблема заключалась в том, что некоторые виды использования выходили за рамки ограниченной лицензии, возможно, в тех областях практики, где были доказательства причинения вреда. Это может стать глобальной проблемой, поскольку есть данные о том, что в таких областях практики, как лечение послеродовых кровотечений, использование препарата продолжается за пределами рекомендаций ВОЗ. Рекомендация была принята Группой по координации взаимного признания и децентрализованных процедур (CMDh) 26 января 2018 года. [ 24 ] В апреле 2018 года Европейская комиссия потребовала, чтобы PRAC и CMDh дополнительно рассмотрели любые возможные неудовлетворенные медицинские потребности, которые могут возникнуть в результате приостановки, а также осуществимость и вероятную эффективность дополнительных мер по минимизации риска. Рассмотрев эти конкретные аспекты, в мае 2018 года PRAC подтвердил свою предыдущую рекомендацию о приостановке действия и направил пересмотренную рекомендацию в CMDh. В CMDh пришли к выводу, что растворы ГЭК для инфузий должны оставаться на рынке при условии принятия комплекса дополнительных мер по защите пациентов. Европейская комиссия приняла юридически обязательное для всего ЕС решение 17 июля 2018 года. [ 25 ] 22 мая 2022 года EMS запретила HES в ЕС. В 2018 году реализованные меры по контролируемому доступу в больницы и обучению пользователей не остановили использование в отделениях интенсивной терапии/пациентами с сепсисом. Чтобы предотвратить вред от этих пациентов препарата с не доказанной клинической пользой, регистрация всех ГЭК в ЕС приостановлена. [ 26 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Различные типы гидроксиэтилкрахмалов обычно характеризуются их средней молекулярной массой, обычно от 130 до 200 кДа (принимая во внимание, что в любом данном растворе будет ряд молекул разного размера); и степень их молярного замещения (какая доля единиц глюкозы в молекуле крахмала модифицирована гидроксиэтильными единицами), обычно составляет от 0,35 до 0,5. Раствор гидроксиэтилкрахмала можно дополнительно описать его концентрацией в % (т.е. в граммах на 100 мл). Так, например, один коммерчески доступный гидроксиэтилкрахмал (Волювен) описывается как 6% ГЭК 130/0,4.
Элиминация зависит от степени молярного замещения. Молекулы размером меньше почечного порога (60–70 кДа) легко выводятся с мочой, тогда как небольшая часть более крупных метаболизируется плазменной α- амилазой до того, как эти продукты распада выводятся почками. Однако ГЭК лишь частично разлагается и выводится из организма, а метаболизм большого количества остается неясным. Примерно от одной трети до двух третей введенного ГЭК не может быть объяснено 24-часовой экскрецией с мочой. В одном исследовании кумулятивная экскреция за 72 часа составила 50% введенной дозы. ГЭК оставался обнаруживаемым в плазме через 4 месяца после инфузии и в тканях кожи в течение 54 месяцев после инфузии ГЭК. Введенный ГЭК накапливается в больших количествах в различных тканях, где может сохраняться в течение нескольких лет. [ 27 ] Поэтому ГЭК не следует применять дольше 24 часов. [ 28 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Заричански Р., Абу-Сетта А.М., Терджен А.Ф., Хьюстон Б.Л., Макинтайр Л., Маршалл Дж.К. и др. (февраль 2013 г.). «Связь введения гидроксиэтилкрахмала со смертностью и острым повреждением почек у пациентов в критическом состоянии, требующих объемной реанимации: систематический обзор и метаанализ» . ДЖАМА . 309 (7): 678–688. дои : 10.1001/jama.2013.430 . ПМИД 23423413 .
- ^ Мишлер Дж (1982). Фармакология гидроксиэтилкрахмала. Использование в терапии и банке крови (Первое изд.). Оксфорд Лондон Торонто: Издательство Оксфордского университета. п. 207. ИСБН 0-19-261239-5 .
- ^ Jump up to: а б Вестфаль М., Джеймс М.Ф., Козек-Лангенекер С., Стокер Р., Гиде Б., Ван Акен Х. (июль 2009 г.). «Гидроксиэтилкрахмалы: разные продукты — разные эффекты» . Анестезиология . 111 (1): 187–202. дои : 10.1097/aln.0b013e3181a7ec82 . ПМИД 19512862 .
- ^ Jump up to: а б «Растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом или ожоговыми травмами, а также у пациентов в критическом состоянии» (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам . 23 октября 2013 г.
- ^ Льюис С.Р., Притчард М.В., Эванс Д.Д., Батлер А.Р., Олдерсон П., Смит А.Ф. и др. (август 2018 г.). «Коллоиды по сравнению с кристаллоидами для жидкостной реанимации у людей в критическом состоянии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 8 (8): CD000567. дои : 10.1002/14651858.CD000567.pub7 . ПМК 6513027 . ПМИД 30073665 .
- ^ Миллер Р.Д., изд. (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия: Эльзевир, Черчилль, Ливингстон. п. 1787. ISBN 978-0-443-06618-4 .
- ^ Брунхорст Ф.М., Энгель С., Блоос Ф., Мейер-Хеллманн А., Рагаллер М., Вейлер Н. и др. (январь 2008 г.). «Интенсивная инсулинотерапия и пентакрахмаловая реанимация при тяжелом сепсисе» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (2): 125–139. doi : 10.1056/NEJMoa070716 . ПМИД 18184958 . S2CID 8441982 .
- ^ Jump up to: а б Пернер А., Хаасе Н., Веттерслев Дж., Анеман А., Тенхунен Дж., Гуттормсен А.Б. и др. (январь 2011 г.). «Сравнение влияния гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 со сбалансированным кристаллоидным раствором на смертность и почечную недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом (6S — исследование скандинавского крахмала для тяжелого сепсиса/септического шока): протокол исследования, дизайн и обоснование двойного слепого исследования. , рандомизированное клиническое исследование» . Испытания . 12:24 . дои : 10.1186/1745-6215-12-24 . ПМК 3040153 . ПМИД 21269526 .
- ^ Даунар Дж., Лапинский С.Е. (29 января 2009 г.). «Дебаты за/против: следует ли использовать синтетические коллоиды у пациентов с септическим шоком?» . Критическая помощь . 13 (1): 203. дои : 10.1186/cc7147 . ПМЦ 2688101 . ПМИД 19226441 .
- ^ «Заявление главного редактора относительно опубликованных клинических исследований, проведенных Йоахимом Болдтом без одобрения IRB» (PDF) , Oxford Journals , 4 марта 2011 г., заархивировано из оригинала (PDF) 21 марта 2011 г.
- ^ Антонелли М., Сандрони С. (февраль 2013 г.). «Гидроксиэтилкрахмал для внутривенного восполнения объема: больше вреда, чем пользы». ДЖАМА . 309 (7): 723–724. дои : 10.1001/jama.2013.851 . ПМИД 23423420 .
- ^ Jump up to: а б «Открытый семинар: риски и преимущества растворов гидроксиэтилкрахмала» , Вакцины, кровь и биологические препараты , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
- ^ Jump up to: а б «Информация FDA по безопасности: предупреждение в штучной упаковке о повышении смертности и тяжелом повреждении почек, а также дополнительное предупреждение о риске кровотечения при использовании растворов гидроксиэтилкрахмала в некоторых условиях» , Vaccines, Blood & Biologics , Управление по контролю за продуктами и лекарствами США , 25 ноября 2013 г.
- ^ Jump up to: а б Хартог С., Рейнхарт К. (август 2009 г.). «ПРОТИВ: растворы гидроксиэтилкрахмала небезопасны для пациентов в критическом состоянии». Интенсивная медицина . 35 (8): 1337–1342. дои : 10.1007/s00134-009-1521-5 . ПМИД 19533093 . S2CID 7973629 .
- ^ Jump up to: а б Пернер А., Хаасе Н., Гуттормсен А.Б., Тенхунен Дж., Клеменцсон Г., Онеман А. и др. (июль 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал 130/0,42 по сравнению с ацетатом Рингера при тяжелом сепсисе» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (2): 124–134. дои : 10.1056/NEJMoa1204242 . ПМИД 22738085 . S2CID 5893988 .
- ^ Jump up to: а б Войчик Дж. (24 июля 2012 г.). «Фармацевтический гигант угрожает датскому ученому» . НаукаСкандинавия . Проверено 13 августа 2012 г.
- ^ Майбург Дж.А., Финфер С., Белломо Р., Биллот Л., Касс А., Гаттас Д. и др. (ноябрь 2012 г.). «Гидроксиэтилкрахмал или физиологический раствор для инфузионной терапии в отделениях интенсивной терапии» . Медицинский журнал Новой Англии . 367 (20): 1901–1911. дои : 10.1056/NEJMoa1209759 . ПМИД 23075127 .
- ^ Деллинджер Р.П., Леви М.М., Роудс А., Аннан Д., Герлах Х., Опал С.М. и др. (февраль 2013 г.). «Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению тяжелого сепсиса и септического шока: 2012» . Медицина критических состояний . 41 (2): 580–637. дои : 10.1097/CCM.0b013e31827e83af . ПМИД 23353941 . S2CID 34855187 .
- ^ Пресс-релиз: MHRA приостанавливает использование капель с гидроксиэтилкрахмалом (HES) , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения , 27 июня 2013 г., архивировано из оригинала 1 июля 2013 г.
- ^ «Маркировка изменений в смертности, повреждении почек и избыточном кровотечении при использовании продуктов гидроксиэтилкрахмала» . FDA. Октябрь 2021 года . Проверено 22 февраля 2023 г.
- ^ «Федеральный реестр» . FDA. 9 декабря 2021 г. Проверено 22 февраля 2023 г.
- ^ «Федеральный реестр» . FDA. 22 сентября 2021 г. Проверено 22 февраля 2023 г.
- ^ «Европейское агентство лекарственных средств – Лекарственные средства для человека – Лекарственные средства, содержащие гидроксиэтилкрахмал (ГЭК)» . www.ema.europa.eu . Проверено 27 января 2018 г.
- ^ «Растворы гидроксиэтилкрахмала: CMDh вводит новые меры по защите пациентов» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 июля 2018 г.
- ^ «Растворы гидроксиэтилкрахмала для инфузий, рекомендуемые для суспензии с рынка | Европейское агентство лекарственных средств» . 24 февраля 2022 г. Проверено 11 июня 2022 г.
- ^ Борк К. (январь 2005 г.). «Зуд, вызванный гидроксиэтилкрахмалом: обзор». Британский журнал дерматологии . 152 (1): 3–12. дои : 10.1111/j.1365-2133.2004.06272.x . ПМИД 15656795 . S2CID 13483776 .
- ^ «PRAC подтверждает, что растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) больше не следует использовать у пациентов с сепсисом или ожоговыми травмами, а также у пациентов в критическом состоянии» (пресс-релиз). Комитет по оценке рисков фармаконадзора, Европейское агентство лекарственных средств . 11 октября 2013 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мишлер И.В. Ю.М. (февраль 1984 г.). «Синтетические расширители объема плазмы - их фармакология, безопасность и клиническая эффективность». Клиники гематологии . 13 (1): 75–92. дои : 10.1016/S0308-2261(18)30034-1 . ПМИД 6202449 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- Информация о Хеспане
- Пресс-релиз FDA, одобряющий использование Волювена в Wayback Machine (архивировано 28 декабря 2007 г.)