Иммуногенная гибель клеток
Иммуногенная гибель клеток – это любой тип гибели клеток , вызывающий иммунный ответ . Как случайная гибель клеток, так и регулируемая гибель клеток могут привести к иммунному ответу. Иммуногенная клеточная смерть контрастирует с формами клеточной смерти ( апоптоз , аутофагия и другие), которые не вызывают какого-либо ответа или даже не опосредуют иммунную толерантность .
Название «иммуногенная смерть клеток» также используется для обозначения одного конкретного типа регулируемой гибели клеток, который инициирует иммунный ответ после стресса эндоплазматического ретикулума.
Типы иммуногенной гибели клеток
[ редактировать ]Типы иммуногенной гибели клеток подразделяются в соответствии с молекулярными механизмами, ведущими к смерти, во время и после нее. Иммуногенность высвобождаемыми специфической гибели клеток определяется антигенами и адъювантом, во время процесса. [1]
Случайная гибель клеток
[ редактировать ]Случайная гибель клетки – это результат физического, химического или механического повреждения клетки, превышающего ее способность к восстановлению. Это неконтролируемый процесс, приводящий к потере целостности мембраны . Результатом является высвобождение внутриклеточных компонентов, которые могут опосредовать иммунный ответ. [2]
Иммуногенная клеточная смерть или ИКД
[ редактировать ]МКБ или иммуногенный апоптоз — это форма гибели клеток, приводящая к регулируемой активации иммунного ответа. Эта клеточная смерть характеризуется апоптотической морфологией, [3] сохранение целостности мембраны. Стресс эндоплазматической сети (ЭР) обычно считается возбудителем МКБ с высоким уровнем продукции активных форм кислорода (АФК). Выделяют две группы индукторов ИКД. Индукторы типа I вызывают стресс в ЭР только как побочный ущерб, в основном нацеленный на ДНК или аппарат поддержания хроматина или компоненты мембраны. Индукторы типа II нацелены конкретно на ER. [3] ИКД индуцируется некоторыми цитостатическими агентами, такими как антрациклины , [4] оксалиплатин и бортезомиб или лучевая терапия и фотодинамическая терапия (ФДТ). [5] Некоторые вирусы можно отнести к биологическим причинам МКБ. [6] Точно так же, как иммуногенная смерть инфицированных клеток индуцирует иммунный ответ на инфекционный агент, иммуногенная смерть раковых клеток может индуцировать эффективный противоопухолевый иммунный ответ посредством активации дендритных клеток (ДК) и последующей активации специфического Т-клеточного ответа. [7] [6] Этот эффект используется в противоопухолевой терапии.
ICD характеризуется секрецией молекулярных структур, связанных с повреждением ( DAMP ). Существует три наиболее важных DAMP, которые подвергаются воздействию на поверхность клеток во время ICD. Кальретикулин (CRT), одна из молекул DAMP, которая в норме находится в просвете эндоплазматического ретикулума, транслоцируется после индукции иммуногенной гибели на поверхность умирающей клетки. Там он действует как сигнал «съешь меня» для профессиональных фагоцитов . Другими важными DAMP, экспонируемыми на поверхности, являются белки теплового шока (HSP), а именно HSP70 и HSP90 , которые в условиях стресса также перемещаются на плазматическую мембрану. На поверхности клеток они оказывают иммуностимулирующее действие, основанное на их взаимодействии с рядом поверхностных рецепторов антигенпрезентирующих клеток (APC), таких как CD91 и CD40 , а также способствуют перекрестной презентации антигенов, полученных из опухолевых клеток, на MHC класса I молекуле , что затем приводит к ответ CD8+ Т-клеток. Другими важными DAMP, характерными для ICD, являются секретируемые HMGB1 и АТФ . [2] HMGB1 считается маркером позднего МКБ, и его высвобождение во внеклеточное пространство, по-видимому, необходимо для оптимальной презентации антигенов дендритными клетками. Он связывается с несколькими рецепторами распознавания образов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR) 2 и 4, которые экспрессируются на APC. АТФ, высвобождаемый во время иммуногенной гибели клеток, действует как сигнал «найди меня» для фагоцитов при секреции и индуцирует их привлечение к месту ИКД. Кроме того, связывание АТФ с пуринергическими рецепторами клеток-мишеней оказывает иммуностимулирующий эффект за счет активации воспалительных сом . Молекулы ДНК и РНК, высвобождаемые во время ИКД, активируют ответы TLR3 и cGAS как в умирающей клетке, так и в фагоцитах.
Концепция использования ИКД в противоопухолевой терапии начала формироваться с идентификацией некоторых упомянутых выше индукторов, которые потенциально могут использоваться в качестве стратегий противоопухолевой вакцинации. Использование индукторов ИКД отдельно или в сочетании с другими противораковыми методами лечения ( таргетная терапия , иммунотерапия) . [8] ) оказался эффективным на мышиных моделях рака [9] и проходит тестирование в клинике. [10]
Некроптоз
[ редактировать ]Другим типом регулируемой гибели клеток, вызывающим иммунный ответ, является некроптоз . Некроптоз характеризуется некротической морфологией. [2] Этот тип гибели клеток индуцируется внеклеточными и внутриклеточными микротравмами, обнаруживаемыми рецепторами смерти или повреждения. Например, FAS , TNFR1 и рецепторы распознавания образов могут инициировать некроптоз. Эти индукторы активации сходятся во взаимодействующей с рецептором серин/треонин-протеинкиназе 3 (RIPK3) и киназном домене смешанного происхождения, таком как псевдокиназа (MLKL). Последовательная активация этих белков приводит к проницаемости мембраны. [2] [1]
Пироптоз
[ редактировать ]Пироптоз представляет собой особый тип регулируемой гибели клеток, проявляющийся некротической морфологией и разливом клеточного содержимого. [2] Этот тип гибели клеток чаще всего индуцируется в ответ на инфекцию микробного патогена, например, на заражение сальмонеллой , Франциском или легионеллой . Факторы хозяина, например, вырабатываемые во время инфаркта миокарда , также могут вызывать пироптоз. [11] Цитозольное присутствие бактериальных метаболитов или структур, называемых патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP), инициирует пироптотический ответ. Обнаружение таких PAMP некоторыми членами семейства Nod-подобных рецепторов (NLR), отсутствующих в меланоме 2 (AIM2), или пирином приводит к сборке воспалительной структуры и активации каспазы 1 .
На сегодняшний день известно, что цитозольные PRR, индуцирующие образование воспалений, представляют собой NLRP3 , NLRP1 , NLRC4 , AIM2 и пирин. Эти белки содержат олигомеризации NACHT домены CARD , домены , а некоторые также содержат аналогичные домены пирина (PYR). Каспаза 1, центральная протеаза-активатор пироптоза, прикрепляется к воспалению через домены CARD или CARD/PYR-содержащий адаптерный белок, называемый апоптоз-ассоциированным спекловидным белком (ASC). [12] Активация каспазы 1 (CASP1) играет центральную роль в пироптозе и при активации опосредует протеолитическую активацию других каспаз. У людей другими участвующими каспазами являются CASP3 , CASP4 и CASP5 , у мышей CASP3 и CASP11 . [2] Предшественники IL-1β и IL-18 являются одними из наиболее важных субстратов CASP1, а секреция продуктов расщепления индуцирует мощный иммунный ответ на пироптоз. Высвобождение IL-1β и IL-18 происходит до того, как в клетке происходят какие-либо морфологические изменения. [13] Клетка умирает, выливая свое содержимое, что способствует распространению дальнейших иммуногенных молекул. Среди них белки HMGB1, S100 и IL-1α являются важными DAMP. [12]
Пироптоз имеет некоторые характеристики, схожие с апоптозом — иммунологически инертной смертью клеток. Прежде всего, оба эти процесса зависят от каспаз, хотя каждый процесс использует специфические каспазы. Конденсация и фрагментация хроматина происходят во время пироптоза, но механизмы и результаты отличаются от таковых во время апоптоза. В отличие от апоптоза, при пироптозе целостность мембраны не сохраняется. [2] [13] при этом митохондриальной мембраны сохраняется целостность и не происходит утечки цитохрома с . [11]
Ферроптоз
[ редактировать ]Ферроптоз также является регулируемой формой гибели клеток. Этот процесс инициируется в ответ на окислительный стресс и липидов перекисное окисление и зависит от доступности железа . Некротическая морфология типична для ферроптотических клеток. Перекисное окисление липидов катализируется главным образом липоксигеназами , а также циклооксигеназами . Перекисное окисление липидов может ингибироваться в клетке с помощью глутатионпероксидазы 4 (GPX4), что делает баланс этих ферментов центральным регулятором ферроптоза. Хелатирование железа также ингибирует ферроптоз, возможно, за счет истощения запасов железа из липоксигеназ. Разлив цитоплазматических компонентов во время гибели клеток опосредует иммуногенность этого процесса. [2]
Некроз, вызванный MPT
[ редактировать ]Гибель клеток, вызванная переходом проницаемости митохондрий (MPT), также является формой регулируемой гибели клеток и проявляется некротической морфологией. Окислительный стресс или Ca 2+ дисбаланс является важной причиной некроза, вызванного MPT. Главным событием в этом процессе является потеря непроницаемости внутренней митохондриальной мембраны (ВММ). Точные механизмы, приводящие к образованию комплексов пор проницаемости-перехода, которые собираются между внутренней и внешней митохондриальными мембранами, до сих пор неизвестны. Пептидилпролилизомераза F (CYPD) является единственным известным белком, необходимым для некроза, вызванного MPT. Утрата непроницаемости IMM сопровождается диссипацией мембранного потенциала и распадом обеих митохондриальных мембран. [2]
Партанатос
[ редактировать ]Партанатос также является регулируемой формой гибели клеток с некротической морфологией. Он индуцируется при различных стрессовых условиях, но, что наиболее важно, в результате длительного алкилирующего повреждения ДНК , окислительного стресса, гипоксии , гипогликемии и воспалительной среды. Гибель клеток инициируется компонентами реакции на повреждение ДНК , главным образом поли(АДФ-рибозо)-полимеразой 1 (PARP1). Гиперактивация PARP1 приводит к истощению АТФ, окислительно-восстановительному и биоэнергетическому коллапсу, а также к накоплению полимеров поли(АДФрибозы) и поли(АДФ-рибозил)ированных белков, которые связываются с индуцирующим апоптоз фактором, связанным с митохондриями 1 (AIF). Результатом является диссипация мембранного потенциала и проницаемость внешней мембраны митохондрий. Конденсация и фрагментация хроматина с помощью AIF характерна для партанатоса. Высказано предположение о взаимосвязи пратанотического процесса с некоторыми членами некроптотического аппарата, поскольку RIPK3 стимулирует активность PARP1. [2]
Этот тип гибели клеток связан с некоторыми патологиями, такими как некоторые сердечно-сосудистые и почечные заболевания, диабет , церебральная ишемия и нейродегенерация . [2]
Лизосомозависимая гибель клеток
[ редактировать ]Лизосомально- зависимая гибель клеток — это тип регулируемой гибели клеток, который зависит от проницаемости лизосомальных мембран. Морфология клеток, умирающих в результате этой смерти, варьируется, наблюдаются апоптотические, некротические или промежуточные морфологии. Это тип внутриклеточной защиты от патогенов, но он связан с несколькими патофизиологическими процессами, такими как ремоделирование тканей или воспаление. Пермеабилизация лизосом инициирует процесс гибели клеток, иногда одновременно с проницаемостью митохондриальных мембран. [2]
НЕТотическая гибель клеток
[ редактировать ]НЕТотическая гибель клеток — специфический тип гибели клеток, типичный для нейтрофилов , но наблюдающийся также у базофилов и эозинофилов . Процесс характеризуется экструзией волокон хроматина, связанных с нейтрофильными внеклеточными ловушками (NET). Образование НЭО обычно индуцируется в ответ на микробные инфекции, но патологически также и в стерильных условиях при некоторых воспалительных заболеваниях. АФК внутри клетки запускают высвобождение эластазы (ELANE) и миелопероксидазы (МПО), их транслокацию в ядро и ремоделирование цитоскелета . Высказано предположение о некотором взаимодействии с некроптотическим аппаратом (РИПК и МЛКЛ). [2]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Галлуцци Л., Буке А., Кепп О., Зитвогель Л., Кремер Г. (февраль 2017 г.). «Иммуногенная гибель клеток при раке и инфекционных заболеваниях». Обзоры природы. Иммунология . 17 (2): 97–111. дои : 10.1038/nri.2016.107 . ПМИД 27748397 . S2CID 4045072 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Галлуцци Л., Витале И., Ааронсон С.А., Абрамс Дж.М., Адам Д., Агостинис П. и др. (март 2018 г.). «Молекулярные механизмы гибели клеток: рекомендации Номенклатурного комитета по гибели клеток 2018» . Смерть клеток и дифференцировка . 25 (3): 486–541. дои : 10.1038/s41418-017-0012-4 . ПМЦ 5864239 . ПМИД 29362479 .
- ^ Jump up to: а б Гарг А.Д., Дудек-Перик А.М., Романо Э., Агостинис П. (2015). «Иммуногенная клеточная смерть» . Международный журнал биологии развития . 59 (1–3): 131–40. дои : 10.1387/ijdb.150061pa . ПМИД 26374534 .
- ^ Гарг А.Д., Галлуцци Л., Апето Л., Баерт Т., Бирге Р.Б., Браво-Сан Педро Дж.М. и др. (20 ноября 2015 г.). «Молекулярные и трансляционные классификации DAMP при иммуногенной гибели клеток» . Границы в иммунологии . 6 : 588. дои : 10.3389/fimmu.2015.00588 . ПМК 4653610 . ПМИД 26635802 .
- ^ Гарг А.Д., Новис Д., Голаб Дж., Ванденабеле П., Крыско Д.В., Агостинис П. (январь 2010 г.). «Иммуногенная гибель клеток, DAMP и противораковая терапия: новое объединение». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1805 (1): 53–71. дои : 10.1016/j.bbcan.2009.08.003 . ПМИД 19720113 .
- ^ Jump up to: а б Крыско Д.В., Гарг А.Д., Качмарек А., Крыско О., Агостинис П., Ванденабиле П. (декабрь 2012 г.). «Иммуногенная гибель клеток и DAMP в терапии рака». Обзоры природы. Рак . 12 (12): 860–75. дои : 10.1038/nrc3380 . ПМИД 23151605 . S2CID 223813 .
- ^ Списек Р., Дходапкар М.В. (август 2007 г.). «На пути к лучшему способу умереть с помощью химиотерапии: роль воздействия белка теплового шока на умирающие опухолевые клетки» . Клеточный цикл . 6 (16): 1962–5. дои : 10.4161/cc.6.16.4601 . ПМИД 17721082 .
- ^ Пфиршке С., Энгблом С., Рикелт С., Кортес-Ретамозо В., Гаррис С., Пуччи Ф. и др. (февраль 2016 г.). «Иммуногенная химиотерапия повышает чувствительность опухолей к блокадной терапии контрольных точек» . Иммунитет . 44 (2): 343–54. doi : 10.1016/j.immuni.2015.11.024 . ПМЦ 4758865 . ПМИД 26872698 .
- ^ Зитвогель Л., Галлуцци Л., Смит М.Дж., Кремер Г. (июль 2013 г.). «Механизм действия традиционной и таргетной противораковой терапии: восстановление иммунонадзора» . Иммунитет . 39 (1): 74–88. doi : 10.1016/j.immuni.2013.06.014 . ПМИД 23890065 .
- ^ Гарг А.Д., Море С., Руфо Н., Меце О., Сассано М.Л., Агостинис П. и др. (4 октября 2017 г.). «Испытательное наблюдение: индукция гибели иммуногенных клеток противораковыми химиотерапевтическими препаратами» . Онкоиммунология . 6 (12): e1386829. дои : 10.1080/2162402X.2017.1386829 . ПМК 5706600 . ПМИД 29209573 .
- ^ Jump up to: а б Бергсбакен Т., Финк С.Л., Куксон Б.Т. (февраль 2009 г.). «Пироптоз: гибель клеток-хозяев и воспаление» . Обзоры природы. Микробиология . 7 (2): 99–109. дои : 10.1038/nrmicro2070 . ПМЦ 2910423 . ПМИД 19148178 .
- ^ Jump up to: а б Ванде Валле Л., Ламканфи М. (июль 2016 г.). «Пироптоз» . Современная биология . 26 (13): Р568–Р572. дои : 10.1016/j.cub.2016.02.019 . ПМИД 27404251 .
- ^ Jump up to: а б Кепп О., Галлуцци Л., Зитвогель Л., Кремер Г. (март 2010 г.). «Пироптоз – своего рода модальность гибели клеток?» . Европейский журнал иммунологии . 40 (3): 627–30. дои : 10.1002/eji.200940160 . ПМИД 20201017 .