Jump to content

Протеасома (пронем, макропейн) субъединица, Альфа 1

(Перенаправлен из PSMA1 )
PSMA1
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PSMA1 , HC2, HEL-S-275, NU, PROS30, Протеасома (Proseme, Macropain) субъединица, альфа 1, субъединица протеасом Альфа 1, Протеасома 20S Субъединица Альфа 1
Внешние идентификаторы Омим : 602854 ; MGI : 1347005 ; Гомологен : 2080 ; GeneCards : PSMA1 ; OMA : PSMA1 - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Набор
Uniprot
Refseq (мРНК)

NM_148976
NM_001143937
NM_002786

NM_011965

Refseq (белок)

NP_001137409
NP_002777
NP_683877

NP_036095

Расположение (UCSC) Chr 11: 14,5 - 14,64 МБ Chr 7: 113,86 - 113,88 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Протеасома субъединица альфа-тип-1 -это белок , который у людей кодируется PSMA1 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Этот белок является одной из 17 важных субъединиц (альфа -субъединицы 1–7, конститутивные бета -субъединицы 1–7 и индуцибельные субъединицы, включая бета1i, бета2i и бета5i), которые способствуют полной сборке протеасомного комплекса 20S.

Структура

[ редактировать ]

Экспрессия белка

[ редактировать ]

TH Gene PSMA1 кодирует члена семейства пептидазы T1A, то есть ядра Alpha Alpha 20S. [ 7 ] В исследовании гена мыши PSMA1, в котором 98% гомологии с геном человека, ген был выделен и клонирован, а затем идентифицирована как субъединица C2 протеасомы 20 -х годов (старая номенклатура). Ген имеет 10 экзонов, которые распределяются по области 12 КБ на мышиной хромосоме 7. То же самое исследование показало, что мышиные гены PSMA1 и PDE3B тесно связаны, находящиеся между CM 53 и 53,3 в районе, синенической к хромосоме человека 11P15. Субъединица протеиновой протеиновой протеины человека альфа-тип-1 также известна как субъединица протеасомы 20S Альфа-6 (на основе систематической номенклатуры). Белок составляет 30 кДа в размере и состоит из 263 аминокислот. Рассчищенный теоретический ИП этого белка составляет 6,15.

Сложная сборка

[ редактировать ]

Протеасома представляет собой мультикаталитический протеиназный комплекс с высоко упорядоченной основной структурой 20S. Эта структура ядра в форме ствола состоит из 4 ослабленных кольца из 28 неидентичных субъединиц: два кольца конечных сформированы 7 альфа-субъединиц, и два центральных кольца образуются по 7 бета-субъединицам. Три бета -субъединицы (Beta1, Beta2 и Beta5) содержит протеолитический активный сайт. Протеасомы распределяются по всем эукариотическим клеткам при высокой концентрации и расщепляют пептиды в АТФ/убиквитин-зависимом процессе в неайзосомном пути. [ 8 ] [ 9 ]

Кристаллические структуры изолированного протеасомного комплекса 20S демонстрируют, что два кольца бета -субъединиц образуют протеолитическую камеру и поддерживают все их активные участки протеолиза в камере. [ 9 ] Одновременно кольца альфа -субъединиц образуют вход субстрата, попадающего в протеолитическую камеру. В инактивированном комплексе протеасом 20S ворота во внутреннюю протеолитическую камеру охраняются N-концевыми хвостами специфической альфа-субъединицы. [ 10 ] [ 11 ] Протеолитическая способность частицы ядра 20S (CP) может быть активирована, когда CP ассоциируется с одной или двумя регуляторными частицами (RP) на одной или обеих сторонах альфа -колец. Эти регуляторные частицы включают в себя протеасомные комплексы 19S, комплекс протеасом 11S и т. Д. После ассоциации CP-RP подтверждение определенных альфа-субъединиц изменится и, следовательно, вызовет открытие подложки входных затворов. Помимо RPS, протеасомы 20S также могут быть эффективно активированы другими легкими химическими обработками, такими как воздействие низких уровней додецилсульфата натрия (SDS). [ 11 ] В качестве компонента альфа-кольца субъединица протеасомы альфа-типа 1 способствует образованию гептамерных альфа-колец и вступительных ворот субстрата. Эукариотическая протеасома распознала разлагаемые белки, включая поврежденные белки для целей контроля качества белка или ключевые регуляторные компоненты белка для динамических биологических процессов. Основной функцией модифицированной протеасомы, иммунопротеасомы, является обработка MHC класса I. пептидов

Клиническое значение

[ редактировать ]

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение, по крайней мере, по двум причинам: (1) нарушенная сложная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с основной патофизиологией специфических заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней лекарств для терапевтических вмешательства. Совсем недавно были предприняты усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшение и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническим применениям в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для системы убиквитин -протеасом (UPS) [ 12 ] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). белка Убиквитинирование и последующий протеолиз и деградация протеасомой являются важными механизмами в регуляции клеточного цикла , роста и дифференцировки клеток , транскрипции генов, трансдукции сигнала и апоптоза . [ 13 ] Впоследствии скомпрометированный комплекс протеасомного комплекса и функция приводит к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых видов белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам при нейродегенеративных заболеваниях, [ 14 ] [ 15 ] сердечно -сосудистые заболевания, [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания, [ 19 ] и системные реакции повреждения ДНК, приводящие к злокачественным новообразованиям . [ 20 ]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и дерегуляции UPS способствуют патогенезу нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера , [ 21 ] Болезнь Паркинсона [ 22 ] И болезнь Пика , [ 23 ] Амиотрофический боковой склероз (БАС), [ 23 ] Болезнь Хантингтона , [ 22 ] Creutzfeldt -Jakob болезнь , [ 24 ] и заболевания моторных нейронов, заболевания полиглутамина (полик), мышечная дистрофия [ 25 ] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с деменцией . [ 26 ] В рамках системы убиквитин -протеасом (UPS), протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, следовательно, играет значительную роль в ишемическом повреждении сердца, [ 27 ] желудочковая гипертрофия [ 28 ] и сердечная недостаточность . [ 29 ] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в реакциях раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия генов путем деградации факторов транскрипции , таких как p53 , c-Jun , c-fos , nf-κB , c-myc , hif-1α, matα2, stat3 , белки, регулируемые стеролом, и андрогенные рецепторы все являются контролируется UPS и, таким образом, участвует в развитии различных злокачественных новообразований. [ 30 ] Более того, UPS регулирует деградацию продуктов гена -супрессора опухоли, таких как аденоматозная полипоза Coli ( APC ) при колоректальном раке, ретинобластома (RB). и супрессор опухоли фон Хиппель-Линдау (VHL), а также ряд протоонкогенов ( RAF , MYC , MYB , REL , SRC , MOS , ABL ). UPS также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется роли протеасомов в активации NF-κB, которая дополнительно регулирует экспрессию PRO-воспалительных цитокинов , таких как TNF-α , IL-β, IL-8 , молекулы адгезии ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-Selectin ) и простагландины и оксид азота (нет). [ 19 ] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, главным образом посредством протеолиза циклов и деградации ингибиторов CDK . [ 31 ] Наконец, с аутоиммунным заболеванием пациенты с СКВ , синдромом Шегрена и ревматоидным артритом (РА) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые могут применяться в качестве клинических биомаркеров. [ 32 ]

Облученная терапия является критическим методом лечения рака. Соответственно, субъединица протеасомы Alpha Type-1 была исследована в качестве стратегии радиоприемника для лечения немелкоклеточных карцином легких . Ингибирование протеасомы посредством нокдауна PSMA1 привело к потере экспрессии белка субъединицы протеасомы альфа-типа-1 и активности химотрипсин-подобной протеасом. Комбинация нокдауна PSMA1 параллельно с лучевой терапией для лечения немелкоклеточной карциномы легкого привела к повышению чувствительности опухоли к радиации и улучшению контроля опухоли. [ 33 ] Исследование предполагает, что ингибирование протеасомы посредством нокдауна PSMA1 является многообещающей стратегией немелкоклеточной карциномы легких в течение ингибирования NF-κB-опосредованной экспрессии генов Фанкони анемии /ЧСС. [ 33 ]

  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000129084 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000030751 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Silva Pereira I, Bey F, Coux O, Scherrer K (октябрь 1992). «Существуют два мРНК для гена HS Pro-30, кодирующего компонент человеческих просопов». Ген . 120 (2): 235–42. doi : 10.1016/0378-1119 (92) 90098-A . PMID   1398136 .
  6. ^ Тамура Т., Ли Д.Х., Осака Ф., Фудзивара Т., Шин С., Чунг Ч., Танака К., Ичихара А (май 1991). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК для пяти основных субъединиц человеческих протеасомов (мультикаталитические протеиназные комплексы)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - структура и экспрессия гена . 1089 (1): 95–102. doi : 10.1016/0167-4781 (91) 90090-9 . PMID   2025653 .
  7. ^ Jump up to: а беременный «Ген Entrez: Prosma1 протеасома (Proseme, Macropain) субъединица, альфа -тип, 1» .
  8. ^ Кукс О., Танака К., Голдберг А.Л. (1996). «Структура и функции протеасомов 20 и 26S». Ежегодный обзор биохимии . 65 : 801–47. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID   8811196 .
  9. ^ Jump up to: а беременный Томко Р.Дж., Хохстрассер М. (2013). «Молекулярная архитектура и сборка эукариотической протеасомы» . Ежегодный обзор биохимии . 82 : 415–45. doi : 10.1146/annurev-biochem-060410-150257 . PMC   3827779 . PMID   23495936 .
  10. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (апрель 1997 г.). «Структура протеасомы 20S от дрожжей в 2,4 резолюции». Природа . 386 (6624): 463–71. Bibcode : 1997natur.386..463g . doi : 10.1038/386463A0 . PMID   9087403 . S2CID   4261663 .
  11. ^ Jump up to: а беременный Groll M, Bajorek M, Köhler A, Moroder L, Rubin DM, Huber R, Glickman MH, Finley D (ноябрь 2000 г.). «Закрытый канал в частицу ядра протеасомы». Природа структурная биология . 7 (11): 1062–7. doi : 10.1038/80992 . PMID   11062564 . S2CID   27481109 .
  12. ^ Kleiger G, мэр T (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по системе убиквитин-протеасома» . Тенденции в клеточной биологии . 24 (6): 352–9. doi : 10.1016/j.tcb.2013.12.003 . PMC   4037451 . PMID   24457024 .
  13. ^ Голдберг А.Л., Стейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасомы: от Archaebacteria до разработки лекарств» . Химия и биология . 2 (8): 503–8. doi : 10.1016/1074-5521 (95) 90182-5 . PMID   9383453 .
  14. ^ Сулистио Я, Хиз К (март 2016 г.). «Система убиквитин-протеасом и дерегуляция молекулярной шаперона при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология . 53 (2): 905–31. doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . PMID   25561438 . S2CID   14103185 .
  15. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). «Убиквизино -протеасомное участие в болезни Хантингтона» . Границы в молекулярной нейробиологии . 7 : 77. doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . PMC   4179678 . PMID   25324717 .
  16. ^ Сандри М, Роббинс Дж (июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при болезни сердца» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 71 : 3–10. doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . PMC   4011959 . PMID   24380730 .
  17. ^ Дрюс О, Тагтмейер H (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на систему убиквитин -протеасом при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий» . Антиоксиданты и окислительно -восстановительная передача сигналов . 21 (17): 2322–43. doi : 10.1089/ars.2013.5823 . PMC   4241867 . PMID   25133688 .
  18. ^ Wang ZV, Hill Ja (февраль 2015 г.). «Контроль качества белка и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце» . Клеточный метаболизм . 21 (2): 215–26. doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . PMC   4317573 . PMID   25651176 .
  19. ^ Jump up to: а беременный Карин М, Дельхасе М (февраль 2000 г.). «I Kappa B-киназа (IKK) и NF-Kappa B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии . 12 (1): 85–98. doi : 10.1006/smim.2000.0210 . PMID   10723801 .
  20. ^ Эмолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (сентябрь 2015). «Механизмы контроля качества в клеточных и системных реакциях на повреждение ДНК» . Обзоры исследований старения . 23 (pt a): 3–11. doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . PMC   4886828 . PMID   25560147 .
  21. ^ Checler F, Da Costa CA, Ancolio K, Chevaler N, Lopez-Perez E, Marabaud P (июль 2000 г.). «Роль протеазера при болезни Альцгеймера» Biochimica et Biophysica Acta (BB) - Молекулярная основа болезни 1502 (1): 133–8 Doi : 10.1016/s0925-4439 (00) 00039-9  10899438PMID
  22. ^ Jump up to: а беременный Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомный путь при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в нейронауках . 24 (11 Suppl): S7-14. doi : 10.1016/s0166-2236 (00) 01998-6 . PMID   11881748 . S2CID   2211658 .
  23. ^ Jump up to: а беременный Икеда К., Акияма Х., Арай Т, Уэно Х, Цучия К, Косака К (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы моторных нейронов болезни Пика и амиотрофического бокового склероза с деменцией». Acta Neuropathologica . 104 (1): 21–8. doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . PMID   12070660 . S2CID   22396490 .
  24. ^ Mankaka H, ​​Kato T, Kurita T, Table T, Shikad Y, Keaii K, Plain T, Suzuki Y, Nihei K, Shasaki H (май 1992). Рынок высказывается при болезни Крецфета-Яко " Нейробиологические буквы 139 (1): 47–9. doi : /0304-3 10.1016 PMID   1328965 . S2CID   28190967 .
  25. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Мышечная дистрофия Текущая неврология и неврологические отчеты . 3 (1): 78–85. doi : 10.1007/s11910-003-0042-9 . PMID   12507416 . S2CID   5780576 .
  26. ^ Mayer RJ (март 2003 г.). «От нейродегенерации до нейрохомеостаза: роль убиквитина». News News & Perspectives . 16 (2): 103–8. doi : 10.1358/dnp.2003.16.2.829327 . PMID   12792671 .
  27. ^ Calise J, Powell Sr (февраль 2013 г.). «Система протеасом убиквитин и ишемия миокарда» . Американский журнал физиологии. Сердечная и циркуляторная физиология . 304 (3): H337-49. doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . PMC   3774499 . PMID   23220331 .
  28. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитина протеасом в гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях человека» . Циркуляция . 121 (8): 997–1004. doi : 10.1161/circulationaha.109.904557 . PMC   2857348 . PMID   20159828 .
  29. ^ Пауэлл С.Р. (июль 2006 г.). «Система убиквитин-протеемного протеасома в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердечная и циркуляторная физиология . 291 (1): H1 - H19. doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . PMID   16501026 . S2CID   7073263 .
  30. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Потенциал ингибирования протеасом при лечении рака». Drug Discovery сегодня . 8 (7): 307–15. doi : 10.1016/s1359-6446 (03) 02647-3 . PMID   12654543 .
  31. ^ Бен-Мерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Природа иммунология . 3 (1): 20–6. doi : 10.1038/ni0102-20 . PMID   11753406 . S2CID   26973319 .
  32. ^ Эгерер К., Кукелкорн У., Рудольф П.Е., Рюкерт Дж.С., Дёрнер Т., Бурместер Г.Р., Клотцель П.М., Файст Э (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии . 29 (10): 2045–52. PMID   12375310 .
  33. ^ Jump up to: а беременный Cron KR, Zhu K, Kushwaha DS, Sieh G, Merzon D, Rameseder J, Chen CC, D'Andrea AD, Kozono D (2013). «Ингибиторы протеасом блокируют репарацию ДНК и радиосиментизируют немелкоклеточный рак легкого» . Plos один . 8 (9): E73710. BIBCODE : 2013PLOSO ... 873710C . doi : 10.1371/journal.pone.0073710 . PMC   3764058 . PMID   24040035 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: df9393c5b2a0cf9ac2d6abda3ec414b5__1692341220
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/df/b5/df9393c5b2a0cf9ac2d6abda3ec414b5.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Proteasome (prosome, macropain) subunit, alpha 1 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)