Азиридины
В органической химии азиридины — органические соединения , содержащие азиридиновую функциональную группу ( химическое строение (R-) 4 C 2 N-R ), трехчленный гетероцикл с одним амином ( >NR ) и два метиленовых мостика ( >CR 2 ). [2] [3] [4] Исходное соединение представляет собой азиридин (или этиленимин) с молекулярной формулой С 2 Н 4 NH . Некоторые препараты содержат азиридиновые кольца, включая митомицин C , порфиромицин и азиномицин B (карцинофилин). [5]
Структура [ править ]
Валентные углы в азиридине составляют примерно 60 °, что значительно меньше, чем нормальный валентный угол углеводорода, составляющий 109,5 °, что приводит к угловой деформации, как и в сопоставимых молекулах циклопропана и оксида этилена . Модель банановой связи объясняет образование связей в таких соединениях. Азиридин менее основной , чем ациклические алифатические амины, с pKa 7,9 для сопряженной кислоты из-за повышенного s-характера пары азота свободных электронов . Угловая деформация в азиридине также увеличивает барьер для инверсии азота . Такая высота барьера позволяет изолировать отдельные инвертомеры , например цис- и транс -инвертомеры N -хлор-2-метилазиридина.
Синтез [ править ]
Было разработано несколько путей синтеза азиридинов ( азиридинирование ).
Циклизация галоаминов и аминоспиртов [ править ]
замещает Функциональная группа амина соседний галогенид в реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения с образованием азиридина. Исходный азиридин производят в промышленных масштабах из аминоэтанола двумя родственными путями. Процесс Nippon Shokubai требует оксидного катализатора и высоких температур для осуществления обезвоживания. В синтезе Венкера аминоэтанол превращается в сульфатный эфир , который подвергается индуцированному основанием отщеплению сульфата. [6]
Добавление нитрена [ править ]
Присоединение нитрена к алкенам — хорошо зарекомендовавший себя метод синтеза азиридинов. Фотолиз или термолиз органических азидов — хорошие способы получения нитренов. Нитрены также можно получить in situ из йодсобензолдиацетата и сульфонамидов или этоксикарбонилнитрена из предшественника N -сульфонилокси. [7]
и оксимов Из триазолинов, эпоксидов
Термолиз или фотолиз триазолинов вытесняет азот с образованием азиридина. Один метод включает реакцию раскрытия цикла с эпоксида азидом натрия последующим восстановлением азида сопровождаемым трифенилфосфином, с выбросом газообразного азота: [8]
Другой метод включает раскрытия цикла эпоксида аминами с реакцию с последующим замыканием цикла по реакции Мицунобу . [9]
Синтез этиленимина Хоха-Кэмпбелла включает реакцию некоторых оксимов с реактивами Гриньяра , в результате чего образуются азиридины. [10]
Из алкенов с помощью DPH [ править ]
Азиридины получают обработкой моно-, ди-, три- или тетразамещенного алкена (олефина) О-(2,4-динитрофенил)гидроксиламином (ДФН) в присутствии родиевых катализаторов.
![{\displaystyle {\ce {\mathrm {Алкен} +\mathrm {DPH} ->[{} \atop {\ce {Rh2(CO2R)4}}]\mathrm {Азиридин} }}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/3943f67b21c8cf66c6d2bf78fb3c48ebcb3c3bd4)
Например, этим методом можно синтезировать Ph-азиридин-Me, а затем преобразовать его реакцией раскрытия кольца в (D)- и (L) -амфетамин (два активных ингредиента Аддералла ). [11]
Из α-хлориминов [ править ]
Синтез азиридинов Де Кимпе позволяет получать азиридины путем реакции α-хлоримина с нуклеофилом, таким как гидрид , цианид или реактив Гриньяра . [12] [13]
Из 2-азидоспиртов [ править ]
2-азидоспирты можно превратить в азиридины с использованием триалкилфосфинов, таких как триметилфосфин или трибутилфосфин . [14] [15]
Реакция [ править ]
Раскрытие нуклеофильного кольца [ править ]
Азиридины являются реактивными субстратами в реакциях раскрытия цикла со многими нуклеофилами из-за их деформации кольца . Алкоголиз и аминолиз по сути являются обратными реакциями циклизации. Углеродные нуклеофилы, такие как литийорганические реагенты и органокупраты , также эффективны. [16] [17]
Одним из применений реакции раскрытия цикла в асимметричном синтезе является применение триметилсилилазида TMSN.
3 с асимметричным лигандом [18] на схеме 2 [19] в синтезе осельтамивира органическом :
Образование 1,3-диполя [ править ]
Некоторые N-замещенные азирины с электроноакцепторными группами на обоих атомах углерода образуют азометинилиды в электроциклической термической или фотохимической реакции раскрытия кольца . [20] [21] Эти илиды можно захватить подходящим диполярофилом в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения . [22]
Когда N-заместителем является электроноакцепторная группа, такая как тозильная группа, связь углерод-азот разрывается, образуя еще один цвиттер-ион TsN. −
–CH
2 –СН +
2 –Р [23]
Для этого типа реакции требуется катализатор на основе кислоты Льюиса, такой как трифторид бора . Таким образом 2-фенил- N -тозилазиридин реагирует с алкинами, нитрилами , кетонами и алкенами . Некоторые 1,4-диполи образуются из азетидинов .
Другое [ править ]
Кислоты Льюиса, такие как B( C
6 Ф
5 )
3 , может вызвать распад кольца на карбокатион и линейный азанид атакуют ненасыщенные фрагменты , которые затем последовательно . [24] Вместо этого окисление до N-оксида вызывает экструзию нитрозосоединения , в результате чего остается олефин . [25]
Безопасность [ править ]
Как электрофилы , азиридины подвергаются атаке и раскрытию кольца эндогенными нуклеофилами, такими как азотистые основания в парах оснований ДНК, что приводит к потенциальной мутагенности. [26] [27] [28]
Международное агентство по изучению рака (IARC) классифицирует соединения азиридина как потенциально канцерогенные для человека ( IARC Group 2B ). [29] При проведении общей оценки рабочая группа IARC приняла во внимание, что азиридин является алкилирующим агентом прямого действия , который является мутагенным в широком спектре тест-систем и образует промутагенные аддукты ДНК. Особенности, отвечающие за их мутагенность, имеют отношение к их полезным лечебным свойствам. [5]
См. также [ править ]
- Бинарный этиленимин , димерная форма азиридина.
Ссылки [ править ]
- ^ Томаш, Мария (сентябрь 1995 г.). «Митомицин С: маленький, быстрый и смертоносный (но очень избирательный)» . Химия и биология . 2 (9): 575–579. дои : 10.1016/1074-5521(95)90120-5 . ПМИД 9383461 .
- ^ Гилкрист, ТЛ (1987). Гетероциклическая химия . ISBN 978-0-582-01421-3 .
- ^ Эпоксиды и азиридины - мини-обзор Альберт Падва и С. Шон Мерфри Аркивок (JC-1522R), стр. 6–33 Интернет-статья
- ^ Суини, Дж. Б. (2002). «Азиридины: уродливые родственники эпоксидов?». хим. Соц. Преподобный . 31 (5): 247–258. дои : 10.1039/B006015L . ПМИД 12357722 .
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б Исмаил, Фьяз, доктор медицинских наук; Левицкий, Дмитрий О.; Дембицкий, Валерий М. (2009). «Азиридиновые алкалоиды как потенциальные терапевтические средства». Европейский журнал медицинской химии . 44 (9): 3373–3387. дои : 10.1016/j.ejmech.2009.05.013 . ПМИД 19540628 .
- ^ Штойерле, Ульрих; Фейерхак, Роберт (2006). «Азиридины». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a03_239.pub2 . ISBN 3527306730 .
- ^ М. Антониетта Лорето; Лучио Пеллакани; Паоло А. Тарделла; Елена Тониато (1984). «Реакции присоединения этоксикарбонилнитрена и иона этоксикарбонилнитрена к аллиловым эфирам». Буквы тетраэдра . 25 (38): 4271–4. дои : 10.1016/S0040-4039(01)81414-3 .
- ^ Райан Хили; Андрей Константинович Юдин (2006). «Доступные незащищенные аминоальдегиды». Дж. Ам. хим. Соц . 128 (46): 14772–3. дои : 10.1021/ja065898s . ПМИД 17105264 .
- ^ Б. Пулипака; Стивен С. Бергмайер (2008). «Синтез гексагидро-1 H-бензо[c]хромен-1-аминов посредством внутримолекулярного раскрытия кольца азиридинов π-нуклеофилами». Синтез . 2008 (9): 1420–30. дои : 10.1055/s-2008-1072561 .
- ^ «Реакция Хоха-Кэмпбелла». Комплексные органические реакции и реагенты . 2010. дои : 10.1002/9780470638859.conrr320 . ISBN 9780470638859 .
- ^ Джат, Джавахар Л.; Паудьял, Махеш П.; Гао, Хунъинь; Сюй, Цин-Лун; Юсуфуддин, Мухаммед; Девараджан, Дипа; Эсс, Дэниел Х.; Курти, Ласло; Фальк, Джон Р. (3 января 2014 г.). «Прямой стереоспецифический синтез незащищенных NH и N-Me азиридинов из олефинов» . Наука . 343 (6166): 61–65. Бибкод : 2014Sci...343...61J . дои : 10.1126/science.1245727 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 4175444 . ПМИД 24385626 .
- ^ Де Кимпе, Норберт; Моэнс, Люк (6 февраля 1990 г.). «Синтез 1,2,3-тризамещенных и 1,2,2,3-тетразамещенных азиридинов из α-хлоркетиминов». Тетраэдр . 46 (8): 2965–2974. дои : 10.1016/S0040-4020(01)88388-5 .
- ^ «Асимметричный синтез азиридинов восстановлением N-трет-бутансульфинил-α-хлориминов». Журнал органической химии . 72 (9): 3211–3217. 31 марта 2007 г. doi : 10.1021/jo0624795 . ПМИД 17397222 .
- ^ Итта, Ицхак; Сассон, Йоэль; Шахак, Израиль; Царум, Шалом; Блюм, Йоханан (1 октября 1978 г.). «Новый синтез азиридинов из 2-азидоспиртов и третичных фосфинов. Получение фенантрен-9,10-имина». Журнал органической химии . 43 (22): 4271–4273. дои : 10.1021/jo00416a003 .
- ^ Брюнинг, Александр; Викик, Радим; Ширмейстер, Таня (31 октября 2003 г.). «Улучшенный синтез азиридин-2,3-дикарбоксилатов с помощью азидоспиртов - исследования эпимеризации». Тетраэдр: Асимметрия . 14 (21): 3301–3312. дои : 10.1016/j.tetasy.2003.09.015 .
- ^ Ху, X.Эрик (2004). «Нуклеофильное раскрытие кольца азиридинов». Тетраэдр . 60 (12): 2701–2743. дои : 10.1016/j.tet.2004.01.042 .
- ^ МакКолл, Уильям; Дэвис, Франклин А. (2000). «Недавние синтетические применения хиральных азиридинов». Синтез . 2000 (10): 1347–1365. дои : 10.1055/s-2000-7097 . S2CID 97141326 .
- ^ Юхэй Фукута; Цуёси Мита; Нобухиса Фукуда; Мотому Канаи; Масакацу Сибасаки (2006). «Синтез Тамифлю De Novo посредством каталитического асимметричного раскрытия кольца мезо-азиридинов с TMSN3». Дж. Ам. хим. Соц. 128 (19): 6312–3. дои : 10.1021/ja061696k . ПМИД 16683784 .
- ^ Катализатор основан на иттрии с тремя изопропилокси- заместителями и лигандом оксида фосфина (Ph = фенил ) с 91% энантиомерным избытком (ee).
- ^ Гарольд В. Гейне; Ричард Пиви (1965). «Азиридины XI. Реакция 1,2,3-трифенилазиридина с диэтилацетилендикарбоксилатом и малеиновым ангидридом» . Буквы тетраэдра . 6 (35): 3123–6. дои : 10.1016/S0040-4039(01)89232-7 .
- ^ Альберт Падва; Льюис Хэмилтон (1965). «Реакции азиридинов с диметилацетилендикарбоксилатом». Буквы тетраэдра . 6 (48): 4363–7. дои : 10.1016/S0040-4039(00)71101-4 .
- ^ Филипп Добан; Гийом Малик (2009). «Замаскированный 1,3-диполь, обнаруженный у азиридинов». Энджью. хим. Межд. Эд. 48 (48): 9026–9. дои : 10.1002/anie.200904941 . ПМИД 19882612 .
- ^ Иоана Унгуреануа; Кристиан Бологаб; Саид Хайера; Андре Манн (16 июля 1999 г.). «Фенилазиридин как 1,3-диполь. Применение к синтезу функционализированных пирролидинов». Буквы тетраэдра . 40 (29): 5315–8. дои : 10.1016/S0040-4039(99)01002-3 .
- ^ Аравинда Б. Пулипака; Стивен С. Бергмайер (2008). «Синтез 6-азабицикло[3.2.1]октанов. Роль N-замещения». Дж. Орг. хим. 73 (4): 1462–7. дои : 10.1021/jo702444c . ПМИД 18211092 .
- ^ Хата, Ёситеру; Ватанабэ, Масамичи (январь 1994 г.). «Метаболизм азиридинов и механизм их цитотоксичности» . Обзоры метаболизма лекарств . 26 (3): 575–604. дои : 10.3109/03602539408998318 . ISSN 0360-2532 .
- ^ Канерва Л., Кескинен Х., Аутио П., Эстландер Т., Туппурайнен М., Йоланки Р. (май 1995 г.). «Профессиональная респираторная и кожная сенсибилизация, вызванная полифункциональным азиридиновым отвердителем». Клин Эксп Аллергия . 25 (5): 432–9. дои : 10.1111/j.1365-2222.1995.tb01074.x . ПМИД 7553246 . S2CID 28101810 .
- ^ Сарторелли П., Пистолези П., Чиони Ф., Наполи Р., Сисинни А.Г., Беллусси Л., Пассали Г.К., Керубини Ди Симпличио Э., Флори Л. (2003). «Кожные и респираторные аллергические заболевания, вызванные полифункциональным азиридином». Мед Лав . 94 (3): 285–95. ПМИД 12918320 .
- ^ Мапп CE (2001). «Агенты, старые и новые, вызывающие профессиональную астму» . Оккупировать. Окружающая среда. Мед . 58 (5): 354–60. дои : 10.1136/oem.58.5.354 . ПМК 1740131 . ПМИД 11303086 .
- ^ Некоторые азиридины, N-, S- и O-горчицы и селен (PDF) . Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека. Том. 9. 1975. ISBN. 978-92-832-1209-6 . Архивировано из оригинала (PDF) 14 ноября 2009 г. Проверено 24 ноября 2019 г.