Функциональная избирательность
Функциональная селективность (или «торговля агонистами», «предвзятый агонизм», «предвзятая передача сигналов», «предвзятость лиганда» и «дифференциальное вовлечение») представляет собой лиганд -зависимую селективность для определенных путей передачи сигнала относительно эталонного лиганда (часто эндогенного гормона). или пептид) на одном и том же рецепторе . [ 1 ] Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Таким образом, степень активации каждого пути зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. [ 2 ] Функциональная селективность, или предвзятая передача сигналов, наиболее широко характеризуется рецепторами, связанными с G-белком (GPCR). [ 3 ] Ряд предвзятых агонистов, например агонистов мускариновых рецепторов М2, протестированных как анальгетики. [ 4 ] или антипролиферативные препараты, [ 5 ] или те, которые находятся на опиоидных рецепторах, которые опосредуют боль, демонстрируют потенциал различных семейств рецепторов для усиления полезных свойств при одновременном снижении побочных эффектов. Например, доклинические исследования с G-белок, ориентированными на агонистами мю-опиоидного рецептора, показывают эквивалентную эффективность для лечения боли со сниженным риском развития привыкания и депрессии дыхания . [ 1 ] [ 6 ] Исследования системы рецепторов хемокинов также позволяют предположить, что агонизм, обусловленный GPCR, физиологически значим. Например, агонист хемокинового рецептора CXCR3, ориентированный на бета-аррестин, индуцировал больший хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом, ориентированным на G-белок. [ 7 ]
Функциональная и традиционная селективность
[ редактировать ]Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии .
Традиционная фармакология утверждает , что лиганд может быть классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист или, в последнее время, как обратный агонист через определенный подтип рецептора, и что эта характеристика будет соответствовать всем эффекторным ( вторичным мессенджерным ) системам, связанным с этим. рецептор. Хотя эта догма была основой лиганд-рецепторных взаимодействий на протяжении десятилетий, более поздние данные показывают, что это классическое определение лиганд-белковых ассоциаций не справедливо для ряда соединений; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами .
Функциональная селективность предполагает, что лиганд по своей природе может производить смесь классических характеристик через одну изоформу рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд нелегко классифицировать как агонист или антагонист, потому что он может быть одновременно и тем, и другим, в зависимости от предпочтительных путей передачи сигнала. Таким образом, такие лиганды вместо этого следует классифицировать на основе их индивидуальных эффектов в клетке, а не на основании того, что они являются агонистами или антагонистами рецептора.
Эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии , и поэтому функциональная селективность не является просто эпифеноменом одной конкретной системы экспрессии.
Примеры
[ редактировать ]Одним из ярких примеров функциональной селективности является 5-HT 2A рецептор , а также 5-HT 2C рецептор . Серотонин , основной эндогенный лиганд 5-НТ-рецепторов , является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу С (что приводит к накоплению инозитолтрифосфата ), но не активирует фосфолипазу А2 , что приводит к передаче сигналов арахидоновой кислоты . Однако другое эндогенное соединение, диметилтриптамин, активирует передачу сигналов арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT 2A , как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Примечательно, что ЛСД не активирует передачу сигналов IP 3 через этот рецептор в сколько-нибудь значительной степени. (Наоборот, ЛСД, в отличие от серотонина, имеет незначительное сродство к изоформе 5-HT 2C-VGV , не способен стимулировать высвобождение кальция и, таким образом, функционально селективен в отношении 5-HT 2C . [ 8 ] Олигомеры, в частности 5-HT 2A – mGluR2 гетеромеры , опосредуют этот эффект. Это может объяснить, почему некоторые прямые 5-HT 2 агонисты рецепторов обладают психоделическим эффектом, тогда как соединения, которые косвенно усиливают передачу сигналов серотонина на рецепторах 5-HT 2 , обычно этого не делают, например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) . ) и лекарства, использующие агонисты рецептора 5HT 2A , которые не обладают конститутивной активностью в отношении mGluR2. димеры , такие как лизурид . [ 9 ]
Считается, что тианептин , атипичный антидепрессант , проявляет функциональную селективность в отношении мю-опиоидных рецепторов, опосредуя его антидепрессивные эффекты. [ 10 ] [ 11 ]
Олицеридин представляет собой агонист мю-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и вдали от путей β-аррестина2. [ 12 ] Однако недавние отчеты подчеркивают, что этот агонист имеет низкую внутреннюю эффективность, а не функциональную селективность или «предвзятость G-белка». [ 13 ] in vivo Сообщалось, что он облегчает боль без толерантности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
дельта -опиоидных рецепторов Агонисты SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, которая, как полагают, обусловлена их различной способностью вызывать интернализацию рецептора . [ 14 ] В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень незначительную интернализацию рецепторов. [ 14 ] Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, аналгезия ) не проявляются, когда последующая доза следует за первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. [ 14 ] Однако толерантность к анальгезии ARM390 все же возникает в конечном итоге после нескольких доз, хотя и по механизму, который не включает интернализацию рецептора. [ 14 ] Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревожности) сохраняются после того, как возникла толерантность к его анальгетическим эффектам. [ 14 ]
Пример функциональной селективности к смещенному метаболизму был продемонстрирован для белка переноса электронов цитохрома P450 редуктазы (POR), при этом связывание низкомолекулярных лигандов, как было показано, изменяет конформацию белка и взаимодействие с различными окислительно-восстановительными белками-партнерами POR. [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Смит, Джеффри С.; Лефковиц, Роберт Дж.; Раджагопал, Сударшан (5 января 2018 г.). «Смещенная сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 17 (4): 243–260. дои : 10.1038/nrd.2017.229 . ISSN 1474-1784 . ПМК 5936084 . ПМИД 29302067 .
- ^ Симмонс, Массачусетс (июнь 2005 г.). «Функциональная селективность, лиганд-направленный трафик, конформационно-специфический агонизм: что в названии?». Мол. Интерв . 5 (3): 154–7. дои : 10.1124/ми.5.3.4 . ПМИД 15994454 .
- ^ Бок, Андреас; Мертен, Николь; Шраге, Рамона; Далланоче, Клелия; Бец, Юлия; Клёкнер, Джессика; Шмитц, Йенс; Матера, Карло; Саймон, Кэтрин; Кебиг, Анна; Питерс, Лукас; Мюллер, Анке; Шробанг-Лей, Жасмин; Транкле, Кристиан; Хоффманн, Карстен; Де Амичи, Марко; Хольцграбе, Ульрике; Костенис, Эви; Мор, Клаус (2012). «Аллостерический вестибюль семи трансмембранных спиральных рецепторов контролирует сцепление G-белка» . Природные коммуникации . 3 (1): 1044. Бибкод : 2012NatCo...3.1044B . дои : 10.1038/ncomms2028 . ISSN 2041-1723 . ПМК 3658004 . ПМИД 22948826 .
- ^ Матера, Карло; Фламмини, Лиза; Квадри, Марта; Виво, Валентина; Баллабени, Виджилио; Хольцграбе, Ульрике; Мор, Клаус; Де Амичи, Марко; Барочелли, Элизабетта; Бертони, Симона; Далланоче, Клелия (2014). «Агонисты бис (аммонио) алканового типа мускариновых рецепторов ацетилхолина: синтез, функциональная характеристика in vitro и оценка их анальгетической активности in vivo». Европейский журнал медицинской химии . 75 : 222–232. дои : 10.1016/j.ejmech.2014.01.032 . ISSN 0223-5234 . ПМИД 24534538 .
- ^ Кристофаро, Илария; Спинелло, Заира; Матера, Карло; Фиоре, Марио; Конти, Лучано; Де Амичи, Марко; Далланоче, Клелия; Тата, Ада Мария (2018). «Активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M2 гибридным агонистом усиливает цитотоксические эффекты в стволовых клетках рака глиобластомы GB7». Нейрохимия Интернэшнл . 118 : 52–60. doi : 10.1016/j.neuint.2018.04.010 . ISSN 0197-0186 . ПМИД 29702145 . S2CID 207125517 .
- ^ Манглик, Аашиш; Лин, Генри; Арьял, Дипендра К.; МакКорви, Джон Д.; Денглер, Даниэла; Кордер, Грегори; Левит, Анат; Клинг, Ральф К.; Бернат, Вячеслав (8 сентября 2016 г.). «Открытие опиоидных анальгетиков на основе структуры с уменьшенными побочными эффектами» . Природа . 537 (7619): 185–190. Бибкод : 2016Natur.537..185M . дои : 10.1038/nature19112 . ISSN 1476-4687 . ПМК 5161585 . ПМИД 27533032 .
- ^ Смит, Джеффри С.; Николсон, Лоуэлл Т.; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А.; Кнапе, Николь М.; Алагесан, Прия; Гандри, Джейми Н.; Верман, Томас С.; Этуотер, Эмбер Рек (06 ноября 2018 г.). «Смещенные агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференциально контролируют хемотаксис и воспаление» . Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. дои : 10.1126/scisignal.aaq1075 . ISSN 1937-9145 . ПМК 6329291 . ПМИД 30401786 .
- ^ Бэкстрем, Джон Р.; Чанг, Майк С; Чу, Синь; Нисвендер, Коллин М; Сандерс-Буш, Элейн (1 августа 1999 г.). «Агонист-направленная передача сигналов рецепторов серотонина 5-HT2C: различия между серотонином и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД)» . Нейропсихофармакология . 21 (2): 77–81. дои : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . ПМИД 10432492 . S2CID 25007217 .
- ^ Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х., Явич Дж.А., Рот Б.Л. , Христопулос А., Секстон П.М., Миллер К.Дж., Спеддинг М., Мейлман Р.Б. (январь 2007 г.). «Функциональная избирательность и классические концепции количественной фармакологии» . Дж. Фармакол. Эксп. Там . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463 . ПМИД 16803859 . S2CID 447937 .
- ^ Сэмюэлс Б.А., Наутиял К.М., Крюгель А.С., Левинштейн М.Р., Магалонг В.М., Гассауэй М.М., Гриннелл С.Г., Хан Дж., Ансонофф М.А., Пинтар Дж.Э., Джавич Дж.А., Самес Д., Хен Р. (2017). «Поведенческие эффекты антидепрессанта тианептина требуют мю-опиоидного рецептора» . Нейропсихофармакология . 42 (10): 2052–2063. дои : 10.1038/нпп.2017.60 . ПМЦ 5561344 . ПМИД 28303899 .
- ^ Кавалла, Д; Кьянелли, Ф (август 2015 г.). «Тианептин предотвращает угнетение дыхания, не влияя на обезболивающий эффект опиатов у находящихся в сознании крыс». Европейский журнал фармакологии . 761 : 268–272. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.05.067 . ПМИД 26068549 .
- ^ ДеВайр С.М., Ямасита Д.С., Ромингер Д.Х., Лю Г., Коуэн С.Л., Грачик Т.М., Чен ХТ, Питис П.М., Готчев Д., Юань С., Коблиш М., Ларк М.В., Скрипка Дж.Д. (март 2013 г.). «Связанный с AG-белком лиганд на мю-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгетическим действием и снижает желудочно-кишечную и респираторную дисфункцию по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. дои : 10.1124/jpet.112.201616 . ПМИД 23300227 . S2CID 8785003 .
- ^ Гиллис, А; Гондин, AB; Кливер, А; Санчес, Дж; Лим, HD; Аламейн, К; Манандхар, П; Сантьяго, М; Фрицванкер, С; Шмидель, Ф; Катте, штат Калифорния; Рики, Т; Гримси, Нидерланды; Кассиу, М; Келлам, Б; Красель, С; Холлы, МЛ; Коннор, М; Лейн, младший; Шульц, С; Кристи, MJ; Каналы, М (31 марта 2020 г.). «Низкая внутренняя эффективность активации G-белка может объяснить улучшенные профили побочных эффектов новых опиоидных агонистов» . Научная сигнализация . 13 (625): eaaz3140. дои : 10.1126/scisignal.aaz3140 . ПМИД 32234959 . S2CID 214771721 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Прадхан, Амина А.; Бефорт, Катя; Нодзаки, Тихиро; Гаверио-Руфф, Клэр; Киффер, Бриджит Л. (октябрь 2011 г.). «Дельта-опиоидный рецептор: развивающаяся мишень для лечения заболеваний головного мозга» . Тенденции в фармакологических науках . 32 (10): 581–590. дои : 10.1016/j.tips.2011.06.008 . ПМК 3197801 . ПМИД 21925742 .
- ^ Дженсен, Саймон Бо; Тодберг, Сара; Парвин, Шахина; Моисей, Матиас Э.; Хансен, Сесилия К.; Томсен, Йоханнес; Слетфьердинг, Магнус Б.; Кнудсен, Камилла; Дель Джудиче, Рита; Лунд, Филип М.; Кастаньо, Патрисия Р. (декабрь 2021 г.). «Смещенный метаболизм, опосредованный цитохромом P450, посредством низкомолекулярных лигандов, связывающих оксидоредуктазу P450» . Природные коммуникации . 12 (1): 2260. Бибкод : 2021NatCo..12.2260J . дои : 10.1038/s41467-021-22562-w . ISSN 2041-1723 . ПМК 8050233 . ПМИД 33859207 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ] | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( Ноябрь 2013 г. ) |
- Тан Л., Ян В., МакКорви Дж.Д., Ченг Дж. (июль 2018 г.). «Смещенные лиганды рецепторов, связанных с G-белком: отношения структурно-функциональной селективности (SFSR) и терапевтический потенциал». Дж. Мед. Хим . 61 (22): 9841–9878. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00435 . ПМИД 29939744 . S2CID 49414225 .
- Коста-Нето CM, Паррейрас-Э-Сильва LT, Бувье М (2016). «Многомерный взгляд на предвзятый агонизм» . Мол. Фармакол . 90 (5): 587–595. дои : 10.1124/моль.116.105940 . ПМИД 27638872 .
- Гести-Палмер Д., Латтрелл Л.М. (2011). «Повышение эффективности: использование функциональной избирательности для открытия лекарств». Фармакология рецепторов, связанных с G-белком . Достижения фармакологии. Том. 62. С. 79–107. дои : 10.1016/B978-0-12-385952-5.00009-9 . ISBN 9780123859525 . ПМИД 21907907 .
- ДеВайр С.М., Скрипка JD (июль 2011 г.). «Смещенные лиганды для лучших сердечно-сосудистых препаратов: анализ фармакологии рецепторов, связанных с G-белком» . Цирк. Рез . 109 (2): 205–16. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.110.231308 . ПМИД 21737816 .
- Кенакин Т. (1995). «Эффективность агонистов-рецепторов. II. Передача сигналов рецепторов агонистами» . Тенденции Pharmacol Sci . 16 (7): 232–8. doi : 10.1016/S0165-6147(00)89032-X . PMID 7667897 .