Биоэквивалентность

Биоэквивалентность — это термин в фармакокинетике, используемый для оценки ожидаемой биологической эквивалентности in vivo двух запатентованных препаратов лекарственного средства. Если два продукта считаются биоэквивалентными, это означает, что они, по сути, должны быть одинаковыми.

В одной статье биоэквивалентность определяется следующим образом: «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступность (степень и степень доступности) после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты в отношении обоих эффективность и безопасность будут по существу одинаковыми, подразумевая одинаковое количество одного и того же активного вещества(ов) в одной и той же лекарственной форме, для одного и того же пути введения и отвечающее одним и тем же или сопоставимым стандартам». Можно ожидать, что ^{[ 1 ]}

По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами, а также их биодоступность с точки зрения скорости (Cmax и tmax) и степени абсорбции (площадь под кривой) после введения одинаковые молярные дозы в одних и тех же условиях подобны до такой степени, что можно ожидать, что их эффекты будут по существу одинаковыми». ^{[ 2 ]}

Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) определило биоэквивалентность как «отсутствие значительной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарственного средства, когда вводили в той же молярной дозе и в аналогичных условиях в соответствующим образом спланированном исследовании». ^{[ 3 ]}

Биоэквивалентность

При определении биоэквивалентности между двумя продуктами, такими как коммерчески доступный фирменный продукт и потенциальный выход на рынок непатентованного продукта , фармакокинетические проводятся исследования, в ходе которых каждый из препаратов в перекрестном исследовании вводится добровольцам, обычно здоровым людям, но иногда у пациентов. Образцы сыворотки/плазмы отбирают через регулярные промежутки времени и анализируют на концентрацию исходного лекарственного средства (или иногда метаболита ). Иногда уровни концентрации в крови невозможны или невозможны для сравнения двух препаратов (например, ингаляционных кортикостероидов ), тогда фармакодинамические для сравнения используются плазме используются для оценки ключевых фармакокинетических параметров, таких как площадь под кривой (AUC), пиковая концентрация ( ) _{конечные точки, а не фармакокинетические конечные точки (см. ниже). Для фармакокинетического сравнения данные концентрации в} , время достижения пиковой концентрации ( tmax ₎ и время задержки всасывания ( tlag _Cmax ). . Тестирование следует проводить с использованием нескольких различных доз, особенно если фармакокинетика препарата нелинейная.

Помимо данных исследований биоэквивалентности, возможно, потребуется предоставить и другие данные для удовлетворения нормативных требований к биоэквивалентности. Такие доказательства могут включать:

валидация аналитического метода
in vitro-in vivo корреляционные исследования ( IVIVC )

Нормативное определение

Всемирная организация здравоохранения

Всемирная организация здравоохранения считает два препарата биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал для соотношения многоисточниковый (генерический) препарат/компаратор находится в пределах допустимого диапазона 80,00–125,00% для AUC _0–t и C _max . Для готовых фармацевтических продуктов с высокой изменчивостью применимый диапазон допустимых значений C _max может быть расширен (до 69,84–143,19%). ^{[ 4 ]}

Австралия

В Австралии Управление терапевтических товаров (TGA) считает препараты биоэквивалентными, если 90% доверительные интервалы (90% ДИ) отношений скоростей между двумя препаратами Cmax _{и AUC} лежат в диапазоне 0,80–1,25. T _max также должна быть одинаковой для разных продуктов. ^{[ 1 ]}

Существуют более жесткие требования к препаратам с узким терапевтическим индексом и/или насыщаемым метаболизмом – таким образом, на австралийском рынке не существует непатентованных продуктов, дигоксина или фенитоина например, .

Европа

В соответствии с правилами, действующими в Европейской экономической зоне. ^{[ 5 ]} Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтическими альтернативами и если их биодоступность после введения в одинаковой молярной дозе аналогична до такой степени, что их эффекты с точки зрения эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми. Это считается продемонстрированным, если 90% интервалы (90% ДИ) соотношений AUC _0–t и Cmax _{доверительные} между двумя препаратами лежат в диапазоне 80–125%.

Соединенные Штаты

FDA считает два продукта биоэквивалентными, если 90% ДИ относительного среднего значения C _max , AUC _(0–t) и AUC _(0–∞) теста (например, непатентованного препарата) по сравнению с эталонным препаратом (например, инновационного препарата) должен находиться в пределах От 80% до 125% натощак. Хотя есть несколько исключений, как правило, сравнение биоэквивалентности тестируемых и эталонных составов также требует введения после соответствующего приема пищи в определенное время перед приемом препарата, так называемое исследование «скармливания» или «эффекта еды». Исследование влияния продуктов питания требует той же статистической оценки, что и исследование натощак, описанное выше. ^{[ 3 ]}

Вопросы биоэквивалентности

Хотя FDA утверждает, что одобренные дженерики эквивалентны своим фирменным аналогам, врачи и пациенты сообщают о проблемах биоэквивалентности многих лекарств. ^{[ 6 ]} Некоторые классы наркотиков считаются особенно проблематичными из-за их химического состава. Некоторые из них включают хиральные препараты , плохо всасывающиеся препараты и цитотоксические препараты. Кроме того, сложные механизмы доставки могут вызывать отклонения в биоэквивалентности. ^{[ 6 ]} Врачам рекомендуется избегать переключения пациентов с фирменных препаратов на дженерики или между разными производителями дженериков при назначении противоэпилептических препаратов, варфарина и левотироксина . ^{[ 7 ]}

Серьезные проблемы возникли при проверке биоэквивалентности, когда выяснилось, что несколько генерических версий одобренного FDA непатентованного препарата не эквивалентны по эффективности и профилям побочных эффектов. ^{[ 8 ]} В 2007 году два поставщика информации для потребителей о пищевых продуктах и добавках, ConsumerLab.com и The People's Pharmacy, опубликовали результаты сравнительных испытаний различных марок бупропиона. ^{[ 9 ]} Народная аптека получила множество сообщений об увеличении побочных эффектов и снижении эффективности дженерика бупропиона, что побудило ее обратиться к ConsumerLab.com с просьбой протестировать рассматриваемые продукты. Испытания показали, что некоторые генерические версии Wellbutrin XL 300 мг не показали таких же результатов, как фирменные таблетки в лабораторных испытаниях. ^{[ 10 ]} FDA расследовало эти жалобы и пришло к выводу, что дженерик эквивалентен Wellbutrin XL в отношении биодоступности бупропиона и его основного активного метаболита гидроксибупропиона. FDA также заявило, что случайные естественные изменения настроения являются наиболее вероятным объяснением очевидного ухудшения депрессии после перехода с Веллбутрина XL на Будеприон XL. ^{[ 11 ]} После нескольких лет отрицания сообщений пациентов в 2012 году FDA изменило это мнение, заявив, что «Будеприон XL 300 мг не демонстрирует терапевтическую эквивалентность Веллбутрину XL 300 мг». ^{[ 12 ]} FDA не проверяло биоэквивалентность каких-либо других генерических версий Wellbutrin XL 300 мг, но потребовало, чтобы четыре производителя представили данные по этому вопросу в FDA к марту 2013 года. По состоянию на октябрь 2013 года FDA приняло решения по препараты некоторых производителей не являются биоэквивалентными. ^{[ 13 ]}

В 2004 году выяснилось, что Ranbaxy фальсифицировала данные о производимых ею непатентованных лекарствах. В результате 30 продуктов были удалены с рынков США, а Ranbaxy выплатила штраф в размере 500 миллионов долларов. После того, как это было обнаружено, FDA провело расследование в отношении многих индийских производителей лекарств, в результате как минимум 12 компаниям было запрещено поставлять лекарства в США. ^{[ 7 ]}

В 2017 году Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить действие ряда одобренных на национальном уровне лекарств, для которых исследования биоэквивалентности проводились лабораториями микротерапевтических исследований в Индии, из-за проверок, выявивших искажение данных исследований и недостатки в документации и обработке данных. ^{[ 14 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Биркетт DJ (1 августа 2003 г.). «Дженериксы – равны или нет?» . Австралийский врач . 26 (4): 85–87. дои : 10.18773/austprescr.2003.063 .
^ Руководство ВОЗ для организаций, проводящих исследования биоэквивалентности in vivo (PDF) . Серия технических отчетов ВОЗ № 996, Приложение 9 (Отчет). Всемирная организация здравоохранения. 2016.
^ Jump up to: ^а ^б Центр оценки и исследований лекарств (2003). «Руководство для промышленности: исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для перорального применения – общие соображения» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
^ Рекомендации ВОЗ по многоисточниковым (генерическим) фармацевтическим продуктам: рекомендации по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости Серия технических отчетов ВОЗ, № 1003, 2017 г., Приложение 6
^ Комитет по лекарственным средствам для использования человеком (20 января 2010 г.). «Руководство по исследованию биоэквивалентности» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 21 апреля 2011 г.
^ Jump up to: ^а ^б Мидха К.К., Маккей Дж. (декабрь 2009 г.). «Биоэквивалентность: ее история, практика и будущее» . Журнал AAPS . 11 (4): 664–70. дои : 10.1208/s12248-009-9142-z . ПМК 2782076 . ПМИД 19806461 .
^ Jump up to: ^а ^б Бэйт Р., Матур А., Левер Х.М., Такур Д., Грейдон Дж., Куперман Т. и др. (март 2016 г.). «Замена дженериками, стандарты биоэквивалентности и международный надзор: сложные проблемы, стоящие перед FDA». Тенденции в фармакологических науках . 37 (3): 184–191. дои : 10.1016/j.tips.2015.11.005 . ПМИД 26687297 .
^ http://www.raps.org/focus-online/news/news-article-view/article/3794/ ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
^ «Равенство дженериков под вопросом» . Архивировано из оригинала 20 октября 2012 года . Проверено 13 октября 2007 г.
^ Стенсон Дж. (12 октября 2007 г.). «Отчет по вопросам непатентованного антидепрессанта» . Новости Эн-Би-Си . Архивировано из оригинала 11 октября 2013 года . Проверено 13 октября 2007 г.
^ «Обзор терапевтической эквивалентности: дженерик бупропиона XL 300 мг и Веллбутрин XL 300 мг» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 6 июня 2011 года . Проверено 19 апреля 2008 г.
^ «Будеприон XL 300 мг не является терапевтически эквивалентным Веллбутрину XL 300 мг» (пресс-релиз). FDA. 3 октября 2012 года . Проверено 23 марта 2013 г.
^ «Обновление FDA» . FDA. Октябрь 2013 года . Проверено 15 июня 2015 г.
^ «EMA рекомендует приостановить прием лекарств из-за ненадежных исследований, проведенных лабораториями микротерапевтических исследований» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 марта 2017 года . Проверено 17 ноября 2020 г.

Внешние ссылки

Хусейн А.С. и др. Система классификации биофармацевтики: основные моменты проекта руководства FDA по фармацевтической науке, Центра оценки и исследований лекарств, Управления по контролю за продуктами и лекарствами.
Миллс Д. (2005). Регулирующие органы не требуют, чтобы клинические испытания были дорогими. Международная биофармацевтическая ассоциация: публикации IBPA.
Управление по непатентованным лекарствам FDA CDER – дополнительная информация в США о тестировании биоэквивалентности и непатентованных лекарствах.
Предложение об отмене требований биоэквивалентности in vivo для Твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением ВОЗ . Серия технических докладов ВОЗ, № 937, 2006 г., Приложение 8.
Руководство для организаций, проводящих исследования биоэквивалентности in vivo (пересмотренная версия) . Технический отчет ВОЗ, серия 996, 2016 г., Приложение 9.
Общие сведения и список международных фармацевтических препаратов-сравнений . Технический отчет ВОЗ, серия 1003, 2017 г., Приложение 5.
Список международных препаратов сравнения ВОЗ (сентябрь 2016 г.)

[Birkett_2003-1] Jump up to: ^а ^б Биркетт DJ (1 августа 2003 г.). «Дженериксы – равны или нет?» . Австралийский врач . 26 (4): 85–87. дои : 10.18773/austprescr.2003.063 .

[2] Руководство ВОЗ для организаций, проводящих исследования биоэквивалентности in vivo (PDF) . Серия технических отчетов ВОЗ № 996, Приложение 9 (Отчет). Всемирная организация здравоохранения. 2016.

[url_www.fda.gov-3] Jump up to: ^а ^б Центр оценки и исследований лекарств (2003). «Руководство для промышленности: исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для перорального применения – общие соображения» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.

[4] Рекомендации ВОЗ по многоисточниковым (генерическим) фармацевтическим продуктам: рекомендации по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости Серия технических отчетов ВОЗ, № 1003, 2017 г., Приложение 6

[urlwww.emea.europa.eu-5] Комитет по лекарственным средствам для использования человеком (20 января 2010 г.). «Руководство по исследованию биоэквивалентности» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 21 апреля 2011 г.

[Midha_KK,_McKay_G_664–70-6] Jump up to: ^а ^б Мидха К.К., Маккей Дж. (декабрь 2009 г.). «Биоэквивалентность: ее история, практика и будущее» . Журнал AAPS . 11 (4): 664–70. дои : 10.1208/s12248-009-9142-z . ПМК 2782076 . ПМИД 19806461 .

[Bate_et_al_2016-7] Jump up to: ^а ^б Бэйт Р., Матур А., Левер Х.М., Такур Д., Грейдон Дж., Куперман Т. и др. (март 2016 г.). «Замена дженериками, стандарты биоэквивалентности и международный надзор: сложные проблемы, стоящие перед FDA». Тенденции в фармакологических науках . 37 (3): 184–191. дои : 10.1016/j.tips.2015.11.005 . ПМИД 26687297 .

[8] ttp://www.raps.org/focus-online/news/news-article-view/article/3794/ ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}

[peoples-9] «Равенство дженериков под вопросом» . Архивировано из оригинала 20 октября 2012 года . Проверено 13 октября 2007 г.

[msnbc-10] Стенсон Дж. (12 октября 2007 г.). «Отчет по вопросам непатентованного антидепрессанта» . Новости Эн-Би-Си . Архивировано из оригинала 11 октября 2013 года . Проверено 13 октября 2007 г.

[urlReview_of_Therapeutic_Equivalence:_Generic_Bupropion_XL_300_mg_and_Wellbutrin_XL_300_mg-11] «Обзор терапевтической эквивалентности: дженерик бупропиона XL 300 мг и Веллбутрин XL 300 мг» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 6 июня 2011 года . Проверено 19 апреля 2008 г.

[PR_FDA20121023-12] «Будеприон XL 300 мг не является терапевтически эквивалентным Веллбутрину XL 300 мг» (пресс-релиз). FDA. 3 октября 2012 года . Проверено 23 марта 2013 г.

[13] «Обновление FDA» . FDA. Октябрь 2013 года . Проверено 15 июня 2015 г.

[14] «EMA рекомендует приостановить прием лекарств из-за ненадежных исследований, проведенных лабораториями микротерапевтических исследований» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 марта 2017 года . Проверено 17 ноября 2020 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]