✖


Jump to content

Гранулин

ГРН
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы GRN , CLN11, GEP, GP88, PCDGF, PEPI, PGгранулин, предшественник гранулина.
Внешние идентификаторы Опустить : 138945 ; МГИ : 95832 ; Гомологен : 1577 ; GeneCards : GRN ; ОМА : ГРН – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2896

14824

Вместе

ENSG00000030582

ENSMUSG00000034708

ЮниПрот

P28799

P28798

RefSeq (мРНК)

НМ_001012479
НМ_002087

НМ_008175

RefSeq (белок)

НП_002078

НП_032201

Местоположение (UCSC) Чр 17: 44,35 – 44,35 Мб Чр 11: 102,32 – 102,33 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши
Гранулин
Структура раствора хорошо свернутого пептида на основе аминоконцевого субдомена из 31 остатка человеческого гранулина а
Идентификаторы
Символ Гранулин
Пфам PF00396
ИнтерПро IPR000118
PROSITE PDOC00634
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 1шт / ОБЪЕМ / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Гранулин — это белок , который у человека кодируется GRN геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Каждый белок-гранулин отщепляется от предшественника програнулина , белка длиной 593 аминокислоты и массой 68,5 кДа . [ 8 ] Хотя функция програнулина и гранулина еще не определена, обе формы белка участвуют в развитии , воспалении , пролиферации клеток и гомеостазе белка . Открытие в 2006 году мутации GRN у пациентов с лобно-височной деменцией стимулировало множество исследований по выявлению функции и участия програнулина в организме в заболеваниях. Хотя количество исследований роли програнулина в организме растет, исследования конкретных остатков гранулина все еще ограничены.

Програнулин

[ редактировать ]

Програнулин является белком-предшественником гранулина. Расщепление програнулина приводит к образованию множества активных пептидов гранулина массой 6 кДа. Эти более мелкие продукты расщепления называются гранулином А, гранулином В, гранулином С и т. д. Эпителины 1 и 2 являются синонимами гранулинов А и В соответственно. Расщепление програнулина на гранулин происходит либо во внеклеточном матриксе , либо в лизосоме . Эластаза , протеиназа 3 и матриксная металлопротеиназа представляют собой протеазы, способные расщеплять програнулин на отдельные пептиды-гранулин. [ 8 ] [ 9 ] Програнулин и гранулулин можно дополнительно дифференцировать по их предполагаемой противоположной роли в клетке. Хотя програнулин связан с противовоспалительным действием , расщепленные пептиды гранулина участвуют в провоспалительном поведении . Исследование C. elegans показало, что пептиды гранулина также могут участвовать в токсической активности. [ 9 ]

Выражение

[ редактировать ]

Програнулин экспрессируется в самых разных типах клеток как на периферии, так и в центральной нервной системе . Экспрессия програнулина низкая на ранних стадиях развития, но увеличивается по мере взросления клеток. [ 10 ] Типы клеток, экспрессирующих програнулин, включают нейроны , микроглию , астроциты и эндотелиальные клетки . [ 11 ] Было обнаружено, что програнулин высоко экспрессируется в микроглии и его активность повышается во время травмы. [ 11 ] [ 10 ] В головном мозге мРНК програнулина высоко экспрессируется в пирамидных клетках , клетках гиппокампа и клетках Пуркинье . [ 8 ]

Структура

[ редактировать ]

Каждый отдельный пептид гранулинового домена имеет длину 60 аминокислот. Пептиды-гранулин богаты цистеином и способны образовывать 6 дисульфидных связей на остаток. [ 9 ] Дисульфидные связи образуют центральное стержнеобразное ядро, которое перемещает каждый отдельный пептид-гранулин в сложенную конфигурацию β-листов . [ 11 ] [ 8 ] Структура белка-гранулина аналогична структуре белков белковых семейств, состоящих из гормонов , факторов роста , модуляторов ионных каналов и ингибиторов ферментов . [ 11 ] Из-за структурного сходства програнулина с этими белками было проведено много исследований для изучения потенциальной роли програнулина как фактора роста. Когда програнулин секретируется во внеклеточный матрикс , он часто гликозилируется в четырех подтвержденных и одном предполагаемом N-связанном сайте гликозилирования. [ 11 ] [ 9 ] Предполагается, что n-конец програнулина участвует в секреции програнулина через секреторные пузырьки. [ 11 ] В частности, програнулин может участвовать в регуляции экскреции экзосом. [ 12 ] Предполагается, что С-конец програнулина является основным партнером по связыванию SORT1 , рецептора внеклеточного програнулина. [ 13 ] [ 11 ] Структурные различия между каждым отдельным гранулиновым пептидом еще предстоит охарактеризовать.

Интерактивные партнеры

[ редактировать ]

Во внеклеточном матриксе програнулин связывается с рецепторами нескольких типов клеток, что приводит либо к активации пути передачи сигнала , либо к поглощению клеткой. Несколько исследований показали участие програнулина в связывании SORT1 и последующем транспортировке связанного програнулина в лизосому . [ 11 ] Одно недавнее исследование показало, что програнулин может фактически опосредовать доставку просапозина в лизосому через SORT1 . [ 14 ] Однако отсутствие SORT1 не мешает экзогенному програнулину стимулировать рост нейритов или повышать выживаемость клеток с нокаутом GRN, что позволяет предположить, что другие рецепторы участвуют в обеспечении внеклеточной функции програнулина. [ 15 ] Например, нейрональные клетки SORT1-/- все еще способны связывать програнулин. [ 15 ] Другие исследования предположили, что фактор некроза опухоли и рецептор EPH A2 являются потенциальными стимуляторами програнулина. [ 11 ] После связывания с рецептором програнулин может индуцировать и модулировать сигнальные пути, такие как MAPK/ERK , PI3K/Akt и FAK . [ 9 ] [ 15 ] Анализ обогащения онтологии генов выявляет связь между передачей сигналов програнулина и рецептора notch . [ 9 ] Также было показано, что гранулулин взаимодействует с циклином Т1. [ 16 ] и ТРИБ3. [ 17 ]

Функция

[ редактировать ]

Разработка

[ редактировать ]

Хотя экспрессия програнулина увеличивается по мере созревания клеток, [ 10 ] они все еще участвуют в развитии нескольких типов клеток. Предполагается, что програнулин является нейротрофическим фактором, участвующим в кортикогенезе . Индуцированные плюрипотентные линии стволовых клеток (IPSC), несущие мутацию GRN, демонстрируют снижение способности к дифференцировке корковых нейронов. [ 18 ] Недавнее исследование на мышах показало, что програнулин может участвовать в регуляции раннего развития ткани мозжечка путем отбора отдельных лазающих волокон , когда они пересекаются и образуют синапсы с клетками Пуркинье . [ 19 ] Кроме того, некоторые исследования указывают на участие програнулина в синаптической обрезке , микроглиальном процессе, который происходит во время развития нейронной сети. [ 20 ] Установлено, что цитокины , нейрональный маркер устранения синапсов, активируются в нейронах с мутацией GRN. [ 20 ] Повышенное маркирование цитокинами приводит к увеличению плотности микроглии и активности вокруг синапсов . [ 20 ] Програнулин также может участвовать в определении пола во время эмбрионального развития. [ 8 ]

Воспаление и заживление ран

[ редактировать ]

Уровни програнулина повышаются при воспалении тканей. После ранения кератиноциты , макрофаги и нейтрофилы увеличивают выработку програнулина. [ 8 ] Нейтрофилы способны секретировать эластазу во внеклеточный матрикс , которая способна расщеплять програнулин на пептиды-гранулин, что способствует дальнейшему развитию воспаления . [ 8 ] SLPI , ингибиторы эластазы , также высвобождаются нейтрофилами и макрофагами для модуляции расщепления програнулина. [ 8 ] Добавление гранулина B в культивируемые эпителиальные клетки заставляет клетки секретировать IL-8 , химическое вещество, которое привлекает моноциты и нейтрофилы, что дополнительно предполагает участие пептидов гранулина в развитии воспаления. [ 8 ] Добавление экзогенного SLPI и програнулина способно облегчить усиленную воспалительную реакцию у мышей, которые не способны ингибировать расщепление програнулина. [ 8 ]

Пролиферация клеток

[ редактировать ]

Програнулин высоко экспрессируется в клетках, обладающих высокой пролиферативной природой. [ 8 ] Несколько исследований указывают на участие програнулина в онкогенезе и росте нейронов. Програнулин способствует митогенезу в эпителиальных культурах. [ 8 ] Когда две эпителиальные линии культивировали в среде с рекомбинантным PGRN, стимулировалась пролиферация. [ 9 ] Нокаут обоих гомологов програнулина в модели рыбок данио снижает рост аксонов . [ 10 ] В первичных корковых и двигательных нейронах програнулин регулирует рост и выживание нейронов. [ 10 ] Было показано, что в первичных мотонейронах програнулин увеличивает рост нейритов, регулируя киназу гликогенсинтазы-3 бета . [ 10 ] Програнулин может действовать как аутокринный фактор роста при онкогенезе . [ 15 ]

Лизосомальная функция

[ редактировать ]

Открытие мутации GRN, приводящей к лизосомальному нарушению накопления, привело к многочисленным исследованиям, изучавшим роль програнулина в регуляции гомеостаза белка через лизосомальный путь. Исследование интерференции транскрипционных генных сетей показывает, что програнулин активно участвует в функционировании и организации лизосом. [ 21 ] Визуализирующие исследования показали совместную локализацию програнулина и лизосомального маркера LAMP-1 . [ 11 ] Экспрессия програнулина регулируется TFEB , транскрипционным фактором, который опосредует белки, участвующие в лизосомальном биосинтезе. [ 11 ] Програнулин может участвовать в регуляции активности протеаз . Протеазы, которые могут регулироваться с помощью програнулина, включают просапозин, который расщепляется на пептиды сапозина в лизосоме , и катепсин D , основную протеазу, участвующую в расщеплении агрегатов белка. [ 9 ] Мутация GRN имеет сходную невропатологию и клинический фенотип с мутациями CHMP2B и VCP , генами, которые одновременно участвуют в транспортировке и расщеплении белков, участвующих в лизосомальной функции. [ 8 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Лобно-височная деменция

[ редактировать ]

Гетерозиготная мутация гена GRN, приводящая к програнулиновой гаплонедостаточности, вызывает лобно-височную деменцию . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Эти мутации включают сдвиг рамки считывания , сайт сплайсинга , нонсенс-сигнальный пептид, нарушения последовательности Козака и миссенс-мутации , которые приводят либо к нонсенс-опосредованному распаду , либо к образованию нефункционального белка. [ 8 ] У пациентов с ЛВД, вызванным GRN (GRN-FTD), наблюдается асимметричная атрофия головного мозга , хотя возраст начала, прогрессирование заболевания и клинические симптомы различаются, что позволяет предположить, что в проявлении заболевания могут быть задействованы другие генетические факторы или факторы окружающей среды. [ 10 ] [ 8 ] Патологические индикаторы включают цитозольные отложения убиквитина , обогащенные гиперфосфорилированным ДНК-связывающим белком TAR 43 (TDP-43), агрегаты белков, связанных с аутофагией , убиквитин-связывающий белок p62, чечевицеобразные внутриядерные включения, дистрофические нейриты и воспаление . [ 15 ] [ 8 ] [ 9 ] У пациентов с гетерозиготной мутацией наблюдается снижение уровня програнулина в сыворотке на 70–80% по сравнению с контрольной группой. [ 15 ] Перепрограммированные стволовые клетки восстанавливают уровни мРНК GRN до 50%, что также позволяет предположить, что в регуляции проявления заболевания ЛВД участвует какой-то другой генетический фактор или фактор окружающей среды. [ 15 ] У мышей наблюдается снижение аутофагического потока и аутофагически -зависимого клиренса. [ 9 ] полученные из FTLD-GRN человека, Фибробласты, демонстрируют снижение активности лизосомальных протеаз и лимфобластов, содержащих нейрональный цероидный липофусцинозный запасной материал. [ 9 ] FTLD-GRN IPSC Кортикальные нейроны имеют увеличенные везикулы, накопление липофусцина и катепсина D. дефицит [ 9 ]

Нейрональный цероидный липофусциноз

[ редактировать ]

Гомозиготная мутация гена GRN вызывает нейрональный цероидный липофусциноз (НКЛ), характеризующийся накоплением аутофлуоресцентного липофусцина , увеличением вакуолей , нарушением лизосомальной активности, дегенерацией сетчатки и мозга, выраженными воспалительными реакциями, микроглиозом, астроглиозом и поведенческими дисфункциями, такими как ОКР и поведение, напоминающее расторможенность. [ 15 ] [ 9 ] У старых мышей с двойными мутантами GRN наблюдаются отложения липофусцина и увеличиваются лизосомы , тогда как в одной группе обнаружен фосфорилированный TDP-43 . [ 9 ]

Другие заболевания

[ редактировать ]

Програнулин также может быть вовлечен в развитие рака , атеросклероза и других метаболических заболеваний , болезни Альцгеймера , бокового амиотрофического склероза (АЛС) и возрастной энцефалопатии TDP-43 с преобладанием лимбической системы (LATE). [ 25 ]

Програнулин может способствовать циклина D1 экспрессии в линиях рака молочной железы и фосфорилированию белков через внеклеточные регулируемые киназные сигнальные пути. [ 8 ] Програнулин высоко экспрессируется в карциномах яичников , надпочечников и иммортализованных эпителиальных клетках. [ 8 ] Существует корреляция между концентрацией програнулина и тяжестью рака . [ 9 ] Высвобождение гранулина макрофагами связано с фиброзными метастазами в печени при раке поджелудочной железы. [ 26 ] Человеческий печеночный сосальщик Opisthorchis viverrini способствует развитию рака желчных протоков (печени), секретируя гранулиноподобный гормон роста. [ 27 ]

Програнулин также может способствовать прогрессированию атеросклероза. [ 15 ] Хотя програнулин может быть антиатерогенным, гранулины могут быть проатерогенными. [ 15 ] Повышенные уровни програнулина в сыворотке и плазме у пациентов с диабетом 2 типа и висцеральным ожирением, что указывает на участие програнулина в метаболических заболеваниях . [ 15 ]

Недавнее полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) показало, что генетические вариации GRN связаны со спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом (LOAD) . Эти генетические вариации изменяют пути деградации неправильно свернутого белка, способствуя накоплению неправильно свернутого β-амилоида и образованию бляшек. [ 28 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000030582 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034708 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Бхандари В., Бейтман А. (октябрь 1992 г.). «Структура и хромосомное расположение гена гранулина человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 188 (1): 57–63. дои : 10.1016/0006-291X(92)92349-3 . ПМИД   1417868 .
  6. ^ Чжан Х., Серреро Дж. (ноябрь 1998 г.). «Ингибирование онкогенности линии клеток тератомы PC путем трансфекции антисмысловой кДНК для фактора роста, полученного из клеток PC (PCDGF, предшественника эпителина/гранулина)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (24): 14202–14207. Бибкод : 1998PNAS...9514202Z . дои : 10.1073/pnas.95.24.14202 . ПМК   24351 . ПМИД   9826678 .
  7. ^ «Энтрез Ген: Гранулин GRN» .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Эриксен Дж.Л., Маккензи И.Р. (январь 2008 г.). «Програнулин: нормальная функция и роль в нейродегенерации» . Журнал нейрохимии . 104 (2): 287–297. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.04968.x . ПМИД   17953663 . S2CID   43261477 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Пауштер Д.Х., Ду Х., Фэн Т., Ху Ф (июль 2018 г.). «Лизосомальная функция програнулина, защитника нейродегенерации» . Акта Нейропатологика . 136 (1): 1–17. дои : 10.1007/s00401-018-1861-8 . ПМК   6117207 . ПМИД   29744576 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г Петкау Т.Л., Ливитт Б.Р. (июль 2014 г.). «Програнулин при нейродегенеративных заболеваниях». Тенденции в нейронауках . 37 (7): 388–398. дои : 10.1016/j.tins.2014.04.003 . ПМИД   24800652 . S2CID   28321777 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Као А.В., Маккей А., Сингх П.П., Брюне А., Хуанг Э.Дж. (июнь 2017 г.). «Програнулин, лизосомальная регуляция и нейродегенеративные заболевания» . Обзоры природы. Нейронаука . 18 (6): 325–333. дои : 10.1038/nrn.2017.36 . ПМК   6040832 . ПМИД   28435163 .
  12. ^ Бенусси Л., Чиани М., Тоноли Э., Морбин М., Паламара Л., Альбани Д. и др. (апрель 2016 г.). «Потеря экзосом при програнулин-ассоциированной лобно-височной деменции». Нейробиология старения . 40 : 41–49. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.001 . ПМИД   26973102 . S2CID   3978140 .
  13. ^ Ху Ф., Падуккавидана Т., Вегтер С.Б., Брейди О.А., Чжэн Ю., Маккензи И.Р. и др. (ноябрь 2010 г.). «Сортилин-опосредованный эндоцитоз определяет уровни белка лобно-височной деменции, програнулина» . Нейрон . 68 (4): 654–667. дои : 10.1016/j.neuron.2010.09.034 . ПМК   2990962 . ПМИД   21092856 .
  14. ^ Чжоу X, Сунь Л., Брако О., Чой Дж.В., Цзя Ю., Нана А.Л. и др. (май 2017 г.). «Нарушение лизосомального транспорта просапозина при дегенерации лобно-височных долей из-за мутаций програнулина» . Природные коммуникации . 8 : 15277. Бибкод : 2017NatCo...815277Z . дои : 10.1038/ncomms15277 . ПМЦ   5477518 . ПМИД   28541286 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Нгуен А.Д., Нгуен Т.А., Мартенс Л.Х., Митик Л.Л., Фарезе Р.В. (декабрь 2013 г.). «Програнулин: на стыке нейродегенеративных и метаболических заболеваний» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 24 (12): 597–606. дои : 10.1016/j.tem.2013.08.003 . ПМЦ   3842380 . ПМИД   24035620 .
  16. ^ Хок М., Янг Т.М., Ли К.Г., Серреро Дж., Мэтьюз М.Б., Пеэри Т. (март 2003 г.). «Фактор роста гранулулин взаимодействует с циклином Т1 и модулирует P-TEFb-зависимую транскрипцию» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1688–1702. дои : 10.1128/MCB.23.5.1688-1702.2003 . ПМК   151712 . ПМИД   12588988 .
  17. ^ Чжоу Ю, Ли Л, Лю Ц, Син Г, Куай Икс, Сунь Дж и др. (май 2008 г.). «Е3-убиквитинлигаза SIAH1 опосредует убиквитинирование и деградацию TRB3». Сотовая сигнализация . 20 (5): 942–948. дои : 10.1016/j.cellsig.2008.01.010 . ПМИД   18276110 .
  18. ^ Райтано С., Ордовас Л., Де Муинк Л., Го В., Эспуни-Камачо И., Герартс М. и др. (январь 2015 г.). «Восстановление экспрессии програнулина спасает генерацию кортикальных нейронов в индуцированной модели плюрипотентных стволовых клеток лобно-височной деменции» . Отчеты о стволовых клетках . 4 (1): 16–24. дои : 10.1016/j.stemcr.2014.12.001 . ПМЦ   4297877 . ПМИД   25556567 .
  19. ^ Уэсака Н., Абэ М., Конно К., Ямазаки М., Сакури К., Ватанабэ Т. и др. (февраль 2018 г.). «Ретроградная передача сигналов от програнулина к Sort1 противодействует устранению синапсов в развивающемся мозжечке» . Нейрон . 97 (4): 796–805.e5. дои : 10.1016/j.neuron.2018.01.018 . ПМИД   29398357 .
  20. ^ Jump up to: а б с Луи Х., Чжан Дж., Макинсон С.Р., Кэхилл М.К., Келли К.В., Хуан Х.И. и др. (май 2016 г.). «Дефицит програнулина способствует специфической обрезке синапсов микроглией посредством активации комплемента» . Клетка . 165 (4): 921–935. дои : 10.1016/j.cell.2016.04.001 . ПМЦ   4860138 . ПМИД   27114033 .
  21. ^ Гетцль Дж. К., Ланг С. М., Хаас С., Капелл А. (декабрь 2016 г.). «Нарушение деградации белка при FTLD и связанных с ним расстройствах». Обзоры исследований старения . 32 : 122–139. дои : 10.1016/J.arr.2016.04.008 . ПМИД   27166223 . S2CID   30957527 .
  22. ^ Маккензи IR (июль 2007 г.). «Невропатология и клинический фенотип ЛВД с мутациями програнулина». Акта Нейропатологика . 114 (1): 49–54. дои : 10.1007/s00401-007-0223-8 . ПМИД   17458552 . S2CID   29177069 .
  23. ^ Бейкер М., Маккензи И.Р., Пикеринг-Браун С.М., Гасс Дж., Радемейкерс Р., Линдхольм С. и др. (август 2006 г.). «Мутации програнулина вызывают тау-негативную лобно-височную деменцию, связанную с хромосомой 17». Природа . 442 (7105): 916–919. Бибкод : 2006Natur.442..916B . дои : 10.1038/nature05016 . ПМИД   16862116 . S2CID   4312394 .
  24. ^ Крутс М., Гейселинк И., ван дер Зее Дж., Энгельборгс С., Вильс Х., Пиричи Д. и др. (август 2006 г.). «Нулевые мутации в програнулине вызывают убиквитин-положительную лобно-височную деменцию, связанную с хромосомой 17q21». Природа . 442 (7105): 920–924. Бибкод : 2006Natur.442..920C . дои : 10.1038/nature05017 . ПМИД   16862115 . S2CID   4423699 .
  25. ^ Джо М, Ли С, Чон ЮМ, Ким С, Квон Ю, Ким ХДж (октябрь 2020 г.). «Роль распространения TDP-43 в нейродегенеративных заболеваниях: интеграция результатов клинических и экспериментальных исследований» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (10): 1652–1662. дои : 10.1038/s12276-020-00513-7 . ПМК   8080625 . ПМИД   33051572 .
  26. ^ Нильсен С.Р., Куаранта В., Линфорд А., Эмеаги П., Райнер С., Сантос А. и др. (май 2016 г.). «Секретируемый макрофагами гранулин поддерживает метастазы рака поджелудочной железы, индуцируя фиброз печени» . Природная клеточная биология . 18 (5): 549–560. дои : 10.1038/ncb3340 . ПМЦ   4894551 . ПМИД   27088855 .
  27. ^ Смаут М.Дж., Лаха Т., Малвенна Дж., Шрипа Б., Суттипрапа С., Джонс А. и др. (октябрь 2009 г.). «Гранулинподобный фактор роста, секретируемый канцерогенным печеночным двуустом Opisthorchis viverrini, способствует пролиферации клеток-хозяев» . ПЛОС Патогены . 5 (10): e1000611. дои : 10.1371/journal.ppat.1000611 . ПМЦ   2749447 . ПМИД   19816559 .
  28. ^ Вайтман Д.П., Янсен И.Е., Сэвидж Дж.Э., Шадрин А.А., Бахрами С., Холланд Д. и др. (сентябрь 2021 г.). «Полногеномное исследование ассоциации с участием 1 126 563 человек выявило новые локусы риска болезни Альцгеймера» . Природная генетика . 53 (9): 1276–1282. дои : 10.1038/s41588-021-00921-z . hdl : 1871.1/61f01aa9-6dc7-4213-be2a-d3fe622db488 . ПМЦ   10243600 . ПМИД   34493870 . S2CID   237442349 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Granulin&oldid=1187419275"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 83b6994764ea72d4676fb3125f75ceae__1701217200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/83/ae/83b6994764ea72d4676fb3125f75ceae.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Granulin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)