Ингибитор ПАРП
Ингибиторы PARP представляют собой группу фармакологических ингибиторов фермента ( поли-АДФ-рибозо-полимеразы PARP).
Они разработаны для различных показаний, включая лечение наследственного рака . [ 1 ] Некоторые формы рака в большей степени зависят от PARP, чем от обычных клеток, что делает PARP ( PARP1 , PARP2 и т. д.) привлекательной мишенью для терапии рака. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Ингибиторы PARP, по-видимому, улучшают выживаемость без прогрессирования у женщин с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников , о чем главным образом свидетельствует добавление олапариба к традиционному лечению. [ 6 ]
Помимо использования в терапии рака, ингибиторы PARP считаются потенциальным средством лечения острых опасных для жизни заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда , а также длительных нейродегенеративных заболеваний . [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Одобрено для маркетинга
[ редактировать ]- Олапариб : В декабре 2014 года EMA и FDA США одобрили олапариб в качестве монотерапии (в дозе 400 мг два раза в день) для пациентов с с мутацией BRCA зародышевой линии (gBRCAm), распространенным раком яичников которые ранее лечились тремя или более линиями химиотерапии.
- Рукапариб : 19 декабря 2016 г. FDA США предоставило ускоренное одобрение ранее леченного BRCA-мутантного рака яичников. [ 8 ] В апреле 2018 года он получил одобрение FDA.
- Нирапариб : в марте 2017 года одобрен FDA США для лечения эпителиального рака яичников , фаллопиевых труб и первичного рака брюшины . [ 9 ] [ 10 ] Ингибитор PARP1 и PARP2. [ 11 ]
- Талазопариб был одобрен в 2018 году FDA США для лечения рака молочной железы с мутациями BRCA зародышевой линии. [ 12 ]
Сочетание с лучевой терапией
[ редактировать ]Основная функция лучевой терапии заключается в разрыве цепи ДНК, вызывающем серьезное повреждение ДНК и приводящем к гибели клеток. Лучевая терапия потенциально способна убить 100% любых клеток-мишеней, но необходимая для этого доза может вызвать неприемлемые побочные эффекты для здоровых тканей. Поэтому лучевую терапию можно проводить только до определенного уровня радиационного воздействия. Сочетание лучевой терапии с ингибиторами PARP является многообещающим, поскольку ингибиторы могут привести к образованию двухцепочечных разрывов из одноцепочечных разрывов, возникающих в результате лучевой терапии в опухолевой ткани с мутациями BRCA1/BRCA2. Таким образом, эта комбинация может привести либо к более мощной терапии с той же дозой радиации, либо к столь же мощной терапии с более низкой дозой радиации. [ 13 ]
Механизм действия
[ редактировать ]ДНК повреждается тысячи раз в течение каждого клеточного цикла, и эти повреждения необходимо восстанавливать, в том числе в раковых клетках. В противном случае клетки могут погибнуть из-за этого повреждения. [ 14 ] Химиотерапия и лучевая терапия пытаются убить раковые клетки, вызывая высокий уровень повреждения ДНК. Ингибируя репарацию ДНК PARP1, можно повысить эффективность этих методов лечения. [ 15 ]
BRCA1 , BRCA2 и PALB2 [ 16 ] Это белки, которые важны для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК с помощью безошибочного пути гомологичной рекомбинации , или HRR. Когда ген одного из этих белков мутирует, это изменение может привести к ошибкам в восстановлении ДНК, что в конечном итоге может привести к раку молочной железы. При одновременном нанесении достаточного количества повреждений измененный ген может вызвать гибель клеток.
PARP1 — это белок, который важен для восстановления одноцепочечных разрывов («разрывов» в ДНК). Если такие разрывы остаются невосстановленными до тех пор, пока ДНК не реплицируется (что должно предшествовать делению клетки), то сама репликация может привести к образованию двухцепочечных разрывов. [ 17 ]
Лекарства, ингибирующие PARP1, таким образом вызывают образование множественных двухцепочечных разрывов, а также в опухолях с BRCA1 , BRCA2 или PALB2. [ 16 ] мутации, эти двухцепочечные разрывы не могут быть эффективно восстановлены, что приводит к гибели клеток. Нормальные клетки, которые не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые клетки, и в которых отсутствуют какие-либо мутированные BRCA1 или BRCA2, все равно осуществляют гомологичную репарацию, что позволяет им пережить ингибирование PARP. [ 18 ]
Ингибиторы PARP приводят к захвату белков PARP на ДНК, а также блокируют их каталитическое действие. [ 19 ] Это препятствует репликации, вызывая гибель клеток преимущественно в раковых клетках, которые растут быстрее, чем нераковые клетки.
Некоторые раковые клетки, у которых отсутствует супрессор опухоли PTEN, могут быть чувствительны к ингибиторам PARP из-за подавления Rad51 , критического компонента гомологичной рекомбинации , хотя другие данные показывают, что PTEN может не регулировать Rad51. [ 3 ] [ 20 ] Следовательно, ингибиторы PARP могут быть эффективны против многих PTEN-дефектных опухолей. [ 4 ] (например, некоторые агрессивные виды рака простаты ).
Раковые клетки с низким содержанием кислорода (например, в быстрорастущих опухолях) чувствительны к ингибиторам PARP. [ 21 ]
Чрезмерная активность PARP-1 может усугубить патогенез инсульта, инфаркта миокарда, нейродегенерации и ряда других болезненных состояний из-за чрезмерного воспаления. Таким образом, уменьшение воспаления за счет ингибирования PARP-1 может смягчить эти состояния. [ 22 ] Ингибиторы PARP, такие как олапариб , в экспериментальных условиях оказались полезными для ограничения фибрилляции предсердий и других сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с повреждением ДНК . [ 23 ]
Исследовать
[ редактировать ]Примеры клинических исследований
[ редактировать ]Начался этап III:
- Талазопариб после испытаний на распространенные гематологические злокачественные новообразования, а также на распространенные или рецидивирующие солидные опухоли. [ 24 ] В 2013 году началась фаза III метастатического рака молочной железы с мутацией BRCA зародышевой линии. [ 25 ]
- Велипариб , июнь 2014 г., проходит фазу III исследований по лечению распространенного рака яичников, трижды негативного рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). [ 26 ]
- Памипариб (BGB-290) По поводу рака яичников, первый пациент зарегистрирован в мае 2018 г. [ 27 ] Это ингибитор PARP1 и PARP2. [ 28 ] [ 29 ]
Начался второй этап:
- Олапариб (разработанный компанией AstraZeneca ) для лечения рака молочной железы, яичников и колоректального рака . [ 30 ] [ 31 ]
- Исследование олапариба TOPARP-A по применению при распространенном раке простаты (опубликовано 21 апреля 2015 г.). [ 32 ]
- Рукапариб при метастатическом раке молочной железы и яичников.
- Велипариб при метастатической меланоме.
- КЭП 9722 [ 33 ] при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) [ 34 ]
- E7016 (разработан Eisai ): прошел II фазу испытаний при меланоме. [ 26 ]
В настоящее время прекращено:
- В 2012 году было установлено, что инипариб (BSI 201, разработанный компанией Sanofi ) не является настоящим ингибитором PARP. [ 35 ] [ 36 ] и неудачное испытание тройного негативного рака молочной железы . [ 34 ] В 2013 году Санофи сообщила, что инипариб не смог помочь пациентам с плоскоклеточным раком легких в ходе исследования III фазы, что побудило компанию прекратить исследования некогда многообещающего соединения. [ 37 ] [ 38 ]
Экспериментальный:
- 3-Аминобензамид , прототип ингибитора PARP. [ 39 ]
Исследования устойчивости к ингибиторам PARP
[ редактировать ]Несмотря на клинический успех ингибиторов PARP, их эффективность ограничивается развитием резистентности. Таким образом, преодоление резистентности стало основным направлением исследований в области ингибиторов PARP, что привело к всесторонним исследованиям механизмов резистентности. В настоящее время восстановление ЧСС за счет реверсии признано наиболее распространенным механизмом резистентности. Восстановление HR, обусловленное реверсией, является результатом вторичных мутаций в BRCA1, BRCA2 или других факторах, связанных с HR, которые восстанавливают функцию белка и, следовательно, эффективность HR. HR также может быть восстановлен без событий возврата. Например, было показано, что потеря конечной защиты (например, из-за потери 53BP1) восстанавливает HR. Другие механизмы устойчивости включают усиление оттока лекарственного средства, восстановление защиты репликационной вилки ДНК, мутации PARP1 и подавление PARG. [ 40 ]
См. также
[ редактировать ]- ПАРП1
- Партанатос – гибель клеток, зависимая от PARP-1.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бланкенхорн Д. (25 июня 2009 г.). «Ингибиторы PARP действуют против наследственного рака | ZDNet Healthcare» . ZDNet Healthcare принадлежит CBS Interactive Inc. ЗДНет. Архивировано из оригинала 28 июня 2009 г. Проверено 5 декабря 2019 г.
- ^ Пэм Стефан. «Ингибитор PARP и восстановление ДНК-полимеразы - ингибитор PARP» . О.com Здоровье .
- ^ Перейти обратно: а б «Разработка ингибиторов PARP: незаконченная история» . www.cancernetwork.com . ОНКОЛОГИЯ Том 24 № 1. 24 (1). 15 января 2010 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Ингибиторы PARP – более эффективны, чем казалось на первый взгляд» . Drugdiscoveryopinion.com .
- ^ «Ингибиторы PARP: остановка рака путем остановки восстановления ДНК» . Исследования рака, Великобритания. 24 сентября 2020 г.
- ^ Таттерсолл, Эбигейл; Райан, Нил; Вигганс, Элисон Дж.; Рогозинская, Эвелина; Моррисон, Джо (16 февраля 2022 г.). «Ингибиторы поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP) для лечения рака яичников» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2022 (2): CD007929. дои : 10.1002/14651858.CD007929.pub4 . ПМЦ 8848772 . ПМИД 35170751 .
- ^ Грациани Дж., Сабо К. (июль 2005 г.). «Клинические перспективы ингибиторов PARP». Фармакологические исследования . 52 (1): 109–18. дои : 10.1016/j.phrs.2005.02.013 . ПМИД 15911339 .
- ^ «Ингибитор PARP получил одобрение FDA для лечения рака яичников» . medpagetoday.com . 19 декабря 2016 г.
- ^ Zejula Профессиональная информация о лекарствах FDA .
- ^ «Tesaro заслужил высокую оценку CHMP для Зеюлы, поскольку трехсторонняя гонка PARP накаляется | FiercePharma» . Жесткая Фарма . 15 сентября 2017 года . Проверено 28 марта 2018 г.
- ^ «Ингибитор PARP, МК-4827, показал противоопухолевую активность в первом испытании на людях» . 17 ноября 2010 г.
- ^ Лиза М. Джарвис (2 января 2019 г.). «Одобрения лекарств FDA достигли рекордно высокого уровня» . c&en .
- ^ «Ингибиторы PARP. ESTRO 2010. Рак - Основные моменты конференции и календарь событий» . ecancer.org . Архивировано из оригинала 7 июля 2012 г.
- ^ «Сегодняшние средства борьбы с раком используются все лучше» . Экономист . Проверено 30 сентября 2017 г.
- ^ Раджман Л., Чвалек К., Синклер Д.А. (март 2018 г.). «Терапевтический потенциал молекул, усиливающих НАД: данные in vivo» . Клеточный метаболизм . 27 (3): 529–547. дои : 10.1016/j.cmet.2018.02.011 . ПМК 6342515 . ПМИД 29514064 .
- ^ Перейти обратно: а б Бюиссон Р., Дион-Кот А.М., Куломб И., Лоне Х., Кай Х., Стасиак А.З. и др. (октябрь 2010 г.). «Сотрудничество белков рака молочной железы PALB2 и пикколо BRCA2 в стимуляции гомологичной рекомбинации» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (10): 1247–54. дои : 10.1038/nsmb.1915 . ПМК 4094107 . ПМИД 20871615 .
- ^ МакГлинн П., Ллойд Р.Г. (ноябрь 2002 г.). «Рекомбинационное восстановление и перезапуск поврежденных репликационных вилок». Nat Rev Mol Cell Biol . 3 (11): 859–70. дои : 10.1038/nrm951 . ПМИД 12415303 .
- ^ Лорд Си-Джей, Эшворт А. (март 2017 г.). «Ингибиторы PARP: Синтетическая летальность в клинике» . Наука . 355 (6330): 1152–8. Бибкод : 2017Sci...355.1152L . дои : 10.1126/science.aam7344 . ПМК 6175050 . ПМИД 28302823 .
- ^ Петтитт С.Дж., Крастев Д.Б., Брандсма И., Дреан А., Сонг Ф., Александров Р. и др. (май 2018 г.). «Полногеномный и высокоплотный скрининг CRISPR-Cas9 выявляет точечные мутации в PARP1, вызывающие устойчивость к ингибитору PARP» . Природные коммуникации . 9 (1): 1849. Бибкод : 2018NatCo...9.1849P . дои : 10.1038/s41467-018-03917-2 . ПМЦ 5945626 . ПМИД 29748565 .
- ^ Гупта А., Ян К., Пандита Р.К., Хант Ч.Р., Сян Т., Мисри С. и др. (июль 2009 г.). «Дефекты контрольных точек клеточного цикла способствуют нестабильности генома в клетках с дефицитом PTEN независимо от репарации DSB ДНК» . Клеточный цикл . 8 (14): 2198–210. дои : 10.4161/cc.8.14.8947 . ПМИД 19502790 .
- ^ «Экспериментальный препарат может помочь при многих видах рака | Обсудить рак» . Архивировано из оригинала 10 июля 2011 г.
- ^ Банасик М., Стедефорд Т., Строшнайдер Р.П. (август 2012 г.). «Природные ингибиторы поли(АДФ-рибозы) полимеразы-1». Молекулярная нейробиология . 46 (1): 55–63. дои : 10.1007/s12035-012-8257-x . ПМИД 22476980 . S2CID 8439334 .
- ^ Рамос К.С., Брундель Б.Дж. (2020). «Повреждение ДНК — невинный свидетель фибрилляции предсердий и других сердечно-сосудистых заболеваний?» . Фронт Кардиоваск Мед . 7:67 . дои : 10.3389/fcvm.2020.00067 . ПМЦ 7198718 . ПМИД 32411727 .
- ^ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 июля 2011 г.). «BioMarin объявляет финансовые результаты за второй квартал 2011 года» . prnewswire.com .
- ^ «BioMarin начинает третью фазу исследования BMN 673 для лечения метастатического рака молочной железы gBRCA. Октябрь 2013 г.» . Бензинга . 31 октября 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б «AbbVie принимает ингибитор PARP в третью фазу III исследования» . ПМLive . 27 июня 2014 г.
- ^ «BeiGene начинает третью фазу исследования памипариба в качестве поддерживающей терапии у китайских пациентов с раком яичников» (пресс-релиз). 17 мая 2018 г.
- ^ Заявка BeiGene принята в Китае на памипариб для лечения рака яичников, июль 2020 г.
- ^ «BeiGene объявляет о принятии нового препарата памипариба при раке яичников в Китае | В поисках альфа» .
- ^ «Исследование по оценке безопасности и переносимости ингибитора PARP в сочетании с карбоплатином и/или паклитакселом» . Clinicaltrials.gov . 2 марта 2022 г.
- ^ «AZD2281 плюс карбоплатин для лечения рака молочной железы и яичников» . Clinicaltrials.gov . 19 октября 2019 г.
- ^ «Испытание показывает пользу препарата, нацеленного на BRCA, при раке простаты» . icr.ac.uk.
- ^ «Исследование CEP-9722 в качестве монотерапии и комбинированной терапии с темозоломидом у пациентов с распространенными солидными опухолями» . 14 августа 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б Гуха М (май 2011 г.). «Ингибиторы PARP спотыкаются при раке молочной железы». Природная биотехнология . 29 (5): 373–4. дои : 10.1038/nbt0511-373 . ПМИД 21552220 . S2CID 205267931 .
- ^ Лю X, Ши Y, Мааг DX, Пальма Дж. П., Паттерсон М. Дж., Эллис П. А. и др. (январь 2012 г.). «Инипариб неселективно модифицирует цистеинсодержащие белки в опухолевых клетках и не является настоящим ингибитором PARP» . Клинические исследования рака . 18 (2): 510–23. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1973 . ПМИД 22128301 .
- ^ Патель А.Г., Де Лоренцо С.Б., Флаттен К.С., Пуарье Г.Г., Кауфманн С.Х. (март 2012 г.). «Неспособность инипариба ингибировать поли(АДФ-рибозу) полимеразу in vitro» . Клинические исследования рака . 18 (6): 1655–62. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-2890 . ПМК 3306513 . ПМИД 22291137 .
- ^ «Лекарственное средство Санофи от рака молочной железы провалило испытание III фазы» . Жестокие биотехнологии . 28 января 2011 г.
- ^ «Санофи прекращает исследования инипариба» . Новости Блумберга . 3 июня 2013 г.
- ^ Карлберг Т., Хаммарстрем М., Шютц П., Свенссон Л., Шулер Х. (февраль 2010 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена PARP2 человека в комплексе с ингибитором PARP ABT-888». Биохимия . 49 (6): 1056–8. дои : 10.1021/bi902079y . ПМИД 20092359 .
- ^ Канев, Петр-Богомил; Атемин, Александр; Стойнов, Стойно; Александров, Радослав (сентябрь 2023 г.). «Роль PARP1 в репарации ДНК и репликации ДНК: основы эффективности и устойчивости ингибитора PARP» . Семинары по онкологии . 51 (1–2): 2–1 doi : 10.1053/j.seminoncol.2023.08.001 . ПМИД 37714792 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
- об ингибиторах парпа Информационный сайт
- Структура ПАРП