✖


Jump to content

ПЭГилирование

(Перенаправлено с Пегилирования )
Эта статья о ПЭГилировании в фармацевтическом контексте. Чтобы узнать о массовом промышленном процессе, см. Этоксилирование .
Полиэтиленгликоль

ПЭГилирование (или пегилирование ) — это процесс как ковалентного, так и нековалентного прикрепления или объединения полимерных цепей полиэтиленгликоля (ПЭГ, в аптеке называется макроголом ) к молекулам и макроструктурам, таким как лекарство, терапевтический белок или везикула, который затем описывается как ПЭГилированный . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] ПЭГилирование влияет на получаемые взаимодействия производных или агрегатов, что обычно замедляет их слияние и деградацию, а также элиминацию in vivo. [ 5 ] [ 6 ]

ПЭГилирование обычно достигается путем инкубации реакционноспособного производного ПЭГ с целевой молекулой. Ковалентное присоединение ПЭГ к лекарственному средству или терапевтическому белку может «маскировать» агент от иммунной системы хозяина (снижая иммуногенность и антигенность ) и увеличивать его гидродинамический размер (размер в растворе), что продлевает время его циркуляции за счет снижения почечного клиренса. ПЭГилирование также может обеспечить водорастворимость гидрофобных лекарств и белков. Доказав свои фармакологические преимущества и приемлемость, технология ПЭГилирования является основой растущей многомиллиардной индустрии. [ 7 ]

Методология

[ редактировать ]
Сравнение уриказы и ПЭГ-уриказы ; ПЭГ-уриказа включает 40 полимеров ПЭГ массой 10 кДа. ПЭГилирование улучшает его растворимость при физиологическом pH, увеличивает период полувыведения из сыворотки и снижает иммуногенность без ущерба для активности. Верхние изображения показывают весь тетрамер, нижние изображения показывают один из лизинов, который ПЭГилирован. (уриказа из PDB : 1uox и ПЭГ-уриказы модель из справочника; [ 8 ] в комплекте всего 36 полимеров ПЭГ)

ПЭГилирование — это процесс присоединения цепей полимера ПЭГ к молекулам, чаще всего к пептидам , белкам и фрагментам антител , который может повысить безопасность и эффективность многих терапевтических средств . [ 9 ] [ 10 ] Он вызывает изменения физико-химических свойств, включая изменения конформации , электростатического связывания , гидрофобности и т. д. Эти физические и химические изменения увеличивают системное удерживание терапевтического агента. Кроме того, он может влиять на аффинность связывания терапевтического фрагмента с клеточными рецепторами и может изменять характер абсорбции и распределения.

ПЭГилирование за счет увеличения молекулярной массы молекулы может дать несколько значительных фармакологических преимуществ по сравнению с немодифицированной формой, таких как улучшенная лекарственного средства растворимость , уменьшенная частота дозирования с потенциально сниженной токсичностью и без снижения эффективности, продление срока циркуляции, повышенная стабильность лекарственного средства и улучшенная эффективность. защита от протеолитической деградации; ПЭГилированные формы также могут иметь право на патентную защиту. [ 11 ]

ПЭГилированные препараты

[ редактировать ]

Впервые о присоединении инертного и полимера было сообщено примерно в 1970 году для продления жизни крови и контроля иммуногенности белков гидрофильного . [ 12 ] В качестве полимера был выбран полиэтиленгликоль. [ 13 ] [ 14 ] В 1981 году Дэвис и Абуховски основали компанию Enzon, Inc., которая вывела на рынок три ПЭГилированных препарата. Позже Абуховски основал и является генеральным директором компании Prolong Pharmaceuticals. [ 15 ]

Клиническая ценность ПЭГилирования в настоящее время хорошо известна. ADAGEN (бычья пегадемаза), производимый компанией Enzon Pharmaceuticals, Inc., США, был первым ПЭГилированным белком, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 1990 года для выхода на рынок. Он используется для лечения формы тяжелого комбинированного синдрома иммунодефицита (ADA-SCID) в качестве альтернативы трансплантации костного мозга и замене ферментов генной терапией . С момента появления ADAGEN большое количество фармацевтических препаратов появилось на основе ПЭГилированных белков и пептидов, а многие другие проходят клинические испытания или находятся на стадии разработки. Продажи двух наиболее успешных продуктов, Pegasys и Neulasta, в 2011 году превысили 5 миллиардов долларов. [ 16 ] [ 17 ] Все коммерчески доступные ПЭГилированные фармацевтические препараты содержат метоксиполи(этиленгликоль) или мПЭГ. ПЭГилированные фармацевтические препараты на рынке (в обратной хронологии по году одобрения FDA) включают: [ 18 ]

Патентные споры

[ редактировать ]

на основе ПЭГилированных липидных Система доставки лекарств наночастиц (LNP) мРНК-вакцины, известная как мРНК-1273, стала предметом продолжающегося патентного спора с Arbutus Biopharma , у которой Moderna ранее лицензировала технологию LNP. [ 25 ] [ 26 ] 4 сентября 2020 года Nature Biotechnology сообщила, что Moderna проиграла ключевое дело в продолжающемся деле. [ 27 ]

Использование в исследованиях

[ редактировать ]

ПЭГилирование имеет практическое применение в биотехнологии для доставки белков. [ 28 ] клеток трансфекция и редактирование генов в клетках, отличных от человека. [ 29 ]

Процесс

[ редактировать ]

Первым этапом ПЭГилирования является подходящая функционализация полимера ПЭГ на одном или обоих концах. ПЭГ, которые активированы на каждом конце одним и тем же реакционноспособным фрагментом, известны как « гомобифункциональные », тогда как если присутствующие функциональные группы различны, то производное ПЭГ называют « гетеробифункциональным » или « гетерофункциональным ». Химически активные или активированные производные полимера ПЭГ получают для присоединения ПЭГ к желаемой молекуле. [ 30 ]

Общие процессы ПЭГилирования, используемые на сегодняшний день для конъюгации белков, можно в общих чертах разделить на два типа, а именно периодический процесс в фазе раствора и периодический процесс с подпиткой на колонке. [ 31 ] Простой и общепринятый периодический процесс включает смешивание реагентов в подходящем буферном растворе , предпочтительно при температуре от 4 до 6 °C, с последующим разделением и очисткой желаемого продукта с использованием подходящего метода, основанного на его физико-химических свойствах . включая эксклюзионную хроматографию (SEC), ионообменную хроматографию (IEX), хроматографию гидрофобного взаимодействия (HIC) и мембраны или водные двухфазные системы ( ATPS ). [ 32 ] [ 33 ]

Выбор подходящей функциональной группы для производного ПЭГ основан на типе доступной реакционноспособной группы в молекуле, которая будет связана с ПЭГ. Для белков типичные реактивные аминокислоты включают лизин , цистеин , гистидин , аргинин , аспарагиновую кислоту , глутаминовую кислоту , серин , треонин и тирозин . N-концевая аминогруппа и C-концевая карбоновая кислота также могут быть использованы в качестве сайт-специфического сайта путем конъюгации с с альдегидной функциональностью полимерами . [ 34 ]

Методы, используемые для получения производных ПЭГ первого поколения, обычно включают взаимодействие полимера ПЭГ с группой, которая реагирует с гидроксильными группами, обычно ангидридами , хлорангидридами , хлорформиатами и карбонатами . В химии ПЭГилирования второго поколения более эффективные функциональные группы, такие как альдегиды, сложные эфиры , амиды и т. д., становятся доступными для конъюгации.

Поскольку применения ПЭГилирования становятся все более продвинутыми и сложными, растет потребность в гетеробифункциональных ПЭГ для конъюгации. Эти гетеробифункциональные ПЭГ очень полезны для соединения двух объектов, когда гидрофильный , гибкий и биосовместимый необходим спейсер. Предпочтительными концевыми группами для гетеробифункциональных ПЭГ являются малеимид , винилсульфоны , пиридилдисульфид , амин , карбоновые кислоты и сложные эфиры NHS . [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Доступны агенты пэгилирования третьего поколения, в которых полимер имеет разветвленную, Y-образную или гребенчатую форму, и они демонстрируют пониженную вязкость и отсутствие накопления в органах . [ 38 ] также ферментативные подходы к ПЭГилированию, что еще больше расширило инструменты конъюгации. Недавно были разработаны [ 39 ] [ 40 ] ПЭГ-белковые конъюгаты, полученные ферментативными методами, уже находятся в клиническом применении, например: Липегфилграстим , Ребинин , Эсперокт .

Ограничения

[ редактировать ]

Непредсказуемость времени выведения ПЭГилированных соединений может привести к накоплению соединений с большой молекулярной массой в печени, что приводит к образованию телец включения без каких-либо известных токсикологических последствий. [ 41 ] Более того, изменение длины цепи может привести к неожиданному времени клиренса in vivo . [ 42 ] Более того, экспериментальные условия реакции ПЭГилирования (т.е. pH, температура, время реакции, общая стоимость процесса и молярное соотношение между производным ПЭГ и пептидом) также оказывают влияние на стабильность конечных ПЭГилированных продуктов. [ 43 ] Чтобы преодолеть вышеупомянутые ограничения, некоторые исследователи предложили различные стратегии, такие как изменение размера (Mw), количества, местоположения и типа связи молекулы ПЭГ. [ 44 ] [ 45 ] Конъюгация с биоразлагаемыми полисахаридами , которая является многообещающей альтернативой ПЭГилированию, является еще одним способом решения проблемы биоразлагаемости ПЭГ. [ 46 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Джокерст, Джесси В.; Лобовкина Татьяна; Заре, Ричард Н; Гамбхир, Санджив С. (июнь 2011 г.). «ПЭГилирование наночастиц для визуализации и терапии» . Наномедицина . 6 (4): 715–728. дои : 10.2217/nnm.11.19 . ПМК   3217316 . ПМИД   21718180 .
  2. ^ Кноп, Катрин; Хугенбум, Ричард; Фишер, Дагмар; Шуберт, Ульрих С. ​​(23 августа 2010 г.). «Поли(этиленгликоль) в доставке лекарств: плюсы и минусы, а также потенциальные альтернативы». Angewandte Chemie, международное издание . 49 (36): 6288–6308. дои : 10.1002/anie.200902672 . ПМИД   20648499 .
  3. ^ Веронезе, Франческо М; Меро, Анна (2008). «Влияние ПЭГилирования на биологическую терапию». Биопрепараты . 22 (5): 315–329. дои : 10.2165/00063030-200822050-00004 . ПМИД   18778113 . S2CID   23901382 .
  4. ^ Веронезе, Франческо М.; Пасут, Джанфранко (ноябрь 2005 г.). «ПЭГилирование, успешный подход к доставке лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 10 (21): 1451–1458. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03575-0 . ПМИД   16243265 .
  5. ^ Блюм Дж., Чевц Дж. (13 апреля 1990 г.). «Липосомы для замедленного высвобождения лекарств in vivo». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1029 (1): 91–97. дои : 10.1016/0005-2736(90)90440-у . ПМИД   2223816 .
  6. ^ Клибанов А.Л., Маруяма К., Торчилин В.П., Хуанг Л. (30 июля 1990 г.). «Амфипатические полиэтиленгликоли эффективно продлевают время циркуляции липосом» . ФЭБС Летт . 268 (1): 235–237. дои : 10.1016/0014-5793(90)81016-h . ПМИД   2384160 . S2CID   11437990 .
  7. ^ Дамодаран В.Б.; Гонорар CJ (2010). «ПЭГилирование белков: обзор химии и аспектов процесса» . Европейский фармацевтический обзор . 15 (1): 18–26. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ Шерман, MR; Сайфер, МГ; Перес-Руис, форвард (3 января 2008 г.). «ПЭГ-уриказа в лечении резистентной к лечению подагры и гиперурикемии». Обзоры расширенной доставки лекарств . 60 (1): 59–68. дои : 10.1016/j.addr.2007.06.011 . ПМИД   17826865 .
  9. ^ Веронезе, FM; Харрис, Дж. М. (июнь 2002 г.). «Введение и обзор пегилирования пептидов и белков». Обзоры расширенной доставки лекарств . 54 (4): 453–456. дои : 10.1016/s0169-409x(02)00020-0 . ПМИД   12052707 .
  10. ^ Порфирьева Н.Н.; Мустафин, Род-Айленд; Хуторянский, В.В. (январь 2020). «ПЭГилированные системы в фармацевтике» (PDF) . Наука о полимерах, серия C. 62 (1): 62–74. дои : 10.1134/S181123822001004X . S2CID   226664780 .
  11. ^ Милла, П; Досио, Ф (13 января 2012 г.). «ПЭГилирование белков и липосом: мощная и гибкая стратегия улучшения доставки лекарств». Современный метаболизм лекарств . 13 (1): 105–119. дои : 10.2174/138920012798356934 . hdl : 2318/86788 . ПМИД   21892917 .
  12. ^ Дэвис, Фрэнк Ф. (июнь 2002 г.). «Происхождение пегнологии». Обзоры расширенной доставки лекарств . 54 (4): 457–458. дои : 10.1016/s0169-409x(02)00021-2 . ПМИД   12052708 .
  13. ^ Абуховский, А; Ван Эс, Т; Пальчук, Северная Каролина; Дэвис, Ф.Ф. (1977). «Изменение иммунологических свойств бычьего сывороточного альбумина путем ковалентного присоединения полиэтиленгликоля» . Журнал биологической химии . 252 (11): 3578–81. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40291-2 . ПМИД   405385 .
  14. ^ Абуховский, А; Маккой-младший; Пальчук, Северная Каролина; Ван Эс, Т; Дэвис, Ф.Ф. (1977). «Влияние ковалентного присоединения полиэтиленгликоля на иммуногенность и циркулирующую жизнь каталазы бычьей печени» . Журнал биологической химии . 252 (11): 3582–6. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40292-4 . ПМИД   16907 .
  15. ^ «Доктор Авраам Абуховский, доктор философии – Дом» . prolongpharma.com . Проверено 15 января 2020 г.
  16. ^ Клаузер, Александр (руководитель), Группа компаний Рош по связям со СМИ, «Рош в 2011 году: сильные результаты и позитивный прогноз», www.roche.com/med-cor-2012-02-01-e.pdf, 1 февраля 2012 г., стр.7
  17. ^ «Годовой отчет и финансовое заключение Amgen за 2011 год», [1] AnnualReport.pdf за 2011 год, 23 февраля 2012 г., стр. 71
  18. ^ Залипский, Самуэль; Пасут, Джанфранко (2020). «Эволюция конъюгации полимеров с белками». Полимерно-белковые конъюгаты . стр. 3–22. дои : 10.1016/b978-0-444-64081-9.00001-2 . ISBN  9780444640819 . S2CID   209731201 .
  19. ^ Кабанильяс, Беатрис; Акдис, Чезми; Новак, Наталия (2020). «Аллергические реакции на первую вакцину против COVID-19: потенциальная роль полиэтиленгликоля?» . Аллергия . 76 (6): 1617–1618. дои : 10.1111/все.14711 . ПМИД   33320974 . S2CID   229284320 .
  20. ^ Вейланд, Ной; ЛаФраньер, Шэрон; Бейкер, Майк; Томас, Кэти (17 декабря 2020 г.). «Два медицинских работника Аляски получили неотложную помощь после получения вакцины от Pfizer» . Нью-Йорк Таймс .
  21. ^ Фиргер, Джессика; Колдуэлл, Трэвис (19 декабря 2020 г.). «Третий медицинский работник Аляски имеет аллергическую реакцию на вакцину Covid-19» . Кабельная новостная сеть.
  22. ^ Пауэрс, Мари (29 мая 2018 г.). «Выпускной экзамен Biomarin: Палинзик получает одобрение FDA на лечение ФКУ у взрослых» . Биомир .
  23. ^ Леви, Харви Л.; Саркисян Кристине Н.; Стивенс, Раймонд К.; Скривер, Чарльз Р. (июнь 2018 г.). «Фенилаланин-аммиаклиаза (PAL): от открытия до ферментозаместительной терапии фенилкетонурии». Молекулярная генетика и обмен веществ . 124 (4): 223–229. дои : 10.1016/j.ymgme.2018.06.002 . ПМИД   29941359 . S2CID   49411168 .
  24. ^ «FDA одобряет модифицированный антигемофильный фактор для лечения гемофилии А» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 16 ноября 2015 г.
  25. ^ Автор: DR, Powell MB (14 сентября 2020 г.). «Патентные проблемы подчеркивают риски, связанные с вакциной Moderna против COVID-19» . Нью-Йоркский юридический журнал . Проверено 1 декабря 2020 г.
  26. ^ Варди Н (29 июня 2020 г.). «Таинственная система доставки вакцин от коронавируса Moderna» . Форбс . Проверено 1 декабря 2020 г.
  27. ^ «Moderna проигрывает ключевую патентную проблему». Природная биотехнология . 38 (9): 1009. Сентябрь 2020 г. doi : 10.1038/s41587-020-0674-1 . ПМИД   32887970 . S2CID   221504018 .
  28. ^ Пасут, Джанфранко; Залипский, Самуэль (2020). Полимерно-белковые конъюгаты: от пегилирования и не только . Эльзевир. ISBN  978-0-444-64082-6 . OCLC   1127111107 . [ нужна страница ]
  29. ^ Балаж, Дэниел А.; Годби, WT (15 декабря 2011 г.). «Липосомы для использования в доставке генов» . Журнал доставки лекарств . 2011 : 326497. doi : 10.1155/2011/326497 . ПМК   3066571 . ПМИД   21490748 .
  30. ^ Пасут, Джанфранко; Веронезе, Франческо М. (июль 2012 г.). «Современное состояние ПЭГилирования: большая универсальность, достигнутая после сорока лет исследований». Журнал контролируемого выпуска . 161 (2): 461–472. дои : 10.1016/j.jconrel.2011.10.037 . ПМИД   22094104 .
  31. ^ Плата, Конан Дж.; Ван Алстайн, Джеймс М. (2006). «ПЭГ-белки: вопросы реакционной техники и разделения». Химико-техническая наука . 61 (3): 924. CiteSeerX   10.1.1.509.2865 . дои : 10.1016/j.ces.2005.04.040 .
  32. ^ Веронезе, Франческо М., изд. (2009). «Очистка и характеристика белковых конъюгатов». ПЭГилированные белковые препараты, фундаментальная наука и клиническое применение (онлайн-авторское издание). Базель: Биркхойзер. стр. 113–125. ISBN  978-3-7643-8679-5 .
  33. ^ Плата, Конан Дж. (2003). «Экклюзионная хроматография (SERC): новый метод ПЭГилирования белков». Биотехнология и биоинженерия . 82 (2): 200–6. дои : 10.1002/бит.10561 . hdl : 10092/351 . ПМИД   12584761 .
  34. ^ Плата, Конан Дж.; Дамодаран, Винод Б. (2012). «Производство ПЭГилированных белков». Технология биофармацевтического производства . п. 199. дои : 10.1002/9783527653096.ch7 . ISBN  9783527653096 .
  35. ^ «Полипептидная терапия и ее применение». Випо (РСТ) . WO (138413А1). 2016.
  36. ^ «Способы и фармацевтические композиции для лечения Candida auris в крови». Випо (РСТ) . WO (126695А2). 2019.
  37. ^ «Составы и методы аргиназы». Випо (РСТ) . ВО (8495А2). 2011.
  38. ^ Райан, Шинеад М; Мантовани, Джузеппе; Ван, Сюэсюань; Хэддлтон, Дэвид М; Брейден, Дэвид Дж (2008). «Достижения в области ПЭГилирования важных биотехнологических молекул: аспекты доставки». Экспертное мнение о доставке лекарств . 5 (4): 371–83. дои : 10.1517/17425247.5.4.371 . ПМИД   18426380 . S2CID   97373496 .
  39. ^ Мазо, Катя; Григолетто, Антонелла; Пасут, Джанфранко (2018). «Ферментативные подходы трансглутаминазы и сиалилтрансферазы к конъюгации полимеров с белками». Терапевтические белки и пептиды . Достижения в области химии белков и структурной биологии. Том. 112. стр. 123–142. дои : 10.1016/bs.apcsb.2018.01.003 . ISBN  9780128143407 . ПМИД   29680235 .
  40. ^ да Силва Фрейтас, Дебора; Меро, Анна; Пасут, Джанфранко (20 марта 2013 г.). «Химическое и ферментативное сайт-специфическое ПЭГилирование гормона роста». Биоконъюгатная химия . 24 (3): 456–463. дои : 10.1021/bc300594y . hdl : 11577/2574695 . ПМИД   23432141 .
  41. ^ Каваи, Ф. (1 января 2002 г.). «Микробная деградация полиэфиров». Прикладная микробиология и биотехнология . 58 (1): 30–38. дои : 10.1007/s00253-001-0850-2 . ПМИД   11831473 . S2CID   7600787 .
  42. ^ Веронезе, Франческо М. (март 2001 г.). «Пегилирование пептидов и белков». Биоматериалы . 22 (5): 405–417. дои : 10.1016/s0142-9612(00)00193-9 . ПМИД   11214751 .
  43. ^ Гонсалес-Вальдес, Хосе; Рито-Паломарес, Марко; Бенавидес, Хорхе (июнь 2012 г.). «Достижения и тенденции в разработке, анализе и характеристике конъюгатов полимер-белок для биопроцессов PEGylaided». Аналитическая и биоаналитическая химия . 403 (8): 2225–2235. дои : 10.1007/s00216-012-5845-6 . ПМИД   22367287 . S2CID   22642574 .
  44. ^ Чжан, Гэнхуэй; Хан, Баочжун; Линь, Сяоянь; У, Синь; Ян, Хушэн (декабрь 2008 г.). «Модификация антимикробного пептида поли(этиленгликолем) с низкой молярной массой». Журнал биохимии . 144 (6): 781–788. дои : 10.1093/jb/mvn134 . ПМИД   18845567 .
  45. ^ Обуоби, Сибил; Ван, Ин; Хара, Джасмит Сингх; Риггер, Андреас; Куан, Сих Линг; Ээ, Пуй Лай Рэйчел (октябрь 2018 г.). «Противомикробная и антибиопленочная активность поверхностно-инженерных наночастиц поликатионного альбумина с пониженной гемолитической активностью». Макромолекулярная биология . 18 (10): 1800196. дои : 10.1002/mabi.201800196 . ПМИД   30066983 . S2CID   51888683 .
  46. ^ Чжоу, Ян; Петрова Стелла П.; Эдгар, Кевин Дж. (15 ноября 2021 г.). «Химический синтез конъюгатов полисахарид-белок и полисахарид-пептид: обзор» . Углеводные полимеры . 274 : 118662. doi : 10.1016/j.carbpol.2021.118662 . ISSN   0144-8617 . ПМИД   34702481 . S2CID   239999294 .
[ редактировать ]
У Scholia есть профиль ПЭГилирования (Q682252) .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PEGylation&oldid=1241620625"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 96d1a3eeacdfc797d66ea791a11ff870__1708516260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/96/70/96d1a3eeacdfc797d66ea791a11ff870.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
PEGylation - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)