Уратоксидаза
| УОКС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | UOX , UOXP, URICASE, Уратоксидаза, уратоксидаза (псевдоген) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | МГИ : 98907 ; GeneCards : UOX ; ОМА : UOX - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фермент уратоксидаза ( UO ), уриказа или фактор-независимая уратгидроксилаза , отсутствующая у человека, катализирует окисление мочевой кислоты до 5-гидроксиизоурата : [ 4 ]
- Мочевая кислота + O 2 + H 2 O → 5-гидроксиизоурат + H 2 O 2
- 5-гидроксиизоурат + H 2 O → 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолин
- 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолин → аллантоин + CO 2
Структура
[ редактировать ]Уратоксидаза локализуется преимущественно в печени, где во многих пероксисомах образует крупное электронно-плотное паракристаллическое ядро . [ 5 ] Фермент существует в виде тетрамера из идентичных субъединиц, каждая из которых содержит возможный сайт связывания меди 2-го типа. [ 6 ]
Уратоксидаза представляет собой гомотетрамерный фермент, содержащий четыре идентичных активных центра, расположенных на границах раздела между четырьмя его субъединицами. UO из A. flavus состоит из 301 остатка и имеет молекулярную массу 33438 дальтон . Она уникальна среди оксидаз не требуется атом металла или органический кофактор тем, что для ее катализа . Анализ последовательностей нескольких организмов показал, что существует 24 консервативные аминокислоты, из них 15 связаны с активным центром.
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Механизм реакции
[ редактировать ]Уратоксидаза является первым ферментом в пути из трех ферментов, преобразующих мочевую кислоту в S-(+)-аллантоин. После того как мочевая кислота под действием уратоксидазы превращается в 5-гидроксиизоурат, 5-гидроксиизоурат (HIU) превращается в 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоидимидазолин (OHCU) под действием HIU- гидролазы , а затем в S-( +)-аллантоин под действием 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоидолиндекарбоксилазы (декарбоксилазы OHCU). Без HIU-гидролазы и OHCU-декарбоксилазы HIU будет спонтанно разлагаться на рацемический аллантоин. [ 7 ]
Активный центр связывает мочевую кислоту (и ее аналоги), позволяя ей взаимодействовать с O 2 . [ 8 ] По данным рентгеновской кристаллографии , именно сопряженное основание мочевой кислоты связывается и затем депротонируется до дианиона. Дианион стабилизируется обширными водородными связями, например, с Arg 176 и Gln 228 . [ 9 ] Кислород принимает два электрона от урат-дианиона посредством последовательности одноэлектронных переносов, в конечном итоге образуя перекись водорода и дегидрированный субстрат. Дегидроурат добавляет воду (гидраты) с образованием 5-гидроксиизоурата. [ 10 ]
Известно, что уратоксидаза ингибируется как ионами цианида , так и ионами хлорида . Ингибирование включает анион-π-взаимодействия между ингибитором и субстратом мочевой кислоты. [ 11 ]
Значение отсутствия у человека
[ редактировать ]Уратоксидаза обнаружена почти во всех организмах, от бактерий до млекопитающих , но неактивна у людей и всех человекообразных обезьян (больших и малых обезьян), будучи утрачена у человекообразных предков приматов в ходе эволюции . [ 6 ] Это означает, что вместо производства аллантоина как конечного продукта окисления пуринов , этот путь заканчивается образованием мочевой кислоты. Это приводит к тому, что у людей уровень уратов в крови гораздо выше и более изменчив, чем у большинства других млекопитающих. [ 12 ]
Генетически потеря функции уратоксидазы у человека вызвана двумя нонсенс-мутациями в кодонах 33 и 187 и аберрантным сайтом сплайсинга. [ 13 ]
Было высказано предположение, что потеря экспрессии генов уратоксидазы была полезна для гоминоидов , поскольку мочевая кислота является мощным антиоксидантом и поглотителем синглетного кислорода и радикалов . Его присутствие обеспечивает организму защиту от окислительного повреждения, тем самым продлевая жизнь и снижая возрастную заболеваемость раком. [ 14 ]
Однако мочевая кислота играет сложную физиологическую роль в нескольких процессах, включая воспаление и сигнализацию опасности. [ 15 ] а современные диеты, богатые пуринами, могут привести к гиперурикемии , которая связана со многими заболеваниями, включая повышенный риск развития подагры . [ 12 ]
Медицинское использование
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в более надежных медицинских справках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( март 2018 г. ) |  |
Уратоксидаза представляет собой белковый препарат ( расбуриказа ) для лечения острой гиперурикемии у пациентов, получающих химиотерапию . ПЭГилированная . форма уратоксидазы, пеглотиказа , была одобрена FDA в 2010 году для лечения хронической подагры у взрослых пациентов, невосприимчивых к «традиционной терапии» [ 16 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в более надежных медицинских справках для проверки или слишком сильно полагается на первоисточники . ( март 2018 г. ) | |
У детей с неходжкинской лимфомой (НХЛ), особенно с лимфомой Беркитта В-клеток и острым лимфобластным лейкозом (B-ALL), часто возникает синдром лизиса опухоли (TLS), который возникает, когда при разрушении опухолевых клеток химиотерапией высвобождается мочевая кислота и возникает образование кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах и собирательных трубочках . Это может привести к почечной недостаточности и даже смерти. Исследования показывают, что пациентам с высоким риском развития СЛО может быть полезно введение уратоксидазы. [ 17 ] Однако у людей отсутствует последующий фермент HIU-гидроксилаза на пути расщепления мочевой кислоты до аллантоина, поэтому долгосрочная терапия уратоксидазой потенциально может иметь вредные последствия из-за токсических эффектов HIU. [ 18 ]
Более высокие уровни мочевой кислоты также связаны с эпилепсией . Однако на моделях мышей было обнаружено, что нарушение уратоксидазы на самом деле снижает возбудимость мозга и восприимчивость к судорогам. [ 19 ]
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) часто является побочным эффектом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), вызванной разрушением донорскими Т-клетками ткани хозяина. Было показано, что мочевая кислота усиливает реакцию Т-клеток, поэтому клинические испытания показали, что введение уратоксидазы может снизить уровень мочевой кислоты у пациента и впоследствии снизить вероятность РТПХ. [ 20 ]
В бобовых
[ редактировать ]UO также является важным ферментом уреидного пути, при котором происходит фиксация азота в корневых клубеньках бобовых . Фиксированный азот превращается в метаболиты , которые транспортируются из корней по всему растению, обеспечивая необходимый азот для биосинтеза аминокислот .
В бобовых обнаружены 2 формы уриказы: в корнях — тетрамерная форма; а в неинфицированных клетках корневых клубеньков - мономерную форму, которая играет важную роль в фиксации азота. [ 21 ]
Конвергентная эволюция
[ редактировать ]Уратоксидаза — яркий пример существования негомологичных изофункциональных ферментов , белков независимого эволюционного происхождения, катализирующих одну и ту же химическую реакцию .
Помимо бескофакторной уратоксидазы (UOX), которая обнаружена во всех трех сферах жизни, известны и другие бактериальные белки, которые катализируют ту же реакцию, не будучи эволюционно связанными с UOX. Это две разные оксидазы (названные HpxO и HpyO), которые используют FAD и NAD+ в качестве кофакторов , и один интегральный мембранный белок (названный PuuD), который дополнительно содержит белковый домен цитохрома c . [ 22 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028186 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Мотодзима К., Канайя С., Гото С. (ноябрь 1988 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК уриказы печени крысы» . Журнал биологической химии . 263 (32): 16677–81. дои : 10.1016/S0021-9258(18)37443-X . ПМИД 3182808 .
- ^ Мотодзима К., Гото С. (май 1990 г.). «Организация хромосомного гена уриказы крысы сильно отличается от организации соответствующего растительного гена». Письма ФЭБС . 264 (1): 156–8. дои : 10.1016/0014-5793(90)80789-L . ПМИД 2338140 . S2CID 36132942 .
- ^ Перейти обратно: а б Ву XW, Ли CC, Музный DM, Кэски CT (декабрь 1989 г.). «Уратоксидаза: первичная структура и эволюционные последствия» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9412–6. Бибкод : 1989PNAS...86.9412W . дои : 10.1073/pnas.86.23.9412 . ПМК 298506 . ПМИД 2594778 .
- ^ Рамаццина И., Фолли С., Секки А., Берни Р., Перкудани Р. (март 2006 г.). «Завершение пути деградации мочевой кислоты посредством филогенетического сравнения целых геномов». Химическая биология природы . 2 (3): 144–8. дои : 10.1038/nchembio768 . ПМИД 16462750 . S2CID 13441301 .
- ^ Габисон Л., Пранге Т., Коллок Н., Эль Хаджи М., Кастро Б., Чиадми М. (июль 2008 г.). «Структурный анализ уратоксидазы в комплексе с ее природным субстратом, ингибированным цианидом: механистические последствия» . BMC Структурная биология . 8:32 . дои : 10.1186/1472-6807-8-32 . ПМК 2490695 . ПМИД 18638417 .
- ^ Коллок Н., Эль Хаджи М., Баше Б., Л'Эрмит Г., Шильц М., Пранге Т., Кастро Б., Морнон Дж. П. (ноябрь 1997 г.). «Кристаллическая структура комплекса белковый препарат уратоксидаза-ингибитор при разрешении 2,05 А». Структурная биология природы . 4 (11): 947–52. дои : 10.1038/nsb1197-947 . ПМИД 9360612 . S2CID 1282767 .
- ^ Оксанен Э., Блейкли М.П., Эль-Хаджи М., Райд У., Будайова-Спано М. (23 января 2014 г.). «Нейтронная структура уратоксидазы решает давнюю механистическую загадку и обнаруживает неожиданные изменения в протонировании» . ПЛОС ОДИН . 9 (1): е86651. Бибкод : 2014PLoSO...986651O . дои : 10.1371/journal.pone.0086651 . ПМЦ 3900588 . ПМИД 24466188 .
- ^ Эстареллас К., Фронтера А., Киньонеро Д., Дея П.М. (январь 2011 г.). «Соответствующие взаимодействия анион-π в биологических системах: случай уратоксидазы». Прикладная химия . 50 (2): 415–8. дои : 10.1002/anie.201005635 . ПМИД 21132687 .
- ^ Перейти обратно: а б Итак, А, Торенс Б (июнь 2010 г.). «Транспорт мочевой кислоты и болезни» . Журнал клинических исследований . 120 (6): 1791–9. дои : 10.1172/JCI42344 . ПМЦ 2877959 . ПМИД 20516647 .
- ^ Ву XW, Музный Д.М., Ли CC, Кэски CT (январь 1992 г.). «Два независимых мутационных события при потере уратоксидазы во время эволюции гуманоидов». Журнал молекулярной эволюции . 34 (1): 78–84. Бибкод : 1992JMolE..34...78W . дои : 10.1007/BF00163854 . ПМИД 1556746 . S2CID 33424555 .
- ^ Эймс Б.Н., Кэткарт Р., Швирс Э., Хохштейн П. (ноябрь 1981 г.). «Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного оксидантами и радикалами: гипотеза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (11): 6858–62. Бибкод : 1981PNAS...78.6858A . дои : 10.1073/pnas.78.11.6858 . ПМК 349151 . ПМИД 6947260 .
- ^ Гаеми-Оскуи Ф, Ши Ю (апрель 2011 г.). «Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности при иммунитете и воспалении» . Текущие отчеты по ревматологии . 13 (2): 160–6. дои : 10.1007/s11926-011-0162-1 . ПМК 3093438 . ПМИД 21234729 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства пеглотиказы» . FDA США . Проверено 15 мая 2017 г.
- ^ Вессманн В., Шраппе М., Мейер У., Циммерманн М., Райтер А. (март 2003 г.). «Частота синдрома лизиса опухоли у детей с поздней стадией лимфомы/лейкоза Беркитта до и после введения профилактического применения уратоксидазы». Анналы гематологии . 82 (3): 160–5. дои : 10.1007/s00277-003-0608-2 . ПМИД 12634948 . S2CID 27279071 .
- ^ Стивенсон В.С., Хайланд К.Д., Чжан Дж.Г., Морган П.О., Уилсон Т.А., Гилл А., Хилтон А.А., Вайни Э.М., Бахло М., Мастерс С.Л., Хеннебри С., Ричардсон С.Дж., Никола Н.А., Меткалф Д., Хилтон DJ, Робертс А.В., Александр У.С. (сентябрь 2010 г.). «Дефицит 5-гидроксиизоуратгидролазы вызывает гепатомегалию и гепатоцеллюлярную карциному у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (38): 16625–30. Бибкод : 2010PNAS..10716625S . дои : 10.1073/pnas.1010390107 . ПМЦ 2944704 . ПМИД 20823251 .
- ^ Тирион Л., Портелли Дж., Раедт Р., Глориё Г., Ларсен Л.Е., Спренгерс М., Ван Лизебеттенс В., Карретт Э., Дельбеке Дж., Вонк К., Бун П. (июль 2016 г.). «Нарушение, но не сверхэкспрессия уратоксидазы изменяет восприимчивость мышей к судорогам, вызванным пентилентетразолом и пилокарпином» . Эпилепсия . 57 (7): е146-50. дои : 10.1111/epi.13410 . ПМИД 27158916 .
- ^ Йе А.С., Бруннер А.М., Спитцер Т.Р., Чен Ю.Б., Кофлин Э., Макафи С., Баллен К., Аттар Э., Кэрон М., Преффер Ф.И., Йип Б.И., Дей Б.Р. (май 2014 г.). «Фаза I исследования уратоксидазы в снижении острой реакции трансплантат против хозяина после миелоаблативной аллогенной трансплантации стволовых клеток» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 20 (5): 730–4. дои : 10.1016/j.bbmt.2014.02.003 . ПМИД 24530972 .
- ^ Нгуен Т., Зелеховска М., Фостер В., Бергманн Х., Верма Д.П. (август 1985 г.). «Первичная структура гена нодулина-35 сои, кодирующего уриказу II, локализованного в пероксисомах неинфицированных клеток клубеньков» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (15): 5040–4. Бибкод : 1985PNAS...82.5040N . дои : 10.1073/pnas.82.15.5040 . ПМК 390494 . ПМИД 16593585 .
- ^ Донизелли, Н.; Монцельо, Э.; Даль Палу, А.; Мерли, А.; Перкудани, Р. (2015). «Идентификация интегральной мембраны цитохромуратоксидазы завершает каталитический репертуар терапевтического фермента» . Научные отчеты . 5 . дои : 10.1038/srep13798 . ПМЦ 4562309 .
