Ретинолдегидрогеназа
| Ретинолдегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.1.1.105 | ||
| Номер CAS. | 9033-53-8 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
В энзимологии ретинолдегидрогеназа РДГ ( , ) ( КФ 1.1.1.105 ) — фермент катализирующий реакцию химическую .
- ретинол + НАД + ретиналь + НАДН + Н +
Иногда в дополнение или вместе с НАД + , НАДФ + также может выступать в качестве предпочтительного кофактора в реакции. Субстратом фермента может быть полностью транс- или цис -ретинол. На сегодняшний день известно по меньшей мере более 20 различных изолированных ферментов, обладающих активностью RDH. [ 1 ] Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются ретинол и НАД. + , тогда как его тремя продуктами являются ретиналь , НАДН (или НАДФН в случае, когда НАДФ + является кофактором), а H + . [ 1 ]
Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности тех, которые действуют на группу CH-OH донора с НАД. + или НАДФ + как акцептор. Систематическое название этого класса ферментов — ретинол:НАД. + оксидоредуктаза . Другие широко используемые названия включают ретинол (витамин А1) дегидрогеназу , MDR , микросомальную ретинолдегидрогеназу , полностью транс-ретинолдегидрогеназу , ретиналредуктазу и ретиненредуктазу . Этот фермент участвует в метаболизме ретинола . [ 2 ] Иногда в литературе упоминается ретинолдегидрогеназа как фермент, который окисляет ретинол в целом, например, алкогольдегидрогеназа класса IV (ADH4), которая, как сообщается, является наиболее эффективным средством ретинола окисления человека в семействе алкогольдегидрогеназы (ADH). [ 3 ] [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]
Являясь одним из наиболее важных RDH, 11 -цис -ретинолдегидрогеназа катализирует образование 11- цис- ретинальдегида (наиболее распространенного зрительного пигмента у высших животных). Фермент в основном экспрессируется в пигментном эпителии сетчатки ( RPE ) и является частью суперсемейства короткоцепочечных дегидрогеназ ( SDR )/ редуктаз . Интегральный мембранный фермент прикреплен к мембранам двумя гидрофобными цепями. Каталитический цис домен 11- - ретинолдегидрогеназы ограничен люменальным компартментом, что указывает на его происхождение из компартментализованного процесса. 11- цис -ретинолдегидрогеназа также преимущественно связана с гладкой эндоплазматической сетью клеток РПЭ . [ 7 ] Было обнаружено, что интегральный мембранный белок (p32) массой 32 кДа действует как стереоспецифическая 11- цис -ретинолдегидрогеназа в присутствии НАД. + кофактор , а р32 катализирует биосинтез -ретиналя , 11- цис обычно встречающегося в зрительном хромофоре . [ 8 ]
Один из широко изученных генов ретинолдегидрогеназы RDH12 , кодирующий ретинолдегидрогеназу, входит в суперсемейство короткоцепочечных алкогольдегидрогеназ и редуктаз . RDH12 в основном экспрессируется в нейроретине и состоит из 7 экзонов, кодирующих пептид из 360 аминокислот. [ 9 ]
Молекулы цинка служат лигандным кофактором с кофактором НАД. Ретинол будет взаимодействовать с ферментом в области между этими двумя кофакторами. [ 6 ]
Однако не все ретинолдегидрогеназы в зрительном цикле идентифицированы, и это остается сложной задачей для ученых из-за перекрывающихся экспрессий и избыточности активности между двумя крупными классами, продуцирующими RDH и RDH-подобные: микросомальная дегидрогеназа / редуктаза с короткой цепью и цитозольный со средней длиной цепи спирт . дегидрогеназы . [ 10 ]
У крупного рогатого скота ретинолдегидрогеназа обнаруживается в составе наружных сегментов палочек сетчатки и с трудом отделяется от мембраны . Его стоксов радиус составляет 8,5 нм в смешанной мицелле Lubrol 12A9 . [ 11 ]
Функция
[ редактировать ]Ретиноиддегидрогеназы/редуктазы (оксидоредуктазы), в том числе ретинолдегидрогеназа, катализируют ключевые окислительно-восстановительные реакции зрительного цикла , превращая витамин А в 11- цис- ретиналь, который является хромофором палочек и колбочек фоторецепторов. Считается, что RDH в палочке и колбочке разные, но родственные и могут катализировать одну и ту же реакцию. RDH12 является основным ферментом, который уменьшает количество транс -ретиналя, высвобождаемого из обесцвеченных фотопигментов во время фазы восстановления зрительного цикла . Фермент RDH12 может использовать в качестве субстратов цис- или транс -изомеры ретиноида, а также может функционировать как как дегидрогеназа (т.е. ретинол в ретиналь), так и редуктаза (т.е. ретинол в ретинол). [ 12 ] [ 13 ]
Превращение ретинола в ретиналь является лимитирующей стадией биосинтеза ретиноевой кислоты . У позвоночных ретиноевая кислота является лигандом, который контролирует сигнальный путь ядерных рецепторов, отвечающих за рост и развитие, а также за поддержание эпителия, поэтому ее можно использовать для лечения рака и прыщей. У человека ADH4 может иметь V max /K m по меньшей мере в 10 раз выше, чем другие ADH. [ 4 ]
Некоторые ретинолдегидрогеназы находятся во внеглазных тканях , например человека ретинолдегидрогеназа-4 (RoDH-4), которая превращает ретинол и 1- цис -ретинол в различные альдегиды в печени и коже . Установлено также, что 13 -цис -ретиноевая кислота (изотретиноин), 3,4-дидегидроретиноевая кислота и 3,4-дидегидроретинол могут выступать конкурентным ингибитором активности 3α-гидроксистероиддегидрогеназы окислительной фермента. Это потенциально может объяснить, как изотретиноин , активный ингредиент Роаккутан ( Аккутан ), может подавлять работу сальных желез и использоваться для лечения тяжелых форм прыщей. [ 15 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Миссенс -мутация в гене rdh5 , который кодирует микросомальную 11- цис -ретинолдегидрогеназу (RDH5), вызывает белое пятно глазного дна, симптомы которого включают накопление белых пятен на сетчатке, стационарную ночную слепоту, вызванную задержкой колбочек и палочек фотопигмента регенерации , и старческие колбочки. дистрофия . [ 1 ] [ 16 ]
По меньшей мере 20 мутаций в rdh12 гене , который кодирует ретинолдегидрогеназу, могут быть связаны с заболеваниями с ранним началом , включая тяжелую аутосомно-рецессивную дистрофию сетчатки (arRD) или врожденный амавроз Лебера . Пациенты страдают от нарушения функции колбочек и стержней с детства у них развивается юридическая слепота , а по достижении совершеннолетия . Это предполагает, что RDH12 может играть центральную роль в зрительном цикле и быть многообещающей терапевтической мишенью. [ 9 ] [ 12 ] Возможным механизмом ускоренной деградации мутантов RDH12 является убиквитинлигазами и полиубиквитинирование цитозольными последующая деградация протеосомами . Его конформационная аберрация провоцирует вышеупомянутую ускоренную деградацию. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Лиден М., Эрикссон У (май 2006 г.). «Понимание метаболизма ретинола: структура и функция ретинолдегидрогеназ» . Ж. Биол. Хим . 281 (19): 13001–4. дои : 10.1074/jbc.R500027200 . ПМИД 16428379 .
- ^ Коэн А.Л., Шоу CR (1966). «Ретинол и алкогольдегидрогеназы в сетчатке и печени». Биохим. Биофиз. Акта . 128 (1): 48–54. дои : 10.1016/0926-6593(66)90140-8 . ПМИД 5972368 .
- ^ Сатре М.А., Згомбич-Найт М., Дустер Г. (июнь 1994 г.). «Полная структура алкогольдегидрогеназы IV класса человека (ретинолдегидрогеназы), определенная по гену ADH7» . Ж. Биол. Хим . 269 (22): 15606–12. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40724-1 . ПМИД 8195208 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжоу К.Ф., Лай К.Л., Чанг Ю.К., Дустер Г., Инь С.Дж. (июль 2002 г.). «Кинетический механизм алкогольдегидрогеназы человека IV класса, действующей как ретинолдегидрогеназа» . Ж. Биол. Хим . 277 (28): 25209–16. дои : 10.1074/jbc.M201947200 . ПМИД 11997393 .
- ^ Перейти обратно: а б Се П.Т., Херли Т.Д. (декабрь 1999 г.). «Метионин-141 напрямую влияет на связывание 4-метилпиразола сигма-сигма-алкогольдегидрогеназой человека» . Белковая наука . 8 (12): 2639–44. дои : 10.1110/ps.8.12.2639 . ПМК 2144219 . ПМИД 10631979 .
- ^ Перейти обратно: а б «РСББ ПДБ-101» .
- ^ Саймон А., Ромерт А., Густафсон А.Л., Маккаффери Дж.М., Эрикссон Ю. (февраль 1999 г.). «Внутриклеточная локализация и топология мембраны 11- цис -ретинолдегидрогеназы в пигментном эпителии сетчатки предполагают разделенный синтез 11- цис -ретинальдегида». Дж. Клеточная наука . 112 (4): 549–58. дои : 10.1242/jcs.112.4.549 . ПМИД 9914166 .
- ^ Саймон А., Хеллман У., Вернстедт К., Эрикссон Ю. (январь 1995 г.). «Специфичная для пигментного эпителия сетчатки 11- цис -ретинолдегидрогеназа принадлежит к семейству короткоцепочечных алкогольдегидрогеназ» . Ж. Биол. Хим . 270 (3): 1107–12. дои : 10.1074/jbc.270.3.1107 . ПМИД 7836368 .
- ^ Перейти обратно: а б Янеке А.Р., Томпсон Д.А., Утерманн Г. и др. (август 2004 г.). «Мутации в RDH12, кодирующем ретинолдегидрогеназу фоторецепторных клеток, вызывают тяжелую дистрофию сетчатки, начинающуюся в детстве». Нат. Жене . 36 (8): 850–4. дои : 10.1038/ng1394 . ПМИД 15258582 .
- ^ Перейти обратно: а б Фарджо К.М., Моисеев Г., Такахаши Ю., Крауч Р.К., Ма Дж.Х. (ноябрь 2009 г.). «11- цис- ретинолдегидрогеназная активность RDH10 и ее взаимодействие с белками зрительного цикла» . Инвестируйте. Офтальмол. Вис. Наука . 50 (11): 5089–97. дои : 10.1167/iovs.09-3797 . ПМИД 19458327 .
- ^ Никотра С., Ливреа Массачусетс (октябрь 1982 г.). «Ретинолдегидрогеназа из наружных сегментов палочек сетчатки быка. Кинетический механизм солюбилизированного фермента» . Ж. Биол. Хим . 257 (19): 11836–41. дои : 10.1016/S0021-9258(18)33840-7 . ПМИД 6749847 .
- ^ Перейти обратно: а б с Томпсон Д.А., Джанеке А.Р., Ланге Дж. и др. (декабрь 2005 г.). «Дегенерация сетчатки, связанная с мутациями RDH12, возникает в результате снижения синтеза 11- цис сетчатки из-за нарушения зрительного цикла» . Хм. Мол. Жене . 14 (24): 3865–75. дои : 10.1093/hmg/ddi411 . ПМИД 16269441 .
- ^ Маэда А., Маэда Т., Иманиши Й. и др. (май 2005 г.). «Роль фоторецептор-специфической ретинолдегидрогеназы в ретиноидном цикле in vivo» . Ж. Биол. Хим . 280 (19): 18822–32. дои : 10.1074/jbc.M501757200 . ПМЦ 1283069 . ПМИД 15755727 .
- ^ «upload.wikimedia.org» .
- ^ Карлссон Т., Валквист А., Кедишвили Н., Тормя Х. (март 2003 г.). «13-цис-ретиноевая кислота конкурентно ингибирует окисление 3-альфа-гидроксистероидов ретинолдегидрогеназой RoDH-4: механизм ее антиандрогенного действия в сальных железах?». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 303 (1): 273–8. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00332-2 . ПМИД 12646198 .
- ^ Ямамото Х., Саймон А., Эрикссон У., Харрис Э., Берсон Э.Л., Дрия Т.П. (июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующем 11- цис -ретинолдегидрогеназу, вызывают задержку темновой адаптации и белое пятно глазного дна». Нат. Жене . 22 (2): 188–91. дои : 10.1038/9707 . ПМИД 10369264 .
- ^ Ли С.А., Беляева О.В., Кедишвили Н.Ю. (февраль 2010 г.). «Связанные с заболеванием варианты микросомальной ретинолдегидрогеназы 12 (RDH12) деградируют со специфичной для мутантов скоростью» . ФЭБС Летт . 584 (3): 507–10. дои : 10.1016/j.febslet.2009.12.009 . ПМЦ 2812597 . ПМИД 20006610 .
