Эпигенетика развития человека

Эпигенетика развития человека — это исследование того, как эпигенетика (наследственные характеристики, не включающие изменения в последовательности ДНК) влияет на развитие человека .

Развитие до рождения, включая гаметогенез , эмбриогенез и развитие плода , представляет собой процесс развития организма, в результате гаметы которого формируются , которые в конечном итоге объединяются в зиготу до момента выхода полностью развитого организма из матки . Эпигенетические процессы жизненно важны для развития плода из-за необходимости дифференцироваться от одной клетки к множеству типов клеток, которые устроены таким образом, чтобы производить сплоченные ткани, органы и системы.

Эпигенетические модификации, такие как метилирование CpG (динуклеотид, состоящий из 2'-дезоксицитозина и 2'-дезоксигуанозина) и модификации хвоста гистонов , позволяют активировать или репрессировать определенные гены внутри клетки , чтобы создать клеточную память либо в пользу использования ген или не использование гена. Эти модификации могут либо происходить из родительской ДНК , либо могут быть добавлены к гену с помощью различных белков и могут способствовать дифференцировке . Процессы, которые изменяют эпигенетический профиль гена, включают производство активирующих или репрессирующих белковых комплексов , использование некодирующих РНК для управления белками, способными к модификации, а также распространение сигнала за счет того, что белковые комплексы привлекают либо другой белковый комплекс, либо большее количество ДНК в чтобы изменить другие места в гене.

Определения

Экспрессия гена относится к транскрипции гена, но полученная РНК не обязательно должна кодировать белковый продукт. Транскрипция может производить так называемые некодирующие РНК-продукты, такие как тРНК и регуляторная РНК . Репрессия может относиться к снижению транскрипции гена или ингибированию белка. Белки часто ингибируются путем связывания активного сайта или вызывания конформационных изменений , в результате которых активный сайт больше не может связываться. Внося эти изменения, белки, подобно факторам транскрипции , могут меньше связывать ДНК, или некоторые белки могут быть ингибированы, так что они блокируются в сигнальном каскаде , и тогда экспрессия определенных генов не будет стимулироваться. Репрессия может происходить пре- или посттранскрипционно. Метилирование ДНК или модификация гистонов, которые окружает ДНК, является одним из примеров, который обычно приводит к репрессии. Претранскрипционная репрессия также может происходить за счет изменения белков, обеспечивающих транскрипцию, а именно полимеразного комплекса. Белки могут располагаться на цепи ДНК и служить своего рода блокировкой белков-полимераз, препятствуя их транскрипции. Посттранскрипционная репрессия обычно относится к деградации продукта РНК или связыванию РНК с белками так, что она не может транслироваться или выполнять свою функцию.

Метилирование ДНК у людей и большинства других млекопитающих относится к метилированию CpG. Метилирование этих цитозинов часто встречается в ДНК, и в достаточном количестве может предотвратить присоединение белков к ДНК, скрывая участок связывания домена, соответствующий ДНК белку. Области, в которых цитозины, предшествующие гуанинам , сгруппированы и сильно неметилированы, называются CpG-островками и часто служат промоторами или сайтами начала транскрипции.

Модификации гистонов — это модификации аминокислотных остатков в хвостах гистонов, которые либо ограничивают способность гистонов связываться с ДНК, либо повышают способность гистонов связываться с ДНК. Модификации гистонов также действуют как места прикрепления белков, которые затем еще больше изменяют экспрессию гена. Двумя распространенными модификациями гистонов являются ацетилирование и метилирование. Ацетилирование — это когда белок добавляет ацетильную группу к лизину в хвосте гистона, чтобы ограничить способность гистона связываться с ДНК. Это ацетилирование обычно обнаруживается на лизине 9 гистона 3, обозначаемого как H3K9ac. Это приводит к тому, что ДНК становится более открытой для транскрипции из-за уменьшения связывания с гистоном. Между тем, метилирование — это когда белок добавляет метильную группу к лизину в хвосте гистона, хотя одновременно может быть добавлено более одной метильной группы. В текущих исследованиях распространены два сайта метилирования гистонов: триметилирование лизина 4 на гистоне 3 ( H3K4me3 ), которое вызывает активацию, и триметилирование лизина 27 на гистоне 3 ( H3K27me3 ), что вызывает репрессии.

Цис-действующие элементы относятся к механизмам, которые действуют на ту же хромосому, из которой они происходят, обычно либо в том же регионе, из которого они были произведены, либо в регионе, очень близком к этому региону происхождения. Например, длинная некодирующая РНК, которая вырабатывается в одном месте, вызывает молчание в том же или другом месте той же хромосомы. Транс-действующие элементы, однако, представляют собой генные продукты из одного места, которые действуют на другую хромосому, либо на другую хромосомную пару, либо на другую хромосому из отдельной хромосомной пары. Примером этого является длинная некодирующая РНК из Hox-гена C, подавляющая Hox-ген D на другой хромосоме, из другой хромосомной пары.

Регуляция Hox-гена

Hox-гены — это гены человека, которые регулируют развитие строения тела. У людей есть четыре набора Hox-генов, всего 39 генов, каждый из которых способствует дифференцировке клеток по местоположению. Hox-гены активируются на ранних стадиях развития эмбриона , чтобы планировать развитие различных структур организма. Они также демонстрируют коллинеарность с планом тела, а это означает, что порядок расположения Hox-генов аналогичен уровням экспрессии Hox-генов на передне-задней оси. Эта колинеарность позволяет осуществлять пространственную и временную активацию генов для создания правильной структуры тела.

Hox-гены регулируются с помощью различных эпигенетических механизмов, включая использование lncRNAs , таких как HOTAIR , группы белков Trithorax (TrxG) и Polycomb группы белков (PcG).

В Hox-генах длинные некодирующие РНК обеспечивают связь между различными Hox-генами и разными наборами Hox-генов для координации плана тела в клетке. Одним из примеров длинной некодирующей РНК, которая координирует работу между наборами генов Hox, является HOTAIR, который представляет собой транскрипт РНК, продуцируемый в кассете HoxC, который подавляет транскрипцию большого количества генов в кассете HoxD. Таким образом, HOTAIR регулирует гены HoxD из генов HoxC, чтобы координировать транскрипцию генов Hox.

Роль PcG и TrxG

Гены PcG и TrxG, которые продуцируют белковые комплексы, ответственные за продолжение паттернов активации и репрессии в Hox-генах, первоначально сформированных материнскими факторами. Гены PcG отвечают за репрессию хроматина в Hox-кластерах, который должен быть инактивирован в дифференцированной клетке. Белки PcG репрессируют гены путем формирования полисотовых репрессивных комплексов, таких как PRC1 и PRC2 . Комплексы PRC2 репрессируют путем триметилирования гистона 3 по лизину 27 посредством гистоновых метилтрансфераз Ezh2 и Ezh1 . PRC2 рекрутируется многими элементами, включая CpG-острова. PRC1, тем временем, убиквитинирует Ring1A/B H2AK119, используя активность E3-лигазы , вызывая остановку работы РНК-полимеразы II . Более того, Ring1B, член комплекса PRC1, также репрессирует гены Hox с помощью Me118, Mph2 и RYBP путем уплотнения хроматина в структуры более высокого порядка. Гены TrxG, между тем, ответственны за активацию генов путем триметилирования лизина 4 хвоста гистона H3. Гены со схожими метками транскрипции имеют тенденцию группироваться в отдельные структуры. В бивалентных доменах присутствуют обе эти метки, что указывает на гены, которые молчат, но могут быть быстро активированы при необходимости.

Роль нкРНК

Hox присутствует 231 нкРНК В четырех кассетах гена . Подобно генам, кодирующим белок Hox, нкРНК демонстрируют дифференциальную экспрессию в зависимости от местоположения клетки на передне-задней и проксимально-дистальной осях. Эти днРНК могут действовать либо на набор генов, в которых они присутствуют, либо на отдельный набор генов внутри Hox-генов.

HOTTIP — это длинная некодирующая РНК, которая помогает регулировать гены HoxA. Он вырабатывается на 5'-конце кассеты гена HoxA и активирует гены HoxA. Петли внутри хромосомы приближают HOTTIP к целям; это позволяет HOTTIP связываться с белковыми комплексами WDR5 /MLL, способствуя триметилированию лизина 4 гистона 3.

HOTAIR — это длинная некодирующая РНК, которая помогает регулировать гены HoxD. Он вырабатывается в кассете HoxC, недалеко от границы между экспрессируемыми и неэкспрессируемыми генами, и репрессирует гены HoxD. HOTAIR действует путем присоединения к Suz12 в комплексе PRC2, а затем направляет этот комплекс к генам, подлежащим репрессии. Затем PRC2 триметилирует лизин 27 гистона 3, подавляя интересующий ген.

Формирование тела Барра

У женщин женского пола тельца Барра определяются как конденсированная и инактивированная Х-хромосома , которая содержится в каждой клетке взрослого человека. Поскольку у женщин есть две почти идентичные Х-хромосомы, одну из них необходимо заставить замолчать, чтобы уровни экспрессии генов на Х-хромосоме были в нужной дозировке. Таким образом, мужчины и женщины имеют одинаковый уровень экспрессии Х-хромосомы, несмотря на то, что они рождаются с одним Х-хромосомой у мужчин и двумя у женщин. По этой же причине люди с синдромом Клайнфельтера — заболеванием, при котором в организме присутствует более двух половых хромосом, — имеют меньше симптомов, чем люди с другими типами анеуплоидии , которые часто приводят к летальному исходу еще до рождения.

Роль Xist

Инактивация одной из Х-хромосом инициируется длинной некодирующей РНК, называемой Xist . Эта днРНК экспрессируется на той же хромосоме, которую она репрессирует, что известно как работающая в цис-системе. Недавние исследования показали, что повторяющийся элемент в РНК Xist заставляет PRC2 связываться с РНК. Другая часть РНК связывается с PRC2, позиционирующим Х-хромосому, так что она может метилировать различные участки Х-хромосомы. Это метилирование приводит к тому, что другие факторы, такие как деацетилазы гистонов (HDAC), связываются с хромосомой и способствуют образованию гетерохроматина даже в активных областях гена. Этот гетерохроматин значительно снижает, если не полностью подавляет экспрессию генов тельца Барра. Xist будет постоянно создаваться для поддержания сжатого и молчаливого тела Барра.

В клетках человека с более чем одной Х-хромосомой образуются две длинные некодирующие РНК: Tsix продуцируется одной Х-хромосомой, а Xist продуцируется всеми остальными Х-хромосомами. Tsix — это длинная некодирующая РНК, которая предотвращает репрессию Х-хромосомы, а Xist — это длинная некодирующая РНК, которая подавляет и конденсирует всю Х-хромосому. Действия Xist служат для создания в клетке тела Барра.

Случайная ранняя инактивация Х-хромосомы

В эмбриональном развитии, когда зигота все еще состоит всего из нескольких клеток, каждая клетка зиготы случайным образом выбирает Х-хромосому для конденсации и молчания. С этого момента дочерние клетки этой клетки всегда будут заглушать ту же Х-хромосому, что и родительская клетка, из которой она размножилась. Это создает так называемый «эффект мозаики», при котором дифференциальная экспрессия Х-хромосомы создает разные генотипы в одном организме. Это может быть или не быть очевидным у женщин, в зависимости от того, как гены Х-хромосом влияют на фенотип . Если аллели гена идентичны на обеих Х-хромосомах, то вы не увидите разницы между клетками, выбравшими один Х вместо другого. Если аллели, скажем, по цвету меха различаются, то вы можете увидеть пятна одного цвета и пятна другого цвета. У ситцевых кошек легко увидеть мозаичную картину инактивации X, поскольку ген, влияющий на цвет шерсти, переносится на X, что приводит к появлению цветных пятен на шерсти. Мозаичный характер инактивации Х-хромосомы может также определять степень проникновения заболевания, если аллель заболевания присутствует на одной Х-хромосоме, а не на другой. В организме может быть мало клеток, в которых аллель заболевания не конденсировалась, что приводит к незначительной экспрессии аллеля заболевания. Это называется искаженной инактивацией Х-хромосомы.

Импринтинг

Импринтинг определяется как дифференциальная экспрессия отцовских и материнских аллелей гена вследствие эпигенетических меток, введенных в хромосому во время производства яйцеклетки и спермы . Эти метки обычно приводят к дифференциальной экспрессии определенных наборов генов из материнских и отцовских хромосом. Импринтинг осуществляется посредством многих эпигенетических механизмов, таких как метилирование, модификации гистонов, перестройка структуры хроматина более высокого порядка, некодирующие РНК и интерферирующие РНК.

Функция

Единственная эволюционная цель импринтинга до сих пор неизвестна, поскольку механизмы и эффекты кажутся столь разнообразными. Одна из гипотез утверждает, что импринтинг происходит для достижения эволюционной цели родителя, а именно дифференцированного распределения ресурсов. Самец стремится предоставить своему потомству максимальные ресурсы, чтобы его гены могли быть успешно переданы следующему поколению, тогда как самка должна разделить ресурсы между всеми своими потомками и, таким образом, должна ограничить предоставляемые ресурсы.

Другая гипотеза утверждает, что импринтинг может помочь защитить самку от трофобластической болезни яичников и партеногенеза . образуется ракоподобная масса Трофобластическая болезнь возникает, когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку без ядра, и в плаценте . Партеногенез происходит, когда неоплодотворенная яйцеклетка развивается в полностью функциональный организм, генетически идентичный родителю, который является женским в случае животных или обоими полами в случае растений. Это не происходит в природе у млекопитающих. У большинства животных, особенно млекопитающих, однородительское наследование хромосом часто приводит к летальному исходу или приводит к аномалиям развития, иногда физическим, но часто когнитивным. Другие гипотезы указывают на функцию импринтинга как способа установления должного уровня экспрессии или функциональной гаплоидии , во многом похожего на подавление лишней Х-хромосомы у женщин (см. раздел о тельцах Барра). Импринтинг может помочь в дифференцировке клеток путем подавления генов плюрипотентности или других генов развития. В подтверждение этой гипотезы было показано, что импринтированные гены различаются по своей экспрессии в разных типах тканей одного и того же организма, что указывает на разные результаты в результате событий развития во время эмбриогенеза. Независимо от того, существует ли единая цель импринтинга, многочисленные исследования показали, что нормальный и функциональный организм не может быть создан без различных механизмов импринтинга.

Igf2 и H19

У млекопитающих импринтированные гены часто группируются в геноме, вероятно, потому, что они имеют общие регуляторы транскрипции или регуляторные области, которые влияют на экспрессию нескольких генов. ДнРНК легче заставить замолчать несколько генов, если они расположены ближе друг к другу, что делает подавление более эффективным. В некоторых случаях, когда ген транскрибируется, он перекрывает другую область, расположенную рядом или напротив него (антисмысловую), часто заставляя его замолчать. В случае Ifg2 и H19 генов CTCF участвует , белок-репрессор транскрипции. CTCF связывается с неметилированной материнской областью ICR, но не с метилированной отцовской областью ICR. ICR представляет собой общую контрольную область Ifg2 и H19, удаление которой приводит к потере импринтинга этих генов. Затем CTCF связывается с другой областью хромосомы, создавая петлю, в которой транскрипция блокируется Igf2, а H19 — нет, в результате чего материнская хромосома экспрессирует H19, но не Igf2. Было показано, что CTCF напрямую взаимодействует с Suz12, субъединицей PRC2, чтобы заставить замолчать область промотора Ifg2 посредством гиперметилирования. И наоборот, отцовский промотор H19 сильно метилирован во время эмбриогенеза, так что Ifg2 не будет подавлен. Если CTCF не сможет связаться, экспрессия H19 на материнской хромосоме снижается, а Igf2 не подавляется должным образом, что приводит к двуаллельной экспрессии. У мышей есть гомологи этих генов, но они замалчивают их другим способом: происходит двуаллельная экспрессия, а затем антисмысловая РНК используется для подавления одного из генов.

Igf2r и Арн

Airn — это днРНК, используемая для подавления Igf2r и других окружающих генов. В механизме подавления Igf2r транскрипция днРНК Airn подавляет экспрессию Igf2r, в отличие от механизма активной репрессии. Airn является антисмысловым геном Ifg2r, поэтому, если Airn транскрибируется, транскрипционный механизм может охватывать часть или всю промоторную область Igf2r, поэтому РНК-полимераза не может связываться с промоторной областью Igf2r, чтобы инициировать транскрипцию. Этот механизм очень эффективен, поскольку Igf2r подавляется транскрипцией Airn, в то время как продукт РНК подавляет другие гены рядом с Igf2r. Описанные выше механизмы импринтинга работают на хромосоме, на которой продуцируется днРНК Airn, но существует множество других импринтированных генов, которые подавляют гены на других хромосомах или подавляют аналогичный аллель(и) на противоположной хромосоме той же пары. Некоторые импринтированные гены кодируют регуляторные элементы РНК, такие как днРНК, малые ядрышковые РНК и микроРНК , поэтому экспрессия этих генов приводит к подавлению активности некоторых других генов.

Из этих примеров исследователи увидели схожие закономерности в генетике развития . Крайне важно, чтобы многие гены были подавлены в нужное время, чтобы клетки могли сохранять свою идентичность и экспрессионную целостность. Несоблюдение этого требования часто приводит к таким симптомам, как когнитивные нарушения, а то и к летальному исходу.

Регуляция Igf2r

ДнРНК Airn представляет собой днРНК, которая регулирует экспрессию Igf2r. Igf2r — это ген, который экспрессирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 и способствует транспорту лизосомальных ферментов, активации факторов роста и деградации инсулиноподобного фактора роста 2. Эта днРНК представляет собой РНК, модифицированную путем импринтинга, что приводит к экспрессии Airn в отцовском аллеле, но не в материнском аллеле. Airn действует путем цис-действия замалчивания региона Igf2r посредством перекрытия гена Igf2r через антисмысловой транскрипт, кодируемый Airn. Airn подавляется в материнской аллели посредством транскрипции Igf2r. Однако в мозге оба аллеля Igf2r экспрессируются из-за репрессии медиации Airn в нейрональных клетках.

Роль КНР2

PRC2 (репрессивный комплекс Polycomb 2) представляет собой комплекс белков, которые подавляют хроматин путем метилирования гистонов и рекрутируют другие белки, которые способствуют дальнейшей репрессии хроматина. Структура этого комплекса и группа механизмов, используемых этим комплексом, высоко консервативны у различных видов эукариот . Очень немногие виды имеют дубликаты этих комплексов в геноме за пределами PRC1 и PRC2.

Роль днРНК

Длинные некодирующие РНК, или днРНК, представляют собой транскрипты РНК, продуцируемые РНК-полимеразой II, которые не транслируются, но участвуют в регуляции экспрессии генов. Длинные некодирующие РНК используются в различных эпигенетических процессах развития, включая регуляцию Hox-генов, а также в создании телец Барра.

Рекрутинг с помощью lncRNA

Хотя PRC2, по-видимому, имеет очень простой механизм и действует на многие гены и хромосомы по всему геному, он часто имеет очень специфические области связывания и, как наблюдалось, локализуется в определенных генах, вызывая их репрессию. Недавние исследования показывают, что это, вероятно, происходит за счет связывания длинных некодирующих РНК (днРНК). Гены Xist и Hox были тщательно изучены и очень хорошо демонстрируют этот механизм. ДнРНК, с которой связывается комплекс, не обязательно должна гибридизоваться с целевой областью, чтобы заставить ее замолчать, о чем свидетельствует тот факт, что комплекс PRC2-днРНК работает с областями, отличными от области, из которой этот комплекс был получен. Однако трехмерная конфигурация РНК часто дает сложную специфическую локализацию в областях, где РНК создана для связывания.

Репрессивная функция

PRC2 представляет собой мультибелковый комплекс, состоящий из четырех основных субъединиц (E2H1/2, SUZ12, EED и RbAp46/48) и трех вариабельных субъединиц ( AEBP2 , JARID2 и PCL). Три вариабельные субъединицы используются для катализа ферментативных реакций или связывания со специфическими областями, а не для репрессии генов или хроматина. Подобно цинковому пальцу , AEBP2 прикрепляется к основным бороздкам ДНК, помогая связыванию. PRC2 обычно рекрутируется другими белками или lncRNA и затем катализирует триметилирование лизина 27 хвостов гистона 3 (H3K27me3). Считается, что это метилирование вызывает репрессию за счет стерических препятствий РНК-полимеразы II. Несмотря на то, что связывание полимеразы не предотвращается, полимераза после начала транскрипции останавливается на метках H3K27me3. Короткий транскрипт, образующийся в результате паузы в работе полимеразы, часто рекрутирует регуляторные комплексы, такие как PRC2. Таким образом, PRC2 репрессирует по двум механизмам: путем прямого изменения структуры хроматина посредством метилирования или путем связывания транскриптов.

фосфорилирование

Во многих экспериментах было показано, что PRC2 необходим для правильного формирования органов , начиная с поддержания клеточной дифференцировки и подавления генов плюрипотентности. Точный механизм раннего эмбриогенеза, который индуцирует дифференцировку клеток, до сих пор неясен, но этот механизм тесно связан с протеинкиназой А (PKA). Поскольку комплекс PRC2 имеет сайты, способные фосфорилироваться, и имеет дифференцированное поведение в зависимости от уровня фосфорилирования, можно выдвинуть логическую гипотезу, что PKA влияет на поведение PRC2 и может фосфорилировать PRC2, активируя белок и запуская каскад метилирования, который заставляет гены замолчать.

Ранняя дифференцировка клеток

Экспериментально было показано, что PRC2 сильно обогащен Hox-генами и регуляторами генов развития, что приводит к их метилированию. Через некоторое время после второго или третьего события расщепления PRC2 начинает связываться с этими генами развития, хотя у них есть маркеры для высокоактивных генов, таких как H3K9me3. Это было описано как «утечка» связывания PRC2. Связывание переменных приведет к тому, что некоторые гены замолчат раньше других, вызывая дифференциацию, но это, вероятно, регулируется организмом. Что вызывает специфичность клеточной дифференцировки, до сих пор неизвестно, но некоторые гипотезы говорят, что это в значительной степени связано с клеточным окружением и «осведомленностью» клеток друг о друге, учитывая, что все клетки на этой стадии содержат идентичные геномы. Сохраняющиеся клеточные линии после этого события дифференцировки во многом зависят от PRC2. Без этого гены плюрипотентности по-прежнему будут активны, что приведет к нестабильности клеток и возвращению обратно на стадию, подобную стволовым клеткам , где клетке придется снова пройти дифференцировку, чтобы вернуться в свое нормальное состояние. Правильно дифференцированные клетки имеют молчащие гены плюрипотентности.

Поддержание конденсации хромосом

PRC2 также тесно связан с межгенными областями , субтеломерными областями и транспозонами с длинными концевыми повторами . PRC2 действует, создавая гетерохроматин в этих регионах посредством механизмов, аналогичных механизму, используемому для репрессии генов. Формирование гетерохроматина необходимо в этих регионах для регулирования экспрессии генов, поддержания формы хроматина, предотвращения деградации хромосомы и уменьшения случаев «прыжков» транспозонов или спонтанной рекомбинации.

Таким образом, PRC2 необходим не только для инициации дифференцировки в процессе развития, но также для поддержания гетерохроматина на всех клеточных стадиях и для подавления генов и участков хромосом, которые могли бы отменить уже произошедшую клеточную дифференцировку или отрицательно повлиять на выживаемость клетки или организм в целом.

Образование параспеклов

Neat1 — это днРНК, которая помогает формировать структуру ядерных структур, известных как параспеклы : ядерные тельца, содержащие РНК-связывающие белки. Они контролируют экспрессию генов в ядре, сохраняя в ядре РНК , которая в противном случае изменила бы экспрессию генов. составляют значительную часть желтого тела яичника Параспеклы ; у мышей с дефектом Neat1 образование желтого тела сильно нарушено, вызывая дефекты яичников и снижение уровня прогестерона , что приводит к отсутствию беременности у мышей с дефицитом Neat1. Neat1 помогает в регуляции лютеиновых генов, не позволяя белку Sfpq ингибировать Nr5a1 и Sp1, что позволяет регулярно транскрибировать лютеиновые гены. Neat1 регулируется деацетилазами гистонов.

Нейрональная дифференциация

Evf2 представляет собой днРНК, которая участвует в дифференцировке нейронов переднего мозга во время эмбрионального развития. Evf2 транскрибируется из ультраконсервативной области или области, которая очень высококонсервативна среди большинства видов позвоночных , в пределах области от Dlx5 до Dlx6 . Этот регион является мишенью для SHH, очень важного регулятора развития центральной нервной системы . Evf2 при транскрипции рекрутирует Dlx и Mecp2 посредством цис- и транс-действующих механизмов в область Dlx5/6 вентральной части переднего мозга, вызывая ГАМКергических интернейронов в гиппокампе . формирование Evf2 действует путем образования комплекса с Dlx4 , который увеличивает способность и стабильность активации транскрипции Dlx4.

Malat1, еще одна неврологическая днРНК, вызывает усиление синаптической функции и большее развитие дендритов. Увеличение Malat1 увеличивает плотность нейронов, а снижение Malat1 снижает плотность нейронов. Malat1 действует, регулируя уровни экспрессии Nlgn1 и SynCAM1, которые являются важными генами в формировании синапсов.

Роль BRD4

Бромодоменовый белок 4, или BRD4 , представляет собой белок, который связывается с ацетилированными хвостами гистонов H3 и H4, способствуя активной транскрипции генов путем разуплотнения с использованием бромодомена с помощью ацетилированного K5 на H4. BRD4 является членом семейства белков BET, которое включает другие белки, содержащие бромодомены, и их гомологи у других видов. BRD4 представляет собой белок, который участвует как в активации, так и в репрессии генов, в контроле клеточного цикла и репликации ДНК . BRD4 функционирует, связываясь с ацетилированными хвостами, а затем прикрепляясь к другим белкам, позволяя этим белкам либо активировать, либо репрессировать гистоны рядом с BRD4.

BRD4 способствует раннему развитию клеток, активируя плюрипотентные гены посредством взаимодействия с Oct4 и рекрутирования P-TEFb (фактор положительной элонгации транскрипции). Занимая плюрипотентные гены и днРНК, инактивирующие Х-хромосому, в их регуляторных областях, BRD4 усиливает активацию этих областей ДНК. BRD4 усиливает эту активацию, привлекая P-TEFb; если BRD4 или P-TEFb не функционируют, транскрипция плюрипотентного гена блокируется, и клетка дифференцируется в нейроэктодермальную клетку.

BRD4 может действовать как эпигенетическая закладка на протяжении всего клеточного цикла, в том числе после транскрипции, благодаря его ассоциации с P-TEFb, что позволяет BRD4 усиливать RNAPII.

BRD4 также способствует гиперацетилированию гистонов в ядре сперматозоида . Считается, что гиперацетилирование гистонов, добавление ацетильных групп к лизинам на аминохвостах гистонов в количестве, намного большем, чем обычно, способствует удалению гистонов из ядра сперматозоида.

Болезни развития

Примеры заболеваний, вызванных эпигенетической дисфункцией в развитии, включают:

• Синдром Беквита-Видемана , вызванный аномальным метилированием в материнской области ICE, вызывающим сверхэкспрессию Igf2. Симптомы включают ускоренный рост, аномальный рост (гемигиперплазия), дефекты брюшной стенки, макроглоссию , гипогликемию , аномалии почек и крупных органов брюшной полости.
• Синдром Рассела-Сильвера , вызванный аномальным отсутствием метилирования в отцовской области ICE, вызывающим репрессию Igf2. Симптомы включают низкий вес при рождении , задержку развития , гипогликемию, необычную форму головы, аномальный рост, клинодактилию и проблемы с пищеварением.
• Синдром Прадера-Вилли , вызванный отсутствием отцовской экспрессии области, которая UBE3A ингибирует экспрессию . Симптомы включают гипотонию , трудности с кормлением, задержку развития, плохой рост, гиперфагию , ожирение , неспособность к обучению , умственные нарушения, задержку или неполное половое созревание, поведенческие проблемы, нарушения сна и отличительные особенности.
• Синдром Ангельмана , вызванный потерей экспрессии UBE3A в материнском аллеле. Симптомы включают задержку развития, умственную отсталость, атаксию , нарушения речи , эпилепсию , микроцефалию , гиперактивность, возбудимое поведение, сколиоз и проблемы со сном.
• Альфа-талассемия Х-сцепленный синдром , который может быть вызван гипометилированием определенных повторяющихся последовательностей. Симптомы включают задержку развития, гипотонию, отличительные черты лица и снижение выработки гемоглобина .
• Синдром ИКФ , вызванный мутацией гена ДНК-метилтрансферазы 3b или гипометилированием ДНК, что приводит к отсутствию метилирования ДНК. Симптомы включают интеллектуальные нарушения и альфа-талассемию.
• Раковые стволовые клетки , вызванные неправильной регуляцией полисотовых белков, часто приводят к блокировке или активации генов развития в неподходящее время. Гены-супрессоры опухолей могут быть подавлены, а недифференцированные клетки пролиферируют с повышенной скоростью.
• Существует множество заболеваний, тесно связанных с нарушениями генов Hox, вызванными генетическими и эпигенетическими факторами, такими как мутации последовательностей, сверхэкспрессия, недостаточная экспрессия и другие. Эти заболевания часто связаны с отсутствием или лишними частями тела, такими как лишние пальцы , недостающие кости, отсутствие слуховых органов, деформации конечностей и т. д. Было показано, что некоторые дефекты гена Hox даже вызывают ранние раковые заболевания. Полный список того, какие гены вызывают какие заболевания, можно увидеть в справочнике Quinonez «Нарушения гена Hox человека».