Малая ядерная РНК
Малая ядерная РНК ( мяРНК ) — это класс небольших молекул РНК которые находятся в сплайсинговых спеклах и тельцах Кахаля клеточного ядра эукариотических , клеток. Длина средней мяРНК составляет примерно 150 нуклеотидов. Они транскрибируются либо РНК-полимеразой II , либо РНК-полимеразой III . [1] Их основная функция заключается в процессинге пре- мессенджерной РНК ( hnRNA ) в ядре. Также было показано, что они помогают в регуляции факторов транскрипции ( 7SK РНК ) или РНК-полимеразы II (B2 РНК), а также поддерживают теломеры .
мяРНК всегда связаны с набором специфических белков, а комплексы называются малыми ядерными рибонуклеопротеинами ( мяРНП , часто произносится как «снурпс»). Каждая частица мяРНП состоит из компонента мяРНК и нескольких мяРНП-специфичных белков (включая белки Sm , семейство ядерных белков). Наиболее распространенные компоненты мяРНК человека в этих комплексах известны соответственно как: сплайсосомная РНК U1 , сплайсосомная РНК U2 , сплайсосомная РНК U4 , сплайсосомная РНК U5 и сплайсосомная РНК U6 . Их номенклатура обусловлена высоким содержанием уридина .
snRNA были обнаружены случайно во время эксперимента по гель-электрофореза в 1966 году. [2] В геле был обнаружен и исследован неожиданный тип РНК. Более поздний анализ показал, что эти РНК имели высокое содержание уридилата и располагались в ядре.
мяРНК и малые ядрышковые РНК (мяРНК) — это не одно и то же, и ни одна из них не является подтипом другой. Оба они разные и относятся к классу малых РНК. Это небольшие молекулы РНК, которые играют важную роль в биогенезе РНК и управляют химическими модификациями рибосомальных РНК (рРНК) и других генов РНК (тРНК и мяРНК). Они расположены в ядрышках и тельцах Кахаля эукариотических (малые РНК , клеток (основные места синтеза РНК), где они называются scaRNA специфичные для тел Кахаля).
Классы
[ редактировать ]мяРНК часто делят на два класса на основании как общих особенностей последовательности, так и связанных с ними белковых факторов, таких как РНК-связывающие белки LSm . [3]
Первый класс, известный как мяРНК Sm-класса , более широко изучен и состоит из U1, U2, U4, U4atac , U5, U7 , U11 и U12 . мяРНК класса Sm транскрибируются РНК-полимеразой II . Пре-мяРНК транскрибируются и получают обычный пятиштриховый кэп в ядре 7-метилгуанозина . Затем они экспортируются в цитоплазму через ядерные поры для дальнейшей обработки. В цитоплазме мяРНК подвергается обрезке 3' с образованием структуры 3' "стебель-петля", а также гиперметилированию 5'-кэпа с образованием триметилгуанозина. [4] Структура 3'-ствола необходима для распознавания выживающим белком двигательного нейрона (SMN). [5] Этот комплекс собирает мяРНК в стабильные рибонуклеопротеины (РНП). Модифицированный 5'-кэп затем необходим для импорта мяРНП обратно в ядро. Все эти богатые уридином мяРНК, за исключением U7, образуют ядро сплайсосомы . Сплайсинг, или удаление интронов , является основным аспектом посттранскрипционной модификации и происходит только в ядре эукариот. Было обнаружено, что мяРНК U7 участвует в процессинге пре-мРНК гистонов .
Второй класс, известный как мяРНК Lsm-класса , состоит из U6 и U6atac . мяРНК класса Lsm транскрибируются РНК-полимеразой III и никогда не покидают ядро, в отличие от мяРНК класса Sm. мяРНК класса Lsm содержат 5'-γ-монометилфосфатный кэп. [6] и 3'-стебель-петля, заканчивающаяся участком уридинов, которые образуют сайт связывания для отдельного гетерогептамерного кольца белков Lsm. [7]
В сплайсосоме
[ редактировать ]
Сплайсосомы катализируют сплайсинг — неотъемлемый этап созревания матричной РНК-предшественника эукариот. Ошибка сплайсинга даже одного нуклеотида может иметь разрушительные последствия для клетки, и для обеспечения выживания клетки необходим надежный и воспроизводимый метод процессинга РНК. Сплайсосома представляет собой большой комплекс белок-РНК, состоящий из пяти малых ядерных РНК (U1, U2, U4, U5 и U6) и более 150 белков. МпРНК вместе со связанными с ними белками образуют рибонуклеопротеиновые комплексы (мяРНП), которые связываются со специфическими последовательностями на субстрате пре-мРНК . [8] Этот сложный процесс приводит к двум последовательным реакциям переэтерификации. В результате этих реакций образуется свободный лариатный интрон и лигируются два экзона с образованием зрелой мРНК. Существует два отдельных класса сплайсосом. Основной класс, который гораздо более распространен в эукариотических клетках, сращивает преимущественно интроны U2-типа. Начальным этапом сплайсинга является связывание мяРНП U1 и связанных с ним белков с 5'-концом сплайсинга РНК . Это создает коммитирующий комплекс, который будет ограничивать путь гнРНК по пути сплайсинга. [9] Затем мяРНП U2 рекрутируется в сайт связывания сплайсосомы и образует комплекс А, после чего комплекс три-мяРНП U5.U4/U6 связывается с комплексом А, образуя структуру, известную как комплекс В. После перегруппировки образуется комплекс С, и сплайсосома активна в катализе. [10] В каталитически активной сплайсосоме мяРНК U2 и U6 складываются с образованием консервативной структуры, называемой каталитическим триплексом. [11] Эта структура координирует два иона магния, которые образуют активный центр сплайсосомы. [12] [13] Это пример катализа РНК .
В дополнение к этому основному сплайсосомному комплексу существует гораздо менее распространенная (~ 1%) второстепенная сплайсосома . Этот комплекс включает мяРНП U11, U12, U4atac, U6atac и U5. Эти мяРНП являются функциональными аналогами мяРНП, используемых в основной сплайсосоме. Минорная сплайсосома сращивает интроны типа U12. Два типа интронов в основном различаются сайтами сплайсинга: интроны типа U2 имеют 5'- и 3'-сайты сплайсинга GT-AG, тогда как интроны типа U12 имеют AT-AC на 5'- и 3'-концах. Минорная сплайсосома выполняет свою функцию по другому пути, чем главная сплайсосома.
U1 мяРНК
[ редактировать ]
U1 snRNP является инициатором сплайсосомной активности в клетке путем спаривания оснований с 5'-сайтом сплайсинга пре-мРНК. Экспериментальные данные показали, что в основной сплайсосоме мяРНП U1 присутствует в равной стехиометрии с мяРНП U2, U4, U5 и U6. Однако количество мяРНП U1 в клетках человека намного выше, чем у других мяРНП. [14] мяРНК U1 благодаря нокдауну гена в клетках HeLa Исследования показали, что мяРНК U1 имеет большое значение для клеточной функции. Когда гены мяРНК U1 были нокаутированы, геномные микрочипы показали повышенное накопление несплайсированной пре-мРНК. [15] Кроме того, было показано, что нокаут вызывает преждевременное расщепление и полиаденилирование преимущественно в интронах, расположенных вблизи начала транскрипта. Когда другие мяРНК на основе уридина были нокаутированы, этот эффект не наблюдался. Таким образом, было показано, что спаривание оснований U1 мяРНК и пре-мРНК защищает пре-мРНК от полиаденилирования, а также от преждевременного расщепления. Эта особая защита может объяснить избыток мяРНК U1 в клетке.
мяРНП и болезни человека
[ редактировать ]Благодаря изучению малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНП) и малых ядрышковых (sno)РНП мы смогли лучше понять многие важные заболевания.
Спинальная мышечная атрофия . Мутации в гене выживающего мотонейрона-1 (SMN1) приводят к дегенерации спинальных мотонейронов и серьезному истощению мышц. Белок SMN собирает мяРНП класса Sm, а также, вероятно, мяРНП и другие РНП. [16] Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 6000 человек и является второй по значимости причиной нервно-мышечных заболеваний после мышечной дистрофии Дюшенна . [17]
Врожденный дискератоз . Мутации в собранных мяРНП также являются причиной врожденного дискератоза, редкого синдрома, который проявляется аномальными изменениями в коже, ногтях и слизистых оболочках. Некоторые конечные последствия этого заболевания включают недостаточность костного мозга, а также рак. Было показано, что этот синдром возникает в результате мутаций в нескольких генах, включая дискерин , теломеразную РНК и обратную транскриптазу теломеразы . [18]
Синдром Прадера-Вилли . Этот синдром поражает примерно 1 из 12 000 человек и проявляется сильным голодом, когнитивными и поведенческими проблемами, плохим мышечным тонусом и низким ростом. [19] Синдром связан с удалением участка отцовской хромосомы 15, который не экспрессируется на материнской хромосоме. Эта область включает специфичную для мозга мяРНК, которая нацелена на рецептора серотонина -2C мРНК .
Медуллобластома . В некоторых опухолях головного мозга мутирует мяРНК U1 , что приводит к изменению сплайсинга РНК . [20] Мутации преимущественно возникают в опухолях взрослых и связаны с плохим прогнозом.
Посттранскрипционная модификация
[ редактировать ]У эукариот мяРНК содержат значительное количество модификаций 2'-О-метилирования и псевдоуридилирований . [21] Эти модификации связаны с активностью мякРНК , которая канонически модифицирует преждезрелые рРНК, но наблюдалась при модификации других мишеней клеточных РНК, таких как мяРНК. Наконец, олигоаденилирование (короткий поли(А)-хвост) может определять судьбу мяРНК (которые обычно не имеют поли(А)-хвоста) и тем самым индуцировать распад их РНК . [22] Этот механизм, регулирующий количество snRNA, в свою очередь, связан с широко распространенным изменением альтернативного сплайсинга РНК.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Генри Р.В., Миттал В., Ма Б., Кобаяши Р., Эрнандес Н. (1998). «SNAP19 опосредует сборку функционального корового промоторного комплекса (SNAPc), общего для РНК-полимераз II и III» . Гены и развитие . 12 (17): 2664–2672. дои : 10.1101/gad.12.17.2664 . ПМК 317148 . ПМИД 9732265 .
- ^ Хаджиолов А.А., Венков П.В., Цанев Р.Г. (ноябрь 1966 г.). «Фракционирование рибонуклеиновых кислот центрифугированием в градиенте плотности и электрофорезом в агаровом геле: сравнение». Аналитическая биохимия . 17 (2): 263–267. дои : 10.1016/0003-2697(66)90204-1 . ПМИД 5339429 .
- ^ Матера А.Г., Тернс Р.М., Тернс MP (март 2007 г.). «Некодирующие РНК: уроки малых ядерных и малых ядрышковых РНК». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (3): 209–220. дои : 10.1038/nrm2124 . ПМИД 17318225 . S2CID 30268055 .
- ^ Хамм Дж., Дажинкевич Э., Тахара С.М., Маттай И.В. (август 1990 г.). «Структура кэпа триметилгуанозина мяРНК U1 является компонентом двудольного сигнала ядерного нацеливания». Клетка . 62 (3): 569–577. дои : 10.1016/0092-8674(90)90021-6 . ПМИД 2143105 . S2CID 41380601 .
- ^ Селенко П., Спрангерс Р., Стир Г., Бюлер Д., Фишер У., Саттлер М. (январь 2001 г.). «Структура домена SMN Tudor и ее взаимодействие с белками Sm». Структурная биология природы . 8 (1): 27–31. дои : 10.1038/83014 . ПМИД 11135666 . S2CID 27071310 .
- ^ Сингх Р., Редди Р. (ноябрь 1989 г.). «Гамма-монометилфосфат: кепочная структура в малой ядерной РНК сплайсосомы U6» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (21): 8280–8283. Бибкод : 1989PNAS...86.8280S . дои : 10.1073/pnas.86.21.8280 . ПМК 298264 . ПМИД 2813391 .
- ^ Поцелуй Т (декабрь 2004 г.). «Биогенез малых ядерных РНП» . Журнал клеточной науки . 117 (Часть 25): 5949–5951. дои : 10.1242/jcs.01487 . ПМИД 15564372 .
- ^ Уилл CL, Люрманн Р. (июль 2011 г.). «Структура и функции сплайсосом» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (7): а003707. doi : 10.1101/cshperspect.a003707 . ПМК 3119917 . ПМИД 21441581 .
- ^ Легрен П., Серафин Б., Росбаш М. (сентябрь 1988 г.). «Раннее участие дрожжевой пре-мРНК в пути сплайсосомы» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (9): 3755–3760. дои : 10.1128/MCB.8.9.3755 . ПМЦ 365433 . ПМИД 3065622 .
- ^ Бердж CB, Тушл Т, Шарп П.А. (1999). «Сплайсинг предшественников мРНК с помощью сплайсосом» . Мир РНК . Монографии ЦШ. Том. 37 (2-е изд.). стр. 525–560. doi : 10.1101/0.525-560 (неактивен 31 января 2024 г.) . Проверено 13 апреля 2017 г.
{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Фика С.М., Меффорд М.А., Пиччирилли Дж.А., Стейли Дж.П. (май 2014 г.). «Доказательства существования интроноподобного каталитического триплекса группы II в сплайсосоме» . Структурная и молекулярная биология природы . 21 (5): 464–471. дои : 10.1038/nsmb.2815 . ПМЦ 4257784 . ПМИД 24747940 .
- ^ Фика С.М., Таттл Н., Новак Т., Ли Н.С., Лу Дж., Кудатингал П., Дай Кью, Стейли Дж.П., Пичирилли Дж.А. (ноябрь 2013 г.). «РНК катализирует сплайсинг ядерной пре-мРНК» . Природа . 503 (7475): 229–234. Бибкод : 2013Natur.503..229F . дои : 10.1038/nature12734 . ПМК 4666680 . ПМИД 24196718 .
- ^ Стейц Т.А., Стейц Дж.А. (июль 1993 г.). «Общий механизм каталитической РНК с двумя ионами металлов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (14): 6498–6502. Бибкод : 1993PNAS...90.6498S . дои : 10.1073/pnas.90.14.6498 . ПМК 46959 . ПМИД 8341661 .
- ^ Басерга С.Дж. , Стейц Дж.А. (1993). «Многообразный мир малых рибонуклеопротеинов» . Мир РНК . Монографии ЦШ. Том. 24. С. 359–381. doi : 10.1101/0.359-381 (неактивен 31 января 2024 г.) . Проверено 13 апреля 2017 г.
{{cite book}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ) - ^ Кайда Д., Берг М.Г., Юнис И., Касим М., Сингх Л.Н., Ван Л., Дрейфусс Г. (декабрь 2010 г.). «U1 snRNP защищает пре-мРНК от преждевременного расщепления и полиаденилирования» . Природа . 468 (7324): 664–668. Бибкод : 2010Natur.468..664K . дои : 10.1038/nature09479 . ПМЦ 2996489 . ПМИД 20881964 .
- ^ Матера АГ, Шпаргель КБ (июнь 2006 г.). «Накачка РНК: ядерный бодибилдинг по трубопроводу РНП». Современное мнение в области клеточной биологии . 18 (3): 317–324. дои : 10.1016/j.ceb.2006.03.005 . ПМИД 16632338 .
- ^ (Сарнат Х.Б. Спинальные мышечные атрофии. В: Клигман Р.М., Берман Р.Э., Дженсон Х.Б., Стэнтон Б.Ф. Учебник педиатрии Нельсона. 19-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2011: глава 604.2.)
- ^ Ваттендорф DJ, Мюнке М (сентябрь 2005 г.). «Синдром Прадера-Вилли». Американский семейный врач . 72 (5): 827–830. ПМИД 16156341 .
- ^ (Кук Д.В., Дивалл С.А., Радовик С. Нормальный и аберрантный рост. В: Мелмед С., изд. Учебник эндокринологии Уильямса. 12-е изд. Филадельфия: Saunders Elsevier; 2011: глава 24.)
- ^ Сузуки Х, Кумар С.А., Шуай С., Диас-Наварро А., Гутьеррес-Фернандес А., Де Антонеллис П., Кавалли Ф.М., Юрашка К., Фарук Х., Шибахара И., Владою MC (ноябрь 2019 г.). «Рекуррентные некодирующие мутации мяРНК U1 приводят к скрытому сплайсингу при SHH-медуллобластоме» . Природа . 574 (7780): 707–711. Бибкод : 2019Natur.574..707S . дои : 10.1038/s41586-019-1650-0 . ISSN 1476-4687 . ПМК 7141958 . ПМИД 31664194 .
- ^ Адачи Х., Ю Ю.Т. (ноябрь 2014 г.). «Понимание механизмов и функций псевдоуридилирования сплайсосомных мяРНК» . Всемирный журнал биологической химии . 5 (4): 398–408. дои : 10.4331/wjbc.v5.i4.398 . ПМЦ 4243145 . ПМИД 25426264 .
- ^ Каргаполова Ю., Левин М., Лакнер К., Данквардт С. (июнь 2017 г.). «sCLIP-интегрированная платформа для изучения РНК-белковых интерактомов в биомедицинских исследованиях: идентификация CSTF2tau при альтернативном процессинге малых ядерных РНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (10): 6074–6086. дои : 10.1093/нар/gkx152 . ПМЦ 5449641 . ПМИД 28334977 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Малая + ядерная + РНК в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Малая + ядрышковая + РНК в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Виды нуклеиновых кислот | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Составляющие | |||||||
| Рибонуклеиновые кислоты (кодирование, некодирование ) |
| ||||||
| Дезоксирибонуклеиновая кислоты | |||||||
| Аналоги | |||||||
| Клонирование векторов | |||||||
