Jump to content

Эпигенетическая регуляция нейрогенеза

Эпигенетическая регуляция нейрогенеза — это роль, которую эпигенетика (наследственные характеристики, не включающие изменения в последовательности ДНК) играет в регуляции нейрогенеза (производства нейронов из нервных стволовых клеток ).

Эпигенетика — это изучение наследственных изменений экспрессии генов , которые не являются результатом модификаций последовательности ДНК . Нейрогенез – это механизм нейронов пролиферации и дифференцировки . Это влечет за собой множество различных сложных процессов, которые зависят от времени и порядка. [ 1 ]

Такие процессы, как пролиферация нейронов, спецификация судьбы, дифференцировка, созревание и функциональная интеграция новорожденных клеток в существующие нейронные сети , взаимосвязаны. [ 2 ] В последнее десятилетие [ когда? ] многие эпигенетические Было показано, что регуляторные механизмы играют большую роль в выборе времени и определении линий нейрональных стволовых клеток . [ 1 ]

Механизмы

[ редактировать ]
Эпигенетические механизмы

Три важных метода эпигенетической регуляции включают модификацию гистонов , ДНК метилирование и деметилирование микроРНК ( миРНК , а также экспрессию ). Гистоны удерживают ДНК эукариотической клетки плотно упакованной за счет взаимодействия зарядов между положительным зарядом на хвосте гистонов и отрицательным зарядом ДНК, а также между хвостами гистонов близлежащих нуклеосом . Хотя существует множество различных типов модификаций гистонов, в нейронной эпигенетике изучены два основных механизма: метилирование гистонов и ацетилирование гистонов . [ 1 ] [ 3 ] В первом случае метильные группы либо добавляются, либо удаляются к гистону, изменяя его структуру, обнажая хроматин и приводя к активации или дезактивации гена . В последнем случае ацетилирование гистонов приводит к тому, что гистон более свободно удерживает ДНК, что обеспечивает большую активацию генов. Метилирование ДНК, при котором метильные группы добавляются к остаткам цитозина или аденозина на ДНК, является более длительным методом инактивации гена, чем модификация гистонов, хотя в некоторых случаях все еще обратимо. [ 1 ] [ 3 ] МикроРНК представляют собой небольшую форму некодирующей РНК (нкРНК), которая часто действует как механизм «тонкой настройки» экспрессии генов, подавляя или индуцируя информационную РНК (мРНК) в нервных клетках, но также может действовать напрямую с факторами транскрипции , направляя нейрогенез. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Эмбриональный нейрогенез

[ редактировать ]

Модификации гистонов

[ редактировать ]

Нейральные стволовые клетки участвуют в развитии коры головного мозга точным образом «наизнанку» с тщательно контролируемыми механизмами синхронизации. Нейроны, родившиеся раньше, образуют глубокие слои коры головного мозга, а нейроны, родившиеся недавно, образуют верхние слои. Эта программа синхронизации наблюдается как in vitro, так и in vivo. [ 1 ] [ 3 ] Мутантный анализ показал, что метилирование гистонов модулирует продукцию нейронов глубокого и верхнего слоев посредством эпигенетической регуляции. В частности, удаление части комплекса PRC2 , Ezh2 , кодирующего гистон -метилтрансферазу , приводило к двукратному уменьшению количества POU3F2 /BRN2-экспрессирующих и SATB2- экспрессирующих нейронов верхнего слоя, не влияя при этом на количество нейронов в слоях V и VI. В стволовых клеток нервных предшественниках эмбриональных мыши повышенное ацетилирование гистонов, индуцированное ингибитором гистондеацетилазы (HDAC) вальпроевой кислотой , не только индуцировало дифференцировку нейронов, но также избирательно обогащало популяцию нейронов верхнего слоя. Таким образом, было предположено, что ингибирование HDAC способствует прогрессированию дифференцировки нейронов, приводя к переключению судьбы от предшественников, продуцирующих глубокие слои, к предшественникам верхнего слоя. Однако причины этой избирательной дифференциации и контроля времени в результате ингибирования HDAC еще полностью не изучены. [ 3 ]

Метилирование ДНК

[ редактировать ]

Критическая природа метилирования ДНК для кортикогенеза была показана в экспериментах по нокауту на мышах. Когда DNMT 3b и DNMT1 удаляли отдельно у эмбрионов мышей, они погибали из-за нарушения развития нервной трубки . Замалчивание DNMT3a не вызывало эмбриональную летальность, но приводило к серьезному нарушению постнатального нейрогенеза. [ 1 ] [ 3 ] Во многом это связано со временем, в течение которого эти эпигенетические механизмы активны. DNMT3b экспрессируется в ранних нейральных клетках-предшественниках и снижается по мере продолжения нервного развития, а DNMT3a едва выявляется вплоть до 10-го эмбрионального дня (E.10). Однако на этапе E.10 экспрессия DNMT3a значительно увеличивается с E13.5 и даже во взрослом возрасте. В постнатальном переднем мозге DNMT3a экспрессируется в субвентрикулярной зоне (SVZ) и зубчатой ​​извилине гиппокампа , основных местах нейрогенеза у взрослых. [ 1 ] [ 2 ] Потеря DNMT3a в постнатальных нейрональных клетках-предшественниках приводит к снижению регуляции нейронных генов, таких как Dlx2 , Neurog2 и Sp8 ; но активация генов, участвующих в астроглиальной и олигодендроглиальной дифференцировке, указывает на их роль в переключении судьбы клеток с нейрогенеза на глиогенез . Деметилирование ДНК, а также метилирование некоторых генов позволяет нейрогенезу протекать во времени. Одним из таких генов является Hes5 , гиперметилированный у эмбрионов E7.5, но полностью деметилированный E9.5, который является одним из генов-мишеней в пути передачи сигналов Notch . GCM1 и GCM2 деметилируют промотор Hes5 , позволяя ему реагировать на передачу сигналов NOTCH и инициируя генерацию нервных стволовых клеток. [ 1 ] Другим примером является ген Gfap , который необходим для дифференцировки астроцитов. Способность дифференцироваться в глиальные клетки подавляется в нервных стволовых клетках с судьбой нейрональных клеток. Эта репрессия во многом обусловлена ​​нечувствительностью нервных стволовых клеток к стимуляции, индуцирующей астроциты. Нейральные стволовые клетки не реагируют из-за гиперметилированной ДНК в промоторных областях генов астроцитов, таких как Gfap . Сайт связывания STAT3 в промоторной области Gfap гиперметилирован на E11.5 и почти не на E14.5, после чего он способен получать стимуляцию, индуцирующую астроциты, и начинать индуцируемую цитокинами дифференцировку астроцитов. [ 3 ]

микроРНК

[ редактировать ]
Механизм микроРНК

Исследования, проведенные Де Пьетри Тонелли и Кавасе-Кога, показали, что нокаут Dicer условный , фермента, широко используемого для синтеза микроРНК, в неокортексе мыши приводит к уменьшению размера коры головного мозга, усилению апоптоза нейронов и дефициту слоев кортизола. Нейроэпителиальные клетки и нейропрогениторные клетки не были затронуты до E.14, после чего они также подверглись апоптозу. Это не показывает, какие микроРНК были ответственны за различные затронутые факторы, но показывает, что существует специфичная для стадии потребность в экспрессии микроРНК в развитии коры. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] miR-124 , наиболее распространенная микроРНК в центральной нервной системе, контролирует клональное прогрессирование субвентрикулярной зоны нейральных клеток-предшественников в нейробласты путем подавления продукции белка путем нацеливания на Sox9 . Другим важным игроком на микроРНК является миР-9/9*. Было показано, что в эмбриональном нейрогенезе миР-9 регулирует дифференцировку и самообновление нейронов. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] Эктопическая экспрессия miR-9 в развивающейся коре головного мозга мыши приводит к преждевременной дифференцировке нейронов и нарушает миграцию новых нейронов посредством нацеливания на Foxg1 . [ 1 ]

Вопреки идее о том, что микроРНК являются лишь механизмами тонкой настройки, недавние исследования показали, что миР-9 и миР-124 могут действовать вместе, направляя фибробласты в нервные клетки. Факторы транскрипции и регуляторные гены, такие как Neurod1 , Ascr1 и Myt1l , которые ранее считались ответственными за это явление, не трансформировали фибробласты человека в отсутствие миР-9 и миР-124, но в присутствии микроРНК и в отсутствие транскрипционных факторов трансформация фибробластов человека продолжалась, хотя и менее эффективно. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]

Взрослый нейрогенез

[ редактировать ]

Метилирование ДНК

[ редактировать ]

Нейрогенез продолжается после развития и в зрелом возрасте. [ 2 ] Задержка роста и индуцируемая повреждением ДНК бета-версия (GADD45b) необходима для деметилирования промоторов критических генов, ответственных за развитие нейронов новорожденных, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и основной фактор роста фибробластов (FGF2). [ 8 ] Таким образом, активация GADD45b приводит к усилению деметилирования, увеличению BDNF и FGF2 и, в конечном итоге, к большему количеству нервных клеток-предшественников. [ 1 ] [ 8 ]

Модификации гистонов посредством ацетилирования

[ редактировать ]

гистонов Ацетилирование , деацетилирование , а также ингибирование механизмов деацетилирования гистонов также играют большую роль в пролиферации и самообновлении постнатальных нервных стволовых клеток. ДНК , которая кодирует гены внутри генома, в том числе участвующие в нейрогенезе взрослых, упакована в хроматин . Сам хроматин состоит из субъединиц нуклеосом , каждая из которых состоит из двух копий каждого из белков-гистонов H2A , H2B , H3 и H4 . Одна из основных ролей ацетилирования в регуляции экспрессии генов заключается в ингибировании взаимодействий соседних нуклеосом. Когда гистоны H4 не ацетилированы, они имеют основную природу и встраиваются в кислый карман димеров белков H2A-H2B в соседних нуклеосомах, что приводит к тесной ассоциации между нуклеосомами и дальнейшей упаковке хроматина. Таким образом, ацетилирование приводит к потере основности гистона H4 и предотвращает сшивку нуклеосом. [ 9 ] Это ацетилирование гистоновых хвостов дополнительно увеличивает сродство ферментных комплексов, ремоделирующих хроматин, таких как SWI-SNF и ISWI, которые используют АТФ для производства безнуклеосомных областей в сайтах промотора и энхансера. [ 10 ] Это обеспечивает большую способность распознавания этих сайтов факторами транскрипции, особенно TFIID , который является основным фактором транскрипции, участвующим в инициации транскрипции . Кроме того, ацетилирование остатков лизина на хвостах гистонов может распознаваться компонентом TAF1 TFIID, и при связывании TAF1 становится гистон-ацетилтрансферазой (HAT), дополнительно ацетилируя соседние гистоны H3 и H4 и вовлекая в процесс больше HAT. [ 11 ] ДНК обволакивает гистоны хроматина, и ацетилирование этих хвостов гистонов приводит к уменьшению положительного заряда, связанного с гистонами. Это приводит к тому, что отрицательно заряженная ДНК теряет сродство к гистону, предоставляя больше места транскрипционным факторам для связывания промоторных областей и дальнейшего облегчения экспрессии.

В конце концов, процессы ацетилирования гистонов и последующее ремоделирование хроматина обеспечивают большую экспрессию генов-мишеней, в том числе тех, которые участвуют в нейрогенезе взрослых. Наиболее изученными и хорошо изученными регуляторами ремоделирования хроматина, которые играют важную роль в нейрогенезе у взрослых, являются гистон-ацетилтрансферазы (HAT) и гистон-деацетилазы (HDAC). HAT добавляют ацетильные группы к нуклеосомам, а HDAC их удаляют. Ацетилирование гистонов приводит к уменьшению конденсации нуклеосом с ДНК-мишенью и увеличивает вероятность того, что экспрессия генов может произойти за счет освобождения ДНК-мишеней для связывания с соответствующими факторами транскрипции. Этот процесс участвует в регуляции нервной пролиферации, поскольку различные гены нейрональных клеток экспрессируются и подавляются. Деацетилирование гистонов приводит к обратному и увеличивает вероятность подавления экспрессии генов. [ 12 ]

Роль модификаций гистонов во взрослом нейрогенезе

[ редактировать ]

Ингибиторы HDAC (HDACi), такие как вальпроевая кислота (VPA) и трихостатин А, могут способствовать пролиферации взрослого нейрогенеза посредством ингибирования активности HDAC, индуцируя дифференцировку взрослых клеток-предшественников. [ 12 ] HDAC, экспрессируемые в нейронах, взаимодействуют с Tlx, важным регулятором нервных стволовых клеток, подавляя гены-мишени TLX. Сюда входят ингибитор циклин-зависимой киназы P21 и ген-супрессор опухоли Pten, способствующие пролиферации нервных стволовых клеток. [ 1 ] Ингибирование HDAC противоэпилептическим препаратом вальпроевой кислотой индуцирует дифференцировку нейронов, как и при эмбриональном нейрогенезе, но также ингибирует дифференцировку глиальных клеток взрослых нейральных стволовых клеток. Вероятно, это опосредовано активацией специфических для нейронов генов, таких как нейрогенные основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль NEUROD, NEUROGENENIN1 и Math1. Условная потеря HDAC1 и HDAC2 в нейрональных клетках-предшественниках не позволяет им дифференцироваться в нейроны, а их потеря в олигодендритических клетках-предшественниках нарушает образование олигодендроцитов, указывая тем самым, что деацетилирование гистонов играет важную, но разную роль на разных стадиях развития нейронов. [ 1 ]

микроРНК

[ редактировать ]

МикроРНК ( миРНК ) представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые играют значительную роль в эпигенетической регуляции эукариот. Функция микроРНК модулирует уровни экспрессии белков их мишеней мРНК, не затрагивая последовательности интересующих генов. Хотя микроРНК играют большую роль в модуляции эпигенетических механизмов, они также модифицируются и регулируются другими эпигенетическими факторами, включая метилирование ДНК, модификации гистонов и другие модификации РНК . [ 13 ] Вместе микроРНК создают петлю эпигенетической обратной связи с другими эпигенетическими факторами, влияя на уровни экспрессии специфических генов. Ряд специфических микроРНК участвует в качестве агентов эпигенетической регуляции нейрогенеза у взрослых. миР-9 нацелена на ядерный рецептор TLX в нейрогенезе взрослых, способствуя нейронной дифференцировке и ингибируя пролиферацию нервных стволовых клеток. Он также влияет на спецификацию подтипа нейронов и регулирует рост, ветвление и нацеливание аксонов в центральной нервной системе посредством взаимодействия с HES1 , молекулой гомеостаза нервных стволовых клеток. миР-124 способствует выходу из клеточного цикла и дифференцировке нейронов при нейрогенезе у взрослых. Исследования на мышах показали, что эктопическая экспрессия миР-124 демонстрирует преждевременную дифференцировку и истощение нервных клеток-предшественников в субвентрикулярной зоне .

Помимо миР-9 и миР-124, другие микроРНК играют важную роль в регуляции нейрогенеза у взрослых. миР-137, миР-184 и миР-195 регулируют пролиферацию взрослых нервных стволовых клеток, при этом их сверхэкспрессия приводит к усилению пролиферации, тогда как их подавление приводит к снижению пролиферации нейронов. [ 14 ] метил-CpG Белок, связывающий 1 ( MBD1 ), репрессирует миР-184, которая представляет собой микроРНК, ответственную за пролиферацию взрослых нервных стволовых клеток/клеток-предшественников (аНСК), а также ингибирование дифференцировки этих клеток. миР-184 регулирует развитие эмбрионального мозга путем связывания с мРНК белка Numblike (Numbl) и изменения его экспрессии. MBD1, Numbl и миР-184 работают вместе, регулируя пролиферацию и дифференцировку аНСК. [ 15 ] Кроме того, миР-195 тесно взаимодействует с MBD1, регулируя пролиферацию и дифференцировку НСК. mIR-194 и MBD1 образуют негативную регуляторную петлю в аНСК и подавляют экспрессию друг друга. Ингибирование миР-195 способствует дифференцировке НСК. После того как дифференцировка произошла, уровни миР-195 снижаются. [ 16 ]

Перепрограммирование астроцитов

[ редактировать ]

Астроциты — это глиальные клетки, которые образуют гематоэнцефалический барьер, поддерживают синапсы, а также направляют аксоны. [ 17 ] В отличие от нейронов, эти специализированные глиальные клетки способны изменять свою клеточную судьбу до достижения полного созревания и « дедифференцироваться », во многом благодаря эпигенетическим факторам. Эта дедифференцировка позволяет астроцитам потенциально полностью достичь другой клеточной судьбы , при условии, что эта дедифференцировка происходит до того, как произойдет полное созревание, и может привести к их последующей дифференцировке и превращению из глиальных клеток в нейроны во взрослом мозге. [ 18 ] До полного созревания, пока дедифференцировка еще возможна, экспрессия генов Mash1, NeuroG1 и NeuroG2 может перепрограммировать астроциты в нейроны. [ 19 ] Помимо экспрессии этих генов в клетках головного мозга, в характере экспрессии этих генов играют роль многочисленные эпигенетические факторы. Было показано, что усиление ацетилирования остатков H3K9 и H3K14, соседних с генами NeuroG1 и NeuroG2, сопровождает дедифференцировку астроцитов, сверхэкспрессия и/или принудительная экспрессия этих генов может напрямую индуцировать дифференцировку астроцитов.

Кроме того, подавление механизмов метилирования, особенно подавление многих классов ДНК-метилтрансфераз, которые сами участвуют в подавлении экспрессии, ингибирует дифференцировку клеток- предшественников астроцитов обратно к их первоначальной судьбе в качестве глиальных клеток. [ 20 ] Несмотря на знание механизма репрессии метилирования, идентичность этих молчащих генов еще полностью не известна. Хотя это общее подавление метилирования необходимо для предотвращения экспрессии специфических генов, необходимых для полного созревания астроцита и достижения судьбы астроцитарной клетки, было обнаружено, что сверхэкспрессия одной специфической гистоновой метилтрансферазы, Ezh2, которая катализирует три- метилирование H3K27 подавляет гены, необходимые для поддержания астроцитов, тем самым позволяя клетке сохранять морфологию нейральных стволовых клеток. Это демонстрирует, что дифференциальное метилирование различными метилтрансферазами и их последующая репрессия или сверхэкспрессия играют разную роль в дедифференцировке астроцитов с образованием нейронов. Более того, хотя Ezh2 недостаточно для того, чтобы индуцировать дедифференцировку астроцитов, он необходим для дедифференцировки астроцитов, поскольку им ингибируется достижение полной зрелости и их исходная клеточная судьба. Было показано, что на этой ингибированной стадии экспрессия гена NeuroD4 в указанных глиальных клетках приводит к образованию нейронов и, следовательно, к нейрогенезу из дедифференцированных астроцитов в мозге взрослых млекопитающих. [ 18 ]

В памяти

[ редактировать ]

Семейство генов 45, индуцируемых задержкой роста и повреждением ДНК (Gadd45), играет большую роль в гиппокампе. Gadd45 способствует долговременной потенциации гиппокампа и улучшает постоянную память о двигательных функциях, аверсивном кондиционировании и пространственной навигации. [ 21 ] Кроме того, было показано, что метилирование ДНК важно для зависимой от активности модуляции нейрогенеза взрослых в гиппокампе, который опосредован GADD45b. GADD45b, по-видимому, действует в зрелых нейронах как сенсор изменений окружающей среды, которые он выражает посредством этих изменений метилирования. [ 1 ] Это было установлено путем изучения эффектов применения электрического стимула к зубчатой ​​извилине (ЗГ) гиппокампа у нормальных мышей и мышей с нокаутом GADD45b. У нормальных мышей применение электрической стимуляции DG увеличивало нейрогенез за счет увеличения BDNF. Однако на мышах с дефицитом GADD45b электрический стимул имел меньший эффект. Дальнейшее исследование показало, что около 1,4% CpG-островков в нейронах DG активно метилируются и деметилируются при ударе электрическим током. Это показывает, что состояния постмитотического метилирования нейронов не статичны, и, учитывая, что электрошоковое оборудование, подобное использованному в исследовании, оказывает терапевтический эффект на пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами, остается возможность, что эпигенетические механизмы может играть важную роль в патофизиологии нервно-психических расстройств. [ 2 ] [ 8 ] DNMT1 и DNMT3a необходимы вместе для обучения, памяти и синаптической пластичности. [ 8 ]

Эпигенетическая дисрегуляция и неврологические расстройства

[ редактировать ]

Эпигенетическая дисрегуляция или изменения в эпигеномном механизме могут привести к нарушению процессов метилирования ДНК и ацетилирования гистонов. Эпигенетический механизм влияет на регуляцию нейрональной дифференцировки (т.е. нейрогенез). [ 22 ] а также участвуют в процессах, связанных с консолидацией памяти и обучением у здоровых людей. [ 23 ] С возрастом могут происходить различные эпигенетические изменения, такие как снижение глобального гетерохроматина, ремоделирование нуклеосом, изменение меток гистонов и изменения в метилировании ДНК. Например, потеря нуклеосом происходит из-за старения, потому что коровые гистоновые белки теряются и синтез белка снижается. [ 24 ] Поскольку старение является основным риском многих неврологических расстройств, эпигенетическая дисрегуляция может, в свою очередь, привести к изменениям на уровне транскрипции генов, участвующих в патогенезе нервных дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона , шизофрения и биполярное заболевание . [ 1 ] [ 25 ]

болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Экспрессия микроРНК имеет решающее значение для нейрогенеза. У пациентов с болезнью Альцгеймера уровень миР-9 и миР-128 повышен, а уровень миР-15а снижен. [ 4 ] У пациентов с болезнью Альцгеймера также наблюдается снижение нейротрофического фактора головного мозга, который, как было показано, подавляется посредством метилирования ДНК. [ 8 ] Хотя наиболее убедительным доказательством эпигенетического влияния на болезнь Альцгеймера является ген, который контролирует белок, ответственный за образование амилоидных бляшек , App . Этот ген имеет очень высокое содержание GC в своей промоторной области , что означает, что он очень чувствителен к метилированию ДНК. Было показано, что этот промоторный сайт естественным образом снижает метилирование с возрастом, что иллюстрирует уже хорошо известные параллели между старением и болезнью Альцгеймера. [ 26 ] [ 27 ] Тяжелые металлы также, по-видимому, вмешиваются в эпигенетические механизмы. В частности, в случае АРР было показано, что воздействие свинца на ранних этапах жизни вызывает заметную сверхэкспрессию белка АРР, что приводит к увеличению количества амилоидных бляшек в более позднем возрасте в стареющем мозге. [ 27 ]

Возрастная связь метилирования ДНК была дополнительно исследована в промоторных областях нескольких генов, связанных с болезнью Альцгеймера, в мозге посмертных пациентов с болезнью Альцгеймера с поздним началом. У пожилых пациентов, по-видимому, больше аномальных эпигенетических механизмов, чем у более молодых пациентов, несмотря на то, что оба они умерли от болезни Альцгеймера. Хотя это само по себе не является убедительным доказательством чего-либо, оно привело к теории возрастного эпигенетического дрейфа, согласно которой отклонения в эпигенетическом механизме и воздействие определенных факторов окружающей среды, возникающих в более раннем возрасте, приводят к аберрантным паттернам метилирования ДНК гораздо позже, способствуя Спорадическая предрасположенность к болезни Альцгеймера. [ 27 ]

Модификации гистонов также могут оказывать влияние на болезнь Альцгеймера, но различия между эффектами HDAC в мозге грызунов по сравнению с человеческим мозгом озадачили исследователей. [ 27 ] Поскольку фокус нейродегенеративных заболеваний начинает смещаться в сторону эпигенетической фармакологии, можно ожидать, что взаимодействие модификаций гистонов с нейрогенезом станет более ясным.

болезнь Хантингтона

[ редактировать ]

Ацетилирование гистонов с годами получает все большую поддержку как предполагаемый механизм, посредством которого эпигенетическая дисрегуляция приводит к изменениям в экспрессии генов, которые способствуют развитию БГ. [ 28 ] Исследования, в которых сравнивали мышей с HD с диким типом (WT), показали, что определенные локусы генов (Drd2, Penk1, Actb и Grin1) снижают уровни ацетилирования гистонов, что позволяет предположить, что мутация гена Хантингтона (HTT) и его сверхэкспрессия может быть причиной этой эпигенетической дисрегуляции.

Считалось, что ингибиторы HDAC (HDACi) могут частично обратить вспять низкие уровни ацетилирования, наблюдаемые у пациентов с HD. Доклинические исследования были проведены с использованием различных HDACi [таких как субэроксиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), трихостатин А (TSA), фенилбутират и бутират натрия (NaB)], нацеленных на HDACI и HDACII. Хотя эти ингибиторы улучшают некоторые фенотипы БГ у мышей, такие как невропатология и двигательная функция , эти положительные эффекты не приводят к выводу об окончательной необходимости повышения уровней ацетилирования у пациентов с БГ. Однако инактивация мишени SAHA, Hdac 4, облегчает нейродегенеративные осложнения у мышей с HD посредством независимого от транскрипции механизма, который действует на процессы агрегации мутантного Htt, что может указывать на существование механизма, включающего негистоновые белки. [ 29 ] Предполагаемый механизм действия SAHA заключается в модели деградации протеасом, опосредованной RANBP2 , которая, вероятно, возникает как общий результат действия ингибитора HDAC. Показано, что в этом механизме SAHA подавляет Hdac 4 за счет увеличения сумойлирования , за которым затем следует активация деградации по протеасомному пути. Этот механизм обнаруживает связь между процессами ацетилирования, деацетилирования и сумойлирования. [ 30 ]

По состоянию на 2014 год не было показано, что лечение HDACi восстанавливает нормальную экспрессию генов нейрональной идентичности. [ 31 ] Однако клинические исследования с использованием HDACi в настоящее время продолжаются, и результаты ожидаются, а исследования фазы II показывают перспективу безопасного и переносимого использования некоторых соединений, таких как фенилбутират.

Негистон-опосредованные положительные эффекты HDACi также были документированы на моделях болезни Паркинсона , что указывает на общие механизмы между несколькими нейродегенеративными заболеваниями.

болезнь Паркинсона

[ редактировать ]

наблюдается значительное нарушение регуляции метилирования CpG-островков Анализ метилирования ДНК показал, что у пациентов с БП по сравнению со здоровыми людьми . Хотя это было общегеномным, это также произошло со многими генами риска БП. [ 32 ]

Также было показано, что метилирование цитозина в митохондриальной ДНК колеблется с течением времени из-за возрастных различий, поскольку появляется все больше литературы, связывающей метилирование мтДНК со старением и окислительным стрессом. [ 33 ] Исследование 2015 года, проведенное Hashizume et al. показали, что уровни мРНК SHMT2 значительно снижены в фибробластах пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми. Исследование также показало, что снижение GCAT и SHMT2 уровней экспрессии генов через shRNA и siRNA соответственно в фибробластах молодых пациентов приводит к дисфункции дыхательной цепи, типичной для пожилых людей, что позволяет предположить, что эпигенетический механизм может быть причиной фенотипического синдрома. изменять. Поскольку митохондрии играют роль в развитии БП, [ 34 ] дальнейшие исследования в этой области помогут раскрыть любые последствия, которые метилирование митохондриальной ДНК играет в патогенезе болезни Паркинсона.

Использование дофаминергических нейронов, выделенных у пациентов с БП, показало увеличение ацетилирования (H2A, H3 и H4) по сравнению с контрольной группой. [ 32 ] Другое исследование с участием MPP+ (соединения, которое может вызывать болезненное состояние, напоминающее болезнь Паркинсона у млекопитающих и людей) [ 35 ] )-обработанные клетки и (MPP+)-обработанный мозг мышей показали снижение уровней HDAC, а также в образцах среднего мозга пациентов с БП. Это потенциально возможно из-за того, что MPP+ способствует распаду HDAC1 и HDAC2 посредством аутофагии — телесного процесса вытеснения старых клеток, чтобы освободить место для новых, более здоровых клеток. [ 36 ] Эти результаты указывают на влияние модификаций гистонов на ремоделирование хроматина и его влияние на патогенез БП.

miRNAs также становятся важными участниками нейродегенерации при БП. В частности, у пациентов с БП лобной коры наблюдались более высокие уровни LRRK2 и более низкие уровни миР-205 по сравнению со здоровыми людьми. Связывая это с данными о способности миР-205 связываться с 3'-UTR мРНК LRRK2 и подавлять экспрессию, а также с предотвращением дефектов миР-205 после введения мутации R1441G LRRK2, эти результаты указывают на миР-205 и ее регуляторную роль в экспрессии LRRK2, что, в свою очередь, предполагает регуляторную роль в патогенезе БП.

В другом исследовании, в котором увеличение ацетилирования микротрубочек с помощью ингибиторов деацетилазы или тубулин ацетилазы αTAT1 было показано предотвращение ассоциации мутантного LRRK2 с микротрубочками, ингибирование деацетилаз HDAC6 и Sirt2 посредством процессов нокдауна спасло как аксональный транспорт, так и двигательное поведение. [ 37 ] Это также связано с общими механизмами, включающими HDACi при различных нейродегенеративных заболеваниях.

Биполярное расстройство

[ редактировать ]

Биполярные расстройства очень сложны и наследуются, что делает их интересными для изучения эпигенетических модификаций. Метилирование ДНК , гидроксиметилирование ДНК и модификации гистонов способны способствовать формированию биполярного расстройства. 

Например, исследования монозиготных близнецов показали, что у людей с биполярным расстройством наблюдается более низкое метилирование гена пептидилпролилизомеразы E-подобного (PPIEL), что можно объяснить передачей дофамина. Исследования показали, что гиперметилирование SLC6A4, гена-переносчика серотонина, также связано с биполярным расстройством. Повышенная экспрессия ДНК-метилтрансферазы 1 в корковых ГАМКергических интернейронах может способствовать гиперметилированию. Гиперметилирование может спровоцировать возникновение гидроксиметилирования, чтобы сверхкомпенсировать репрессивные эффекты гиперметилирования. Метилирование областей CpG имеет отношение к биполярным расстройствам. У пациентов с биполярным расстройством наблюдался более низкий уровень метилирования области CpG гена KCNQ3, который отвечает за потенциалзависимый K+-канал. Жестокое обращение в детстве способствовало статусу метилирования CpG2 III 5-гидрокситриптамина 3А, что изменяет влияние жестокого обращения на биполярное расстройство.

Более того, терапевтические вмешательства, такие как искусственные транскрипционные факторы, могут изменить структуру хроматина, чтобы устранить эпигенетические изменения, обнаруженные у людей с биполярным расстройством. Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMT) и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), возможно, могут обратить вспять эпигенетические модификации для терапевтического лечения биполярного расстройства. Ингибиторы DNMT и HDAC часто оказывают антидепрессивно-подобное действие.

  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Ху XL, Ван Ю, Шен Ц (апрель 2012 г.). «Эпигенетический контроль выбора судьбы клеток в нервных стволовых клетках» . Белок и клетка . 3 (4): 278–290. дои : 10.1007/s13238-012-2916-6 . ПМЦ   4729703 . ПМИД   22549586 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Фэйгл Р., Сон Х (февраль 2013 г.). «Сигнальные механизмы, регулирующие взрослые нервные стволовые клетки и нейрогенез» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1830 (2): 2435–2448. дои : 10.1016/j.bbagen.2012.09.002 . ПМЦ   3541438 . ПМИД   22982587 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г Мухчи С., Джулианди Б., Мацуда Т., Накашима К. (октябрь 2013 г.). «Эпигенетическая регуляция судьбы нервных стволовых клеток во время кортикогенеза». Международный журнал нейробиологии развития . 31 (6): 424–433. дои : 10.1016/j.ijdevneu.2013.02.006 . ПМИД   23466416 . S2CID   205242753 .
  4. ^ Jump up to: а б с д Цзи Ф, уровень X, Цзяо Дж (февраль 2013 г.). «Роль микроРНК в нервных стволовых клетках и нейрогенезе». Журнал генетики и геномики = И Чуань Сюэ Бао . 40 (2): 61–66. дои : 10.1016/j.jgg.2012.12.008 . ПМИД   23439404 .
  5. ^ Jump up to: а б с д Сан А.С., Крэбтри Г.Р., Ю А.С. (апрель 2013 г.). «МикроРНК: регуляторы судьбы нейронов» . Современное мнение в области клеточной биологии . 25 (2): 215–221. дои : 10.1016/j.ceb.2012.12.007 . ПМЦ   3836262 . ПМИД   23374323 .
  6. ^ Де Пьетри Тонелли Д., Пулверс Дж. Н., Хаффнер С., Мерчисон Э. П., Хэннон Г. Дж., Хаттнер В. Б. (декабрь 2008 г.). «МиРНК необходимы для выживания и дифференцировки новорожденных нейронов, но не для экспансии нейрональных предшественников во время раннего нейрогенеза в эмбриональном неокортексе мышей» . Разработка . 135 (23): 3911–3921. дои : 10.1242/dev.025080 . ПМЦ   2798592 . ПМИД   18997113 .
  7. ^ Кавасе-Кога И., Лоу Р., Отаэги Г., Поллок А., Дэн Х., Эйзенхабер Ф. и др. (февраль 2010 г.). «Фермент РНКаза-III Dicer поддерживает сигнальные пути для дифференцировки и выживания в кортикальных нервных стволовых клетках мыши» . Журнал клеточной науки . 123 (Часть 4): 586–594. дои : 10.1242/jcs.059659 . ПМК   2818196 . ПМИД   20103535 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и Лев Дж, Синь Ю, Чжоу В, Цю Цз (июль 2013 г.). «Эпигенетические переключатели нервного развития и психических расстройств». Журнал генетики и геномики = И Чуань Сюэ Бао . 40 (7): 339–346. дои : 10.1016/j.jgg.2013.04.007 . ПМИД   23876774 .
  9. ^ Пепенелла С., Мерфи К.Дж., Хейс Дж.Дж. (сентябрь 2014 г.). «Явное переключение во взаимодействиях хвостового домена гистона H4 при зависимом от соли сворачивании массивов нуклеосом» . Журнал биологической химии . 289 (39): 27342–27351. дои : 10.1074/jbc.M114.595140 . ПМЦ   4175364 . ПМИД   25122771 .
  10. ^ Петерсон CL (апрель 2002 г.). «Ферменты, ремоделирующие хроматин: укрощение машин. Третий в серии обзоров по динамике хроматина» . Отчеты ЭМБО . 3 (4): 319–322. doi : 10.1093/embo-reports/kvf075 . ПМК   1084063 . ПМИД   11943761 .
  11. ^ Хилтон Т.Л., Ли Ю, Данфи Э.Л., Ван Э.Х. (май 2005 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы TAF1 при активации Sp1 промотора циклина D1» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (10): 4321–4332. дои : 10.1128/MCB.25.10.4321-4332.2005 . ПМЦ   1087727 . ПМИД   15870300 .
  12. ^ Jump up to: а б Се Дж., Чжао Икс (июнь 2016 г.). «Генетика и эпигенетика взрослого нейрогенеза» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 8 (6): а018911. doi : 10.1101/cshperspect.a018911 . ПМЦ   4888816 . ПМИД   27143699 .
  13. ^ Яо Ц, Чэнь Ю, Чжоу Х (август 2019 г.). «Роль микроРНК в эпигенетической регуляции». Современное мнение в области химической биологии . 51 : 11–17. дои : 10.1016/j.cbpa.2019.01.024 . ПМИД   30825741 . S2CID   73490246 .
  14. ^ Шулвак К.Э., Ли Х, Смрт Р.Д., Ли Ю, Луо Ю, Лин Л и др. (апрель 2010 г.). «Перекрестный разговор между микроРНК и эпигенетической регуляцией в нейрогенезе взрослых» . Журнал клеточной биологии . 189 (1): 127–141. дои : 10.1083/jcb.200908151 . ПМЦ   2854370 . ПМИД   20368621 .
  15. ^ Лю С., Тенг ZQ, Сантистеван, Нью-Джерси, Шулвак К.Э., Го В, Цзинь П., Чжао X (май 2010 г.). «Эпигенетическая регуляция миР-184 с помощью MBD1 управляет пролиферацией и дифференцировкой нервных стволовых клеток» . Клеточная стволовая клетка . 6 (5): 433–444. дои : 10.1016/j.stem.2010.02.017 . ПМЦ   2867837 . ПМИД   20452318 .
  16. ^ Лю С., Тенг ЗК, Маккуэйт А.Л., Джоб Э.М., Крист С.С., фон Хойнинген-Хюэн С.Дж. и др. (17 января 2013 г.). Ван Вейнен А. (ред.). «Регуляторная петля эпигенетической обратной связи, включающая микроРНК-195 и MBD1, управляет дифференцировкой нервных стволовых клеток» . ПЛОС ОДИН . 8 (1): e51436. Бибкод : 2013PLoSO...851436L . дои : 10.1371/journal.pone.0051436 . ПМЦ   3547917 . ПМИД   23349673 .
  17. ^ Блэкберн Д., Саргсян С., Монк П.Н., Шоу П.Дж. (сентябрь 2009 г.). «Функция и роль астроцитов при заболеваниях двигательных нейронов: будущая терапевтическая цель?» . Глия . 57 (12): 1251–1264. дои : 10.1002/glia.20848 . ПМИД   19373940 . S2CID   205833357 .
  18. ^ Jump up to: а б Гриффитс Б.Б., Бутани А., Старый К.М. (июнь 2020 г.). «Взрослый нейрогенез из перепрограммированных астроцитов» . Исследование регенерации нейронов . 15 (6): 973–979. дои : 10.4103/1673-5374.270292 . ПМК   7034263 . ПМИД   31823866 .
  19. ^ Бернингер Б., Коста М.Р., Кох У., Шредер Т., Сутор Б., Гроте Б., Гётц М. (август 2007 г.). «Функциональные свойства нейронов, полученных из перепрограммированной in vitro постнатальной астроглии» . Журнал неврологии . 27 (32): 8654–8664. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1615-07.2007 . ПМК   6672931 . ПМИД   17687043 .
  20. ^ Булстроуд Х., Джонстон Э., Маркес-Торрехон М.А., Фергюсон К.М., Брессан Р.Б., Блин С. и др. (апрель 2017 г.). «Повышение уровня FOXG1 и SOX2 при глиобластоме усиливает идентичность нервных стволовых клеток посредством транскрипционного контроля клеточного цикла и эпигенетических регуляторов» . Гены и развитие . 31 (8): 757–773. дои : 10.1101/gad.293027.116 . ПМЦ   5435889 . ПМИД   28465359 .
  21. ^ Султан Ф.А., Ван Дж., Тронт Дж., Либерманн Д.А., Суэтт Дж.Д. (ноябрь 2012 г.). «Генетическая делеция Gadd45b, регулятора активного деметилирования ДНК, улучшает долговременную память и синаптическую пластичность» . Журнал неврологии . 32 (48): 17059–17066. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1747-12.2012 . ПМЦ   3518911 . ПМИД   23197699 .
  22. ^ Яо Б., Кристиан К.М., Хэ С., Джин П., Мин Г.Л., Сон Х. (сентябрь 2016 г.). «Эпигенетические механизмы нейрогенеза» . Обзоры природы. Нейронаука . 17 (9): 537–549. дои : 10.1038/nrn.2016.70 . ПМК   5610421 . ПМИД   27334043 .
  23. ^ Дельгадо-Моралес Р., Агис-Бальбоа Р.К., Эстеллер М., Бердаско М. (29 июня 2017 г.). «Эпигенетические механизмы старения и нейрогенез как новые терапевтические пути при заболеваниях головного мозга человека» . Клиническая эпигенетика . 9 (1): 67. дои : 10.1186/s13148-017-0365-z . ПМК   5493012 . ПМИД   28670349 .
  24. ^ Кейн А.Е., Синклер Д.А. (февраль 2019 г.). «Эпигенетические изменения во время старения и потенциал их перепрограммирования» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 54 (1): 61–83. дои : 10.1080/10409238.2019.1570075 . ПМК   6424622 . ПМИД   30822165 .
  25. ^ Демпстер Э.Л., Пидсли Р., Шалквик Л.К., Оуэнс С., Георгиадес А., Кейн Ф. и др. (декабрь 2011 г.). «Эпигенетические изменения, связанные с заболеванием, у монозиготных близнецов, дискордантных по шизофрении и биполярному расстройству» . Молекулярная генетика человека . 20 (24): 4786–4796. дои : 10.1093/hmg/ddr416 . ПМЦ   3221539 . ПМИД   21908516 .
  26. ^ Балаж Р., Вернон Дж., Харди Дж. (июль 2011 г.). «Эпигенетические механизмы болезни Альцгеймера: прогресс, но еще многое предстоит сделать». Нейробиология старения . 32 (7): 1181–1187. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.02.024 . ПМИД   21669333 . S2CID   20303624 .
  27. ^ Jump up to: а б с д Данилиду М., Кутрумани М., Цолаки М. (2011). «Эпигенетические механизмы болезни Альцгеймера». Современная медицинская химия . 18 (12): 1751–1756. дои : 10.2174/092986711795496872 . ПМИД   21466476 .
  28. ^ Франсель Л., Лотц К., Отейро Т., Бруйе Э., Мерьен К. (30 января 2017 г.). «Вклад нейроэпигенетики в болезнь Хантингтона» . Границы человеческой неврологии . 11:17 . дои : 10.3389/fnhum.2017.00017 . ПМК   5276857 . ПМИД   28194101 .
  29. ^ Милкарек М., Бенн К.Л., Франклин С.А., Смит Д.Л., Вудман Б., Маркс П.А., Бейтс Г.П. (28 ноября 2011 г.). «SAHA снижает уровни HDAC 2 и 4 in vivo и улучшает молекулярные фенотипы в мышиной модели болезни Хантингтона R6/2» . ПЛОС ОДИН . 6 (11): e27746. Бибкод : 2011PLoSO...627746M . дои : 10.1371/journal.pone.0027746 . ПМЦ   3225376 . ПМИД   22140466 .
  30. ^ Сконьямиглио А., Неббиозо А., Манзо Ф., Валенте С., Май А., Альтуччи Л. (октябрь 2008 г.). «Специфическое ингибирование HDAC класса II включает протеасомно-зависимую деградацию HDAC, опосредованную RANBP2» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1783 (10): 2030–2038. дои : 10.1016/j.bbamcr.2008.07.007 . ПМИД   18691615 .
  31. ^ Коппеде Ф (2014). «Потенциал эпигенетической терапии нейродегенеративных заболеваний» . Границы генетики . 5 : 220. дои : 10.3389/fgene.2014.00220 . ПМК   4094885 . ПМИД   25071843 .
  32. ^ Jump up to: а б Павлу М.А., Оутейро Т.Ф. (2017). «Эпигенетика болезни Паркинсона». В Дельгадо-Моралес Р. (ред.). Нейроэпигеномика в старении и болезнях . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 978. Чам: Springer International Publishing. стр. 363–390. дои : 10.1007/978-3-319-53889-1_19 . ISBN  978-3-319-53889-1 . ПМИД   28523556 .
  33. ^ Зиновкина Л.А., Зиновкин Р.А. (декабрь 2015). «Метилирование ДНК, митохондрии и запрограммированное старение». Биохимия. Биохимия . 80 (12): 1571–1577. дои : 10.1134/S0006297915120044 . ПМИД   26638681 . S2CID   17044164 .
  34. ^ Майр Т.Р., Бойд Дж.Т., Хэмилл Р.В., Магуайр-Цейсс К.А. (2012). «Болезнь Паркинсона». Агрегация белков и фибриллогенез при церебральных и системных амилоидных заболеваниях . Субклеточная биохимия. Том. 65. стр. 389–455. дои : 10.1007/978-94-007-5416-4_16 . ISBN  978-94-007-5415-7 . ПМЦ   4372387 . ПМИД   23225012 .
  35. ^ Ито К., Эгути Ю., Имагава Ю., Акаи С., Мотидзуки Х., Цудзимото Ю. (27 февраля 2017 г.). «MPP+ индуцирует чувствительную к некростатину-1 и ферростатин-1 некротическую гибель нейрональных клеток SH-SY5Y» . Открытие клеточной смерти . 3 : 17013. doi : 10.1038/cddiscovery.2017.13 . ПМК   5327502 . ПМИД   28250973 .
  36. ^ Пак Дж., Тан Дж., Гарсия Дж., Кан Ю., Салвесен Дж., Чжан З. (февраль 2016 г.). «Регуляция ацетилирования гистонов посредством аутофагии при болезни Паркинсона» . Журнал биологической химии . 291 (7): 3531–3540. дои : 10.1074/jbc.M115.675488 . ПМЦ   4751393 . ПМИД   26699403 .
  37. ^ Годена В.К., Брукс-Хоккинг Н., Моллер А., Шоу Г., Освальд М., Санчо Р.М. и др. (октябрь 2014 г.). «Увеличение ацетилирования микротрубочек устраняет аксональный транспорт и локомоторный дефицит, вызванный мутациями домена LRRK2 Roc-COR» . Природные коммуникации . 5 : 5245. Бибкод : 2014NatCo...5.5245G . дои : 10.1038/ncomms6245 . ПМК   4208097 . ПМИД   25316291 .
[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0cf8c8d4bcde607c5749eee5dd8421c1__1712180940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0c/c1/0cf8c8d4bcde607c5749eee5dd8421c1.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epigenetic regulation of neurogenesis - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)