Альфа-метилацил-КоА рацемаза
АМАКР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | AMACR , AMACRD, CBAS4, RACE, RM, рацемаза альфа-метилацил-КоА, P504S | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 604489 ; МГИ : 1098273 ; Гомологен : 7410 ; GeneCards : AMACR ; OMA : AMACR — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Номер ЕС | 5.1.99.4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
α-Метилацил-КоА рацемаза ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) — фермент , который у человека кодируется AMACR геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] AMACR катализирует следующую химическую реакцию :
- (2R ) -2-метилацил-КоА (2 S )-2-метилацил-КоА
В клетках млекопитающих фермент отвечает за преобразование эфиров (2R ) -метилацил-КоА в их (2S ) -метилацил-КоА-эпимеры и известные субстраты, включая кофермента А эфиры и пристановой кислоты (в основном полученные из фитановой кислоты , 3 -метиловая жирная кислота с разветвленной цепью, которой много в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование необходимо для разложения эфиров (2 R )-метилацил-КоА путем β-окисления , для которого требуется (2 S )-эпимер. Известно, что фермент локализуется в пероксисомах и митохондриях , которые, как известно, β-окисляют сложные эфиры 2-метилацил-КоА. [ 8 ] [ 9 ]
Номенклатура
[ редактировать ]альфа-метилацил-КоА рацемаза | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Номер ЕС. | 5.1.99.4 | ||
Номер CAS. | 156681-44-6 | ||
Базы данных | |||
ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
КЕГГ | КЕГГ запись | ||
МетаЦик | метаболический путь | ||
ПРЯМОЙ | профиль | ||
PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
|
Этот фермент принадлежит к семейству изомераз , а именно к рацемазам и эпимеразам, которые действуют на другие соединения. Систематическое название этого класса ферментов — 2-метилацил-КоА-2-эпимераза . Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что эфиры (2S ) - и (2R ) -метилдеканоил-КоА являются субстратами и преобразуются ферментом с очень одинаковой эффективностью. Длительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие, при котором оба субстрата или продукты присутствуют в соотношении, близком к 1:1. Механизм фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА с образованием депротонированного промежуточного продукта (который, вероятно, представляет собой енол или енолят) . [ 10 ] ) с последующей нестереспецифической репротонацией. [ 11 ] Таким образом, любой эпимер превращается в смесь обоих изомеров в соотношении почти 1:1 при полной конверсии субстрата.
Клиническое значение
[ редактировать ]Как пониженный, так и повышенный уровень фермента у человека связан с заболеваниями.
Неврологические заболевания
[ редактировать ]Снижение уровня или активности белка приводит к накоплению (2R)-метил жирных кислот, таких как желчные кислоты, что вызывает неврологические симптомы. Симптомы аналогичны симптомам болезни Рефсума у взрослых и обычно появляются в подростковом возрасте или в начале двадцатых годов. [ 12 ]
Первые зарегистрированные случаи дефицита AMACR у взрослых были зарегистрированы в 2000 году. [ 12 ] Этот дефицит относится к классу расстройств, называемых нарушениями биогенеза пероксисом (PBD), хотя он сильно отличается от других пероксисомальных расстройств и не имеет общих симптомов классического расстройства Рефсума . Дефицит вызывает накопление пристановой кислоты , дигидроксихолестановой кислоты (DHCA) и тригидроксихолестановой кислоты (THCA) и, в меньшей степени, фитановой кислоты . Это явление было подтверждено в 2002 году, когда исследователи сообщили об определенном случае: «Его состояние можно было бы не заметить, если бы они не измерили концентрацию пристановой кислоты». [ 13 ]
Дефицит AMACR может вызвать умственные нарушения, спутанность сознания, трудности в обучении и повреждение печени. Его можно лечить путем исключения из рациона пристановой и фитановой кислоты за счет снижения потребления молочных продуктов и мяса, такого как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты является низким из-за особенностей питания и потери веса. [ 14 ] [ 15 ]
Рак
[ редактировать ]Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с раком простаты , и этот фермент широко используется в качестве биомаркера (известного в литературе по раку как P504S ) в биоптатах тканей. В тканях рака простаты было идентифицировано около 10 различных вариантов AMACR человека, варианты которых возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК. У некоторых из этих вариантов сплайсинга отсутствуют каталитические остатки в активном центре или имеются изменения на С-конце, необходимые для димеризации . Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми видами рака молочной железы, толстой кишки и другими видами рака, но неясно, какова именно роль AMACR в этих видах рака. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]
Антитела к AMACR используются в иммуногистохимии для выявления рака предстательной железы , поскольку в этом типе опухоли фермент значительно сверхэкспрессируется. [ 18 ]
Метаболизм ибупрофена
[ редактировать ]Фермент также участвует в пути хиральной инверсии, который превращает ибупрофен , член семейства нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 2-арилпропионовой кислоты (2-АПК), из R -энантиомера в S -энантиомер. Путь является однонаправленным, поскольку только R -ибупрофен может быть преобразован в ибупрофеноил-КоА, который затем эпимеризуется с помощью AMACR. Предполагается, что превращение S -ибупрофеноил-КоА в S -ибупрофен осуществляется одним из многих ферментов ацил-КоА-тиоэстеразы человека (ACOT). Реакция имеет фармакологическое значение, поскольку ибупрофен обычно используется в виде рацемической смеси, и при поглощении препарат превращается в S -изомер, который ингибирует активность ферментов циклооксигеназы и вызывает противовоспалительный эффект. Было продемонстрировано, что человеческий AMACR 1A эпимеризует другие сложные эфиры 2-APA-CoA, [ 19 ] что позволяет предположить общий путь хиральной инверсии для этого класса лекарств.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000242110 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022244 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: рацемаза альфа-метилацил-КоА AMACR» .
- ^ Шмитц В., Хеландер Х.М., Хилтунен Дж.К., Конзельманн Э. (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование видов кДНК рацемаз альфа-метилацил-КоА печени крыс и мышей» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. дои : 10.1042/bj3260883 . ПМК 1218746 . ПМИД 9307041 .
- ^ «P504S, рацемаза α-метилацил-КоА, AMACR» . Проверено 25 апреля 2012 г.
- ^ Шмитц В., Фингерхат Р., Конзельманн Э. (июнь 1994 г.). «Очистка и свойства альфа-метилацил-КоА рацемазы из печени крысы». Европейский журнал биохимии . 222 (2): 313–23. дои : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x . ПМИД 8020470 .
- ^ Jump up to: а б Ллойд, доктор медицинских наук, Дарли DJ, Вежбицкий А.С., Тредгилл, доктор медицинских наук (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза — «неизвестный» метаболический фермент занимает центральное место» . Журнал ФЭБС . 275 (6): 1089–102. дои : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . ПМИД 18279392 . S2CID 31870315 .
- ^ Шарма С., Бхаумик П., Шмитц В., Венкатесан Р., Хилтунен Дж.К., Конзельманн Э., Джаффер А.Х., Виренга Р.К. (март 2012 г.). «Химия енолизации тиоэфирзависимой рацемазы: кристаллическая структура промежуточного реакционного комплекса размером 1,4 Å, характеризующаяся подробными расчетами QM/MM». Журнал физической химии Б. 116 (11): 3619–29. дои : 10.1021/jp210185m . ПМИД 22360758 .
- ^ Дарли DJ, Батлер Д.С., Придо С.Дж., Торнтон Т.В., Уилсон А.Д., Вудман Т.Дж., Тредгилл, доктор медицины, Ллойд, доктор медицины (февраль 2009 г.). «Синтез и использование меченных изотопами субстратов для исследования механизма человеческой альфа-метилацил-КоА-рацемазы 1А (AMACR; P504S)». Органическая и биомолекулярная химия . 7 (3): 543–52. дои : 10.1039/b815396e . ПМИД 19156321 .
- ^ Jump up to: а б Фердинандусс С., Денис С., Клейтон П.Т., Грэм А., Рис Дж.Э., Аллен Дж.Т., Маклин Б.Н., Браун А.Ю., Врекен П., Уотерхэм Х.Р., Вандерс Р.Дж. (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную рацемазу альфа-метилацил-КоА, вызывают сенсорно-моторную невропатию у взрослых». Природная генетика . 24 (2): 188–91. дои : 10.1038/72861 . ПМИД 10655068 . S2CID 22649743 .
- ^ Маклин Б.Н., Аллен Дж., Фердинандус С., Вандерс Р.Дж. (март 2002 г.). «Новый дефект пероксисомальной функции, связанный с пристановой кислотой: отчет о случае» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 72 (3): 396–9. дои : 10.1136/jnnp.72.3.396 . ПМЦ 1737782 . ПМИД 11861706 .
- ^ Чедрави А., Кларк Г.Д. (8 марта 2007 г.). «Пероксисомальные расстройства: обзор — электронная медицина неврология» . medscape.com. Архивировано из оригинала 2 марта 2009 года . Проверено 16 марта 2009 г.
- ^ Вандерс Р.Дж., Уотерхэм Х.Р., Лерой Б.П. (20 марта 2006 г.). «Болезнь Рефсума у взрослых» . Болезнь Рефсума . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301527 . Проверено 16 марта 2009 г.
{{cite book}}
:|journal=
игнорируется ( помогите ) - ^ Оуян Б., Люнг Ю.К., Ван В., Чунг Э., Левин Л., Бракен Б., Ченг Л., Хо С.М. (январь 2011 г.). «Варианты, сплайсированные с α-метилацил-КоА-рацемазой, и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях предстательной железы» . Урология . 77 (1): 249.e1–7. doi : 10.1016/j.urology.2010.08.005 . ПМК 3051191 . ПМИД 21195844 .
- ^ Рубин М.А., Бисмар Т.А., Андрен О, Муччи Л., Ким Р., Шен Р., Гош Д., Вэй Дж.Т., Чиннайян А.М., Адами Х.О., Кантофф П.В., Йоханссон Дж.Е. (июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии рацемазы альфа-метилацил-КоА при локализованном раке предстательной железы связано с увеличением частоты биохимических рецидивов и онкологической смертности» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 14 (6): 1424–32. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0801 . ПМИД 15941951 .
- ^ Чжоу М., Цзян З., Эпштейн Дж.И. (2003). «Экспрессия и диагностическая ценность альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S) при пенистой железе и псевдогиперпластическом раке предстательной железы». Являюсь. Дж. Сург. Патол . 27 (6): 772–8. дои : 10.1097/00000478-200306000-00007 . ПМИД 12766580 . S2CID 20098833 .
- ^ Вудман Т.Дж., Вуд П.Дж., Томпсон А.С., Хатчингс Т.Дж., Стил Г.Р., Цзяо П., Тредгилл, доктор медицинских наук, Ллойд, доктор медицинских наук (июль 2011 г.). «Хиральная инверсия сложных эфиров 2-арилпропионил-КоА человеческой α-метилацил-КоА-рацемазой 1А (P504S) - потенциальный механизм противоракового действия ибупрофена» (PDF) . Химические коммуникации . 47 (26): 7332–4. дои : 10.1039/c1cc10763a . ПМИД 21614403 . S2CID 205776988 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека AMACR Расположение генома AMACR и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- Мужчина из Н.С. думал, что больше никогда не найдет никого с таким состоянием. Затем он получил сообщение из Оклахомы . Новости ЦБК . 7 февраля 2022 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Цзян Цз, Вода Б.А., Ву CL, Ян XJ (август 2004 г.). «Открытие и клиническое применение нового маркера рака простаты: альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S)» . Американский журнал клинической патологии . 122 (2): 275–89. doi : 10.1309/EJUY-UQPE-X1MG-68MK . ПМИД 15323145 .
- Шмитц В., Альберс С., Фингерхат Р., Конзельманн Э. (август 1995 г.). «Очистка и характеристика рацемазы альфа-метилацил-КоА из печени человека». Европейский журнал биохимии . 231 (3): 815–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20766.x (неактивен 30 июня 2024 г.). ПМИД 7649182 .
{{cite journal}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июнь 2024 г. ( ссылка ) - Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Шмитц В., Хеландер Х.М., Хилтунен Дж.К., Конзельманн Э. (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование видов кДНК рацемаз альфа-метилацил-КоА печени крыс и мышей» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. дои : 10.1042/bj3260883 . ПМК 1218746 . ПМИД 9307041 .
- Сузуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Фердинандусс С., Денис С., Клейтон П.Т., Грэм А., Рис Дж.Э., Аллен Дж.Т., Маклин Б.Н., Браун А.Ю., Врекен П., Уотерхэм Х.Р., Вандерс Р.Дж. (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную рацемазу альфа-метилацил-КоА, вызывают сенсорно-моторную невропатию у взрослых». Природная генетика . 24 (2): 188–91. дои : 10.1038/72861 . ПМИД 10655068 . S2CID 22649743 .
- Котти Т.Дж., Саволайнен К., Хеландер Х.М., Яги А., Новиков Д.К., Калккинен Н., Конзельманн Е., Хилтунен Ю.К., Шмитц В. (июль 2000 г.). «В мышиной рацемазе альфа-метилацил-КоА один и тот же генный продукт одновременно локализован в митохондриях и пероксисомах» . Журнал биологической химии . 275 (27): 20887–95. дои : 10.1074/jbc.M002067200 . ПМИД 10770938 .
- Амери Л., Франсен М., Де Нис К., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. (ноябрь 2000 г.). «Митохондриальное и пероксисомальное нацеливание на рацемазу 2-метилацил-КоА у человека» . Журнал исследований липидов . 41 (11): 1752–9. дои : 10.1016/S0022-2275(20)31968-4 . ПМИД 11060344 .
- Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–95. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК 310948 . ПМИД 11076863 .
- Рубин М.А., Чжоу М., Дханасекаран С.М., Варамбалли С., Барретт Т.Р., Санда М.Г., Пиента К.Дж., Гош Д., Чиннайян А.М. (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил-коэнзим А рацемаза как тканевый биомаркер рака простаты» . ДЖАМА . 287 (13): 1662–70. дои : 10.1001/jama.287.13.1662 . ПМИД 11926890 .
- Луо Дж., Чжа С., Гейдж В.Р., Данн Т.А., Хикс Дж.Л., Беннетт С.Дж., Юинг СМ, Платц Э.А., Фердинандусс С., Вандерс Р.Дж., Трент Дж.М., Исаакс В.Б., Де Марзо А.М. (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза: новый молекулярный маркер рака простаты». Исследования рака . 62 (8): 2220–6. ПМИД 11956072 .
- Чжоу М., Чиннаян А.М., Клир К.Г., Лукас ПК, Рубин М.А. (июль 2002 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза: новый опухолевый маркер, сверхэкспрессирующийся при некоторых видах рака человека и их предшественниках». Американский журнал хирургической патологии . 26 (7): 926–31. дои : 10.1097/00000478-200207000-00012 . ПМИД 12131161 . S2CID 23042229 .
- Куэфер Р., Варамбалли С., Чжоу М., Лукас ПК, Леффлер М., Вольтер Х., Мэттфельдт Т., Хаутманн Р.Э., Гшвенд Дж.Э., Барретт Т.Р., Данн Р.Л., Чиннайян А.М., Рубин М.А. (сентябрь 2002 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза: уровни экспрессии этого нового ракового биомаркера зависят от дифференцировки опухоли» . Американский журнал патологии . 161 (3): 841–8. дои : 10.1016/S0002-9440(10)64244-7 . ПМК 1867250 . ПМИД 12213712 .
- Варамбалли С., Дханасекаран С.М., Чжоу М., Барретт Т.Р., Кумар-Синха С., Санда М.Г., Гош Д., Пиента К.Дж., Севалт Р.Г., Отте А.П., Рубин М.А., Чиннайян А.М. (октябрь 2002 г.). «Белок группы поликомб EZH2 участвует в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 419 (6907): 624–9. Бибкод : 2002Natur.419..624V . дои : 10.1038/nature01075 . hdl : 2027.42/62896 . ПМИД 12374981 . S2CID 4414767 .
- Лив И., МакНил Дж.Э., Хо С.М., Цзян З. (март 2003 г.). «Экспрессия альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S) в развивающихся карциномах при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при раке переходной зоны». Патология человека . 34 (3): 228–33. дои : 10.1053/hupa.2003.42 . ПМИД 12673556 .
- Шен-Онг Г.Л., Фэн Ю., Тройер Д.А. (июнь 2003 г.). «Профилирование экспрессии идентифицирует новый экзон рацемазы альфа-метилацил-КоА с гомологией фумаратгидратазы». Исследования рака . 63 (12): 3296–301. ПМИД 12810662 .
- Жа С., Фердинандусс С., Денис С., Вандерс Р.Дж., Юинг СМ, Луо Дж., Де Марзо А.М., Исаакс В.Б. (ноябрь 2003 г.). «Альфа-метилацил-КоА-рацемаза как андроген-независимый модификатор роста при раке простаты». Исследования рака . 63 (21): 7365–76. ПМИД 14612535 .