Альфа-метилацил-КоА RACEMASE
Амакр | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | Amacr , Amacrd, CBAS4, Race, RM, альфа-метилацил-CoA Racemase, P504s | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 604489 ; MGI : 1098273 ; Гомологен : 7410 ; Genecards : amacr ; OMA : amacr - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ЕС номер | 5.1.99.4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
α-метилацил-CoA Racemase ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) является ферментом , который у людей кодируется AMACR геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] AMACR катализирует следующую химическую реакцию :
- (2 r ) -2-метилацил-КоА (2 с ) -2-метилацил-КоА
В клетках млекопитающих фермент отвечает за преобразование (2 r )-метилцил-КоА-эфир в их (2 с )-метилацилцил-КоА-эпимеры и известные субстраты, включая коэнзимент, эфиры притановой кислоты (в основном полученные из фитановой кислоты , 3 -Метил, жирная кислота с разветвленной цепью, изобилующая в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование необходимо для разложения (2 R )-метилацил-КоА сложных эфиров путем β-окисления , которое процесс требует (2 с )-эпимер. Известно, что фермент локализован в пероксисомах и митохондриях , оба из которых, как известно, являются β-окисленными 2-метилацил-КоА сложными эфирами. [ 8 ] [ 9 ]
Номенклатура
[ редактировать ]Альфа-метилацил-КоА RACEMASE | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
ЕС №. | 5.1.99.4 | ||
CAS №. | 156681-44-6 | ||
Базы данных | |||
Intenz | Intenz View | ||
Бренда | Бренда вход | ||
Расширение | Вид Nicezyme | ||
Кегг | Кегг вход | ||
Метатический | Метаболический путь | ||
Напрямую | профиль | ||
PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
Джин Онтология | Друг / Quickgo | ||
|
Этот фермент принадлежит к семейству изомераз , в частности, ракемасы и эпимеразы , которые действуют на других соединениях. Систематическим названием этого класса ферментов является 2-метилацил-КоА 2-эпимераза . Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что оба (2 S )-и (2 R )-метилдеканоил-КоА сложные эфиры являются субстратами и преобразуются ферментом с очень сходной эффективностью. Длительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие с подложками или продуктами, присутствующими в соотношении почти 1: 1. Механизм фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА для образования депротонированного промежуточного соединения (который, вероятно, является enol или enalt [ 10 ] ) сопровождается несмешной переработкой. [ 11 ] Таким образом, любой эпимер преобразуется в почти 1: 1 смесь обоих изомеров при полном преобразовании субстрата.
Клиническое значение
[ редактировать ]Как снижение, так и повышение уровня фермента у людей связаны с заболеваниями.
Неврологические заболевания
[ редактировать ]Снижение уровня или активности белка приводит к накоплению (2R)-метил-жирных кислот, таких как желчные кислоты, которые вызывает неврологические симптомы. Симптомы аналогичны симптомам заболевания взрослых и обычно появляются в конце подросткового или начале двадцати. [ 12 ]
Первые задокументированные случаи дефицита AMACR у взрослых были зарегистрированы в 2000 году. [ 12 ] Этот недостаток попадает в класс расстройств, называемых расстройствами биогенеза пероксисом (PBD), хотя он сильно отличается от других расстройств пероксисомальных и не разделяет классических симптомов расстройства справки . Дефицит вызывает накопление притановой кислоты , дигидроксихолестановой кислоты (DHCA) и тригидроксихолстановой кислоты (THCA) и в меньшей степени фитановой кислотой . Это явление было подтверждено в 2002 году, когда исследователи сообщили о определенном случае: «Его состояние было бы упущено, если бы они не измерили концентрацию притановой кислоты». [ 13 ]
Дефицит AMACR может вызвать психические нарушения, растерянность, трудности с обучением и повреждение печени. Его можно лечить путем диетического устранения пританической и фитанической кислоты за счет снижения потребления молочных продуктов и мяса, таких как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты низкое из -за привычек питания и потери веса. [ 14 ] [ 15 ]
Рак
[ редактировать ]Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с раком предстательной железы , а фермент широко используется в качестве биомаркера (известного в литературе по раку как p504 ) в биопсийных тканях. Около 10 различных вариантов AMACR человека были идентифицированы из тканей рака предстательной железы, которые варианты возникают из -за альтернативного сплайсинга мРНК. Некоторые из этих вариантов сплайсинга не имеют каталитических остатков в активном участке или имеют изменения в С-конце, что требуется для димеризации . Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми раковыми заболеваниями молочной кишки, толстой кишки и другими раками, но именно неясно, какова роль AMACR в этих видах рака. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]
Антитела к AMACR используются в иммуногистохимии для демонстрации карциномы предстательной железы , поскольку фермент значительно сверхэкспрессируется в этом типе опухоли. [ 18 ]
Ибупрофен метаболизм
[ редактировать ]Фермент также участвует в хиральной инверсионной пути, который преобразует ибупрофен , члена 2-арилпропионовой кислоты (2-APA) нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), от R -Enantiomer до S -Eenantiomer. Путь является однонаправленным, потому что только r -ibuprofen может быть преобразован в ибупрофенойл-Коа, который затем эпимеризуется AMACR. Предполагается, что преобразование S -ibuprofenoyl -CoA в S -бупрофена выполняется одним из многих ферментов ацил -коа -тиоэстеразы (ACOT) человека (ACOTS). Реакция имеет фармакологическое значение, потому что ибупрофен обычно используется в качестве расической смеси, а препарат превращается в S -изомер при поглощении, что ингибирует активность ферментов циклоооксигеназы и вызывает противовоспалительный эффект. Был продемонстрирован человеческий Amacr 1A, который эпимеризует другие эфиры 2-а-коа, [ 19 ] предполагая общий путь хиральной инверсии для этого класса лекарств.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000242110 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000022244 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Ген Entrez: Amacr альфа-метилацил-CoA Racemase» .
- ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацилацилацилацилацилацил-КоА Racemases» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC 1218746 . PMID 9307041 .
- ^ «P504s, A-метилацил-CoA Racemase, Amacr» . Получено 25 апреля 2012 года .
- ^ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (Jun 1994). «Очистка и свойства альфа-метилацил-КоА ракемазы из печени крысы». Европейский журнал биохимии . 222 (2): 313–23. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x . PMID 8020470 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Ллойд MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-CoA Racemase-« неясный »метаболический фермент занимает центральное место» . Журнал FEBS . 275 (6): 1089–102. doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . PMID 18279392 . S2CID 31870315 .
- ^ Шарма С., Бхаумик П., Шмитц В., Венкатесан Р., Хилтунен Дж.К., Конзельманн Э., Джафер А.Х., Виеренга Р.К. (март 2012 г.). «Химия энолизации тиоэфирной ракемазы: кристаллическая структура 1,4 Å в промежуточном комплексе реакции, характеризующееся подробными расчетами QM/MM». Журнал физической химии б . 116 (11): 3619–29. doi : 10.1021/jp210185m . PMID 22360758 .
- ^ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (февраль 2009 г.). «Синтез и использование изотопных субстратов для механистического исследования альфа-метилацилацилацилацилацил-CoA Racemase 1A (AMACR; P504S)». Органическая и биомолекулярная химия . 7 (3): 543–52. doi : 10.1039/b815396e . PMID 19156321 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees Je, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующей пероксисомальную альфа-метилацилацил-ракемазу, вызывают сенсорную моторную невропатию взрослых». Природа генетика . 24 (2): 188–91. doi : 10.1038/72861 . PMID 10655068 . S2CID 22649743 .
- ^ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (Mar 2002). «Новый дефект пероксисомной функции с участием пристановой кислоты: отчет о случае» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 72 (3): 396–9. doi : 10.1136/jnnp.72.3.396 . PMC 1737782 . PMID 11861706 .
- ^ Chedrawi A, Clark GD (2007-03-08). «Пероксисомальные расстройства: обзор - неврология эмедицина» . medscape.com. Архивировано из оригинала 2 марта 2009 года . Получено 2009-03-16 .
- ^ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). «Болезнь для взрослых» . Справочная болезнь . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 20301527 . Получено 2009-03-16 .
{{cite book}}
:|journal=
игнорируется ( помощь ) - ^ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (январь 2011 г.). «α-метилацил-КоА-раковые ракемазы сплайсированные варианты и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях предстательной железы» . Урология . 77 (1): 249.e1–7. doi : 10.1016/j.urology.2010.08.005 . PMC 3051191 . PMID 21195844 .
- ^ Рубин М.А., Бисмар Т.А., Андрен О., Муччи Л., Ким Р., Шен Р., Гош Д., Вей Дж. Т., Чиннайян А.М., Адами Хо, Кантофф П.В., Йоханссон Дж. (Июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии альфа-метилацил CoA Racemase при локализованном раке предстательной железы связана с повышенной частотой биохимического рецидива и специфической для рака смерти» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 14 (6): 1424–32. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0801 . PMID 15941951 .
- ^ Чжоу М., Цзян З., Эпштейн Джи (2003). «Экспрессия и диагностическая полезность альфа-метилацил-коа-ракемазы (P504S) в пеной железе и псевдогиперпластическом раке предстательной железы». Являюсь. J. Surg. Патоль 27 (6): 772–8. doi : 10.1097/00000478-200306000-00007 . PMID 12766580 . S2CID 20098833 .
- ^ Вудман Т.Дж., Вуд П.Дж., Томпсон А.С., Хатчингс Т.Дж., Сталь Г.Р., Цзяо П., Нижнийгилл М.Д., Ллойд М.Д. (июль 2011). «Хиральная инверсия 2-арилпропионил-КоА-эфиров человеческой α-метилацил-CoA Racemase 1A (P504S)-потенциальный механизм противоракового эффекта ибупрофена» (PDF) . Химическая связь . 47 (26): 7332–4. doi : 10.1039/c1cc10763a . PMID 21614403 . S2CID 205776988 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- человека и геном AMACR Местоположение генома и страница детали гена AMACR в браузере генома UCSC .
- Человек подумал, что никогда не найдет никого в своем состоянии. Затем он получил текст из Оклахомы . CBC News . 7 февраля 2022 года
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Jiang Z, Woda Ba, Wu Cl, Yang XJ (август 2004). «Открытие и клиническое применение нового маркера рака простаты: альфа-метилацил CoA Racemase (P504S)» . Американский журнал клинической патологии . 122 (2): 275–89. doi : 10.1309/ejuy-uqpe-x1mg-68mk . PMID 15323145 .
- Schmitz W, Albers C, Fingerhut R, Conzelmann E (август 1995). «Очистка и характеристика альфа-метилацил-коа-ракемазы из печени человека». Европейский журнал биохимии . 231 (3): 815–22. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20766.x (неактивный 2024-06-30). PMID 7649182 .
{{cite journal}}
: CS1 Maint: doi неактивен по состоянию на июнь 2024 года ( ссылка ) - Maruyama K, Sugano S (январь 1994). «Олиго-капитализация: простой метод замены структуры крышки эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацилацилацилацилацилацил-КоА Racemases» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC 1218746 . PMID 9307041 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Строительство и характеристика обогащенной полной длиной и библиотекой кДНК с 5'-эндом». Ген . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/s0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees Je, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующей пероксисомальную альфа-метилацилацил-ракемазу, вызывают сенсорную моторную невропатию взрослых». Природа генетика . 24 (2): 188–91. doi : 10.1038/72861 . PMID 10655068 . S2CID 22649743 .
- Котти Т.Дж., Саволайнен К., Хелландер Х.М., Яги А., Новиков Д.К., Калккинен Н., Конзельманн Э., Хилтунен Дж.К., Шмитц В. (июль 2000). «В мышиной альфа -метилацил -CoA Racemase тот же генный продукт одновременно расположен в митохондриях и пероксисомах» . Журнал биологической химии . 275 (27): 20887–95. doi : 10.1074/jbc.m002067200 . PMID 10770938 .
- Amery L, Fransen M, De Nys K, Mannaerts GP, Van Veldhoven PP (ноябрь 2000). «Митохондриальное и пероксисомальное нацеливание 2-метилацил-КоА ракемазы у людей» . Журнал липидных исследований . 41 (11): 1752–9. Doi : 10.1016/s0022-2275 (20) 31968-4 . PMID 11060344 .
- Хартли Дж. Л., Темпл Г.Ф., Браш М.А. (ноябрь 2000). «Клонирование ДНК с использованием специфической для сайта рекомбинации in vitro» . Исследование генома . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Рубин М.А., Чжоу М., Дханасекаран С.М., Варамбалли С., Барретт Т.Р., Санда М.Г., Пинта К.Дж., Гош Д., Чиннайян А.М. (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил коэнзимент ракемаза как биомаркер ткани для рака простаты» . Джама . 287 (13): 1662–70. doi : 10.1001/Jama.287.13.1662 . PMID 11926890 .
- Luo J, Zha S, Gage WR, Dunn TA, Hicks JL, Bennett CJ, Ewing CM, Platz EA, Ferdinandusse S, Wanders RJ, Trent JM, Isaacs WB, De Marzo AM (апрель 2002 г.). «Альфа-метилацил-CoA Racemase: новый молекулярный маркер для рака простаты». РАНКА . 62 (8): 2220–6. PMID 11956072 .
- Чжоу М., Чиннайян А.М., Клиер К.Г., Лукас П.К., Рубин М.А. (июль 2002 г.). «Альфа-метилацил-CoA Racemase: новый опухолевый маркер, чрезмерно экспрессированный при нескольких раковых заболеваниях и их предшественниках». Американский журнал хирургической патологии . 26 (7): 926–31. doi : 10.1097/00000478-200207000-00012 . PMID 12131161 . S2CID 23042229 .
- Kuefer R, Varambally S, Zhou M, Lucas PC, Loeffler M, Wolter H, Mattfeldt T, Hautmann RE, Gschwend JE, Barrette TR, Dunn RL, Chinnaiyan AM, Rubin MA (сентябрь 2002). «Альфа-метилацил-CoA Racemase: уровни экспрессии этого нового биомаркера рака зависят от дифференцировки опухоли» . Американский журнал патологии . 161 (3): 841–8. doi : 10.1016/s0002-9440 (10) 64244-7 . PMC 1867250 . PMID 12213712 .
- Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, Ghosh D, Pienta KJ, Sewalt RG, Otte AP, Rubin MA, Chinnaiyan Am (октябрь 2002). «Polycomb Group Protein EZH2 участвует в прогрессировании рака предстательной железы» (PDF) . Природа . 419 (6907): 624–9. Bibcode : 2002natur.419..624V . doi : 10.1038/nature01075 . HDL : 2027.42/62896 . PMID 12374981 . S2CID 4414767 .
- Leav I, McNeal JE, Ho SM, Jiang Z (март 2003 г.). «Экспрессия альфа-метилацил-CoA Racemase (P504S) при развивающихся карциномах в рамках доброкачественной гиперплазии предстательной железы и при раке переходной зоны». Человеческая патология . 34 (3): 228–33. doi : 10.1053/hupa.2003.42 . PMID 12673556 .
- Shen-Ong GL, Feng Y, Troyer Da (Jun 2003). «Профилирование экспрессии идентифицирует новый экзон альфа-метилацил-CoA Racemase с гомологией Fumarate гидратазы». РАНКА . 63 (12): 3296–301. PMID 12810662 .
- Zha S, Ferdinandusse S, Denis S, Wanders RJ, Ewing CM, Luo J, De Marzo AM, Isaacs WB (ноябрь 2003 г.). «Альфа-метилацил-CoA Racemase как андроген-независимый модификатор роста при раке простаты». РАНКА . 63 (21): 7365–76. PMID 14612535 .