Jump to content

Альфа-метилацил-КоА RACEMASE

(Перенаправлен из P504 )
Амакр
Идентификаторы
Псевдонимы Amacr , Amacrd, CBAS4, Race, RM, альфа-метилацил-CoA Racemase, P504s
Внешние идентификаторы Омим : 604489 ; MGI : 1098273 ; Гомологен : 7410 ; Genecards : amacr ; OMA : amacr - ортологи
ЕС номер 5.1.99.4
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Набор
Uniprot
Refseq (мРНК)

NM_008537

Refseq (белок)

NP_001161067
NP_055139
NP_976316

NP_032563

Расположение (UCSC) Chr 5: 33,99 - 34,01 МБ Chr 15: 10,98 - 11 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

α-метилацил-CoA Racemase ( AMACR , EC 5.1.99.4 ) является ферментом , который у людей кодируется AMACR геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] AMACR катализирует следующую химическую реакцию :

(2 r ) -2-метилацил-КоА (2 с ) -2-метилацил-КоА

В клетках млекопитающих фермент отвечает за преобразование (2 r )-метилцил-КоА-эфир в их (2 с )-метилацилцил-КоА-эпимеры и известные субстраты, включая коэнзимент, эфиры притановой кислоты (в основном полученные из фитановой кислоты , 3 -Метил, жирная кислота с разветвленной цепью, изобилующая в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование необходимо для разложения (2 R )-метилацил-КоА сложных эфиров путем β-окисления , которое процесс требует (2 с )-эпимер. Известно, что фермент локализован в пероксисомах и митохондриях , оба из которых, как известно, являются β-окисленными 2-метилацил-КоА сложными эфирами. [ 8 ] [ 9 ]

Номенклатура

[ редактировать ]
Альфа-метилацил-КоА RACEMASE
Идентификаторы
ЕС №. 5.1.99.4
CAS №. 156681-44-6
Базы данных
Intenz Intenz View
Бренда Бренда вход
Расширение Вид Nicezyme
Кегг Кегг вход
Метатический Метаболический путь
Напрямую профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBE PDBSUM
Джин Онтология Друг / Quickgo
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Этот фермент принадлежит к семейству изомераз , в частности, ракемасы и эпимеразы , которые действуют на других соединениях. Систематическим названием этого класса ферментов является 2-метилацил-КоА 2-эпимераза . Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что оба (2 S )-и (2 R )-метилдеканоил-КоА сложные эфиры являются субстратами и преобразуются ферментом с очень сходной эффективностью. Длительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие с подложками или продуктами, присутствующими в соотношении почти 1: 1. Механизм фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА для образования депротонированного промежуточного соединения (который, вероятно, является enol или enalt [ 10 ] ) сопровождается несмешной переработкой. [ 11 ] Таким образом, любой эпимер преобразуется в почти 1: 1 смесь обоих изомеров при полном преобразовании субстрата.

Клиническое значение

[ редактировать ]

Как снижение, так и повышение уровня фермента у людей связаны с заболеваниями.

Неврологические заболевания

[ редактировать ]

Снижение уровня или активности белка приводит к накоплению (2R)-метил-жирных кислот, таких как желчные кислоты, которые вызывает неврологические симптомы. Симптомы аналогичны симптомам заболевания взрослых и обычно появляются в конце подросткового или начале двадцати. [ 12 ]

Первые задокументированные случаи дефицита AMACR у взрослых были зарегистрированы в 2000 году. [ 12 ] Этот недостаток попадает в класс расстройств, называемых расстройствами биогенеза пероксисом (PBD), хотя он сильно отличается от других расстройств пероксисомальных и не разделяет классических симптомов расстройства справки . Дефицит вызывает накопление притановой кислоты , дигидроксихолестановой кислоты (DHCA) и тригидроксихолстановой кислоты (THCA) и в меньшей степени фитановой кислотой . Это явление было подтверждено в 2002 году, когда исследователи сообщили о определенном случае: «Его состояние было бы упущено, если бы они не измерили концентрацию притановой кислоты». [ 13 ]

Дефицит AMACR может вызвать психические нарушения, растерянность, трудности с обучением и повреждение печени. Его можно лечить путем диетического устранения пританической и фитанической кислоты за счет снижения потребления молочных продуктов и мяса, таких как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты низкое из -за привычек питания и потери веса. [ 14 ] [ 15 ]

Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с раком предстательной железы , а фермент широко используется в качестве биомаркера (известного в литературе по раку как p504 ) в биопсийных тканях. Около 10 различных вариантов AMACR человека были идентифицированы из тканей рака предстательной железы, которые варианты возникают из -за альтернативного сплайсинга мРНК. Некоторые из этих вариантов сплайсинга не имеют каталитических остатков в активном участке или имеют изменения в С-конце, что требуется для димеризации . Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми раковыми заболеваниями молочной кишки, толстой кишки и другими раками, но именно неясно, какова роль AMACR в этих видах рака. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]

Антитела к AMACR используются в иммуногистохимии для демонстрации карциномы предстательной железы , поскольку фермент значительно сверхэкспрессируется в этом типе опухоли. [ 18 ]

Ибупрофен метаболизм

[ редактировать ]

Фермент также участвует в хиральной инверсионной пути, который преобразует ибупрофен , члена 2-арилпропионовой кислоты (2-APA) нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), от R -Enantiomer до S -Eenantiomer. Путь является однонаправленным, потому что только r -ibuprofen может быть преобразован в ибупрофенойл-Коа, который затем эпимеризуется AMACR. Предполагается, что преобразование S -ibuprofenoyl -CoA в S -бупрофена выполняется одним из многих ферментов ацил -коа -тиоэстеразы (ACOT) человека (ACOTS). Реакция имеет фармакологическое значение, потому что ибупрофен обычно используется в качестве расической смеси, а препарат превращается в S -изомер при поглощении, что ингибирует активность ферментов циклоооксигеназы и вызывает противовоспалительный эффект. Был продемонстрирован человеческий Amacr 1A, который эпимеризует другие эфиры 2-а-коа, [ 19 ] предполагая общий путь хиральной инверсии для этого класса лекарств.

  1. ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000242110 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Подпрыгнуть до: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000022244 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ «Ген Entrez: Amacr альфа-метилацил-CoA Racemase» .
  6. ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацилацилацилацилацилацил-КоА Racemases» . Биохимический журнал . 326. 326 (3): 883–9. doi : 10.1042/bj3260883 . PMC   1218746 . PMID   9307041 .
  7. ^ «P504s, A-метилацил-CoA Racemase, Amacr» . Получено 25 апреля 2012 года .
  8. ^ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (Jun 1994). «Очистка и свойства альфа-метилацил-КоА ракемазы из печени крысы». Европейский журнал биохимии . 222 (2): 313–23. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x . PMID   8020470 .
  9. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Ллойд MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-CoA Racemase-« неясный »метаболический фермент занимает центральное место» . Журнал FEBS . 275 (6): 1089–102. doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . PMID   18279392 . S2CID   31870315 .
  10. ^ Шарма С., Бхаумик П., Шмитц В., Венкатесан Р., Хилтунен Дж.К., Конзельманн Э., Джафер А.Х., Виеренга Р.К. (март 2012 г.). «Химия энолизации тиоэфирной ракемазы: кристаллическая структура 1,4 Å в промежуточном комплексе реакции, характеризующееся подробными расчетами QM/MM». Журнал физической химии б . 116 (11): 3619–29. doi : 10.1021/jp210185m . PMID   22360758 .
  11. ^ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (февраль 2009 г.). «Синтез и использование изотопных субстратов для механистического исследования альфа-метилацилацилацилацилацил-CoA Racemase 1A (AMACR; P504S)». Органическая и биомолекулярная химия . 7 (3): 543–52. doi : 10.1039/b815396e . PMID   19156321 .
  12. ^ Подпрыгнуть до: а беременный Ferdinandusse S, Denis S, Clayton PT, Graham A, Rees Je, Allen JT, McLean BN, Brown AY, Vreken P, Waterham HR, Wanders RJ (февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующей пероксисомальную альфа-метилацилацил-ракемазу, вызывают сенсорную моторную невропатию взрослых». Природа генетика . 24 (2): 188–91. doi : 10.1038/72861 . PMID   10655068 . S2CID   22649743 .
  13. ^ McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ (Mar 2002). «Новый дефект пероксисомной функции с участием пристановой кислоты: отчет о случае» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 72 (3): 396–9. doi : 10.1136/jnnp.72.3.396 . PMC   1737782 . PMID   11861706 .
  14. ^ Chedrawi A, Clark GD (2007-03-08). «Пероксисомальные расстройства: обзор - неврология эмедицина» . medscape.com. Архивировано из оригинала 2 марта 2009 года . Получено 2009-03-16 .
  15. ^ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (2006-03-20). «Болезнь для взрослых» . Справочная болезнь . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID   20301527 . Получено 2009-03-16 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помощь )
  16. ^ Ouyang B, Leung YK, Wang V, Chung E, Levin L, Bracken B, Cheng L, Ho SM (январь 2011 г.). «α-метилацил-КоА-раковые ракемазы сплайсированные варианты и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях предстательной железы» . Урология . 77 (1): 249.e1–7. doi : 10.1016/j.urology.2010.08.005 . PMC   3051191 . PMID   21195844 .
  17. ^ Рубин М.А., Бисмар Т.А., Андрен О., Муччи Л., Ким Р., Шен Р., Гош Д., Вей Дж. Т., Чиннайян А.М., Адами Хо, Кантофф П.В., Йоханссон Дж. (Июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии альфа-метилацил CoA Racemase при локализованном раке предстательной железы связана с повышенной частотой биохимического рецидива и специфической для рака смерти» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 14 (6): 1424–32. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0801 . PMID   15941951 .
  18. ^ Чжоу М., Цзян З., Эпштейн Джи (2003). «Экспрессия и диагностическая полезность альфа-метилацил-коа-ракемазы (P504S) в пеной железе и псевдогиперпластическом раке предстательной железы». Являюсь. J. Surg. Патоль 27 (6): 772–8. doi : 10.1097/00000478-200306000-00007 . PMID   12766580 . S2CID   20098833 .
  19. ^ Вудман Т.Дж., Вуд П.Дж., Томпсон А.С., Хатчингс Т.Дж., Сталь Г.Р., Цзяо П., Нижнийгилл М.Д., Ллойд М.Д. (июль 2011). «Хиральная инверсия 2-арилпропионил-КоА-эфиров человеческой α-метилацил-CoA Racemase 1A (P504S)-потенциальный механизм противоракового эффекта ибупрофена» (PDF) . Химическая связь . 47 (26): 7332–4. doi : 10.1039/c1cc10763a . PMID   21614403 . S2CID   205776988 .
[ редактировать ]

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c23d5da0731521764c2804f6e285cbb0__1719766920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c2/b0/c23d5da0731521764c2804f6e285cbb0.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Alpha-methylacyl-CoA racemase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)