Гиперкинез

Гиперкинез
Гиперкинез
Другие имена	Гиперкинез
	Базальные ганглии и их нормальные пути. Эта схема часто нарушается при гиперкинезе.
Специальность	Неврология

Гиперкинезией называют увеличение мышечной активности, которое может привести к чрезмерным ненормальным движениям, чрезмерным нормальным движениям или к комбинации того и другого. ^{[ 1 ]} Гиперкинезия — это состояние чрезмерного беспокойства, которое проявляется при большом количестве расстройств, влияющих на способность контролировать двигательные движения, таких как болезнь Хантингтона . Это противоположность гипокинезии , которая означает снижение двигательной активности, что обычно проявляется при болезни Паркинсона .

Многие гиперкинетические движения являются результатом неправильной регуляции базальных ганглиев – таламокортикальной схемы. Гиперактивность прямого пути в сочетании со снижением активности непрямого пути приводит к активации нейронов таламуса и возбуждению корковых нейронов, что приводит к увеличению двигательной активности. ^{[ 2 ]} Нередко гиперкинез сочетается с гипотонией – снижением мышечного тонуса. ^{[ 3 ]} Многие гиперкинетические расстройства носят психологический характер и обычно проявляются в детстве. ^{[ 4 ]} В зависимости от конкретного типа гиперкинетического движения существуют различные варианты лечения, позволяющие минимизировать симптомы, включая различные медикаментозные и хирургические методы лечения. Слово «гиперкинез» происходит от греческого «гипер », что означает «увеличение», и «кинисис» , что означает «движение». ^{[ 5 ]}

Классификация

гипергликемией Непроизвольные движения, вызванные ( гемихорея и двусторонняя дистония ) у 62-летней японки с диабетом 1 типа .

Базовые гиперкинетические движения можно определить как любое нежелательное, избыточное движение. ^{[ 4 ]} Такие аномальные движения можно отличить друг от друга на основании того, являются ли они ритмичными, дискретными, повторяющимися и случайными и в какой степени. При обследовании человека с подозрением на форму гиперкинеза врач записывает тщательный анамнез, включая четкое описание рассматриваемых движений, лекарства, назначаемые в прошлом и настоящем, семейный анамнез подобных заболеваний, историю болезни, включая перенесенные инфекции. и любое воздействие токсичных химикатов в прошлом. ^{[ 6 ]} Гиперкинез является определяющим признаком многих двигательных расстройств у детей, но при этом четко отличается как от гипертонии , так и от негативных симптомов , которые также обычно присутствуют при таких расстройствах. ^{[ 4 ]} Несколько известных форм гиперкинетических движений включают:

Атаксия

Термин атаксия относится к группе прогрессирующих неврологических заболеваний, которые нарушают координацию и баланс. Атаксии часто характеризуются плохой координацией движений рук и глаз, проблемами с речью, широкой, неустойчивой походкой. Возможные причины атаксии могут включать инсульт, опухоль, инфекцию, травму или дегенеративные изменения в мозжечке. Эти типы гиперкинетических движений можно разделить на две группы. Первая группа — наследственные атаксии — поражают мозжечок и спинной мозг и передаются из поколения в поколение через дефектный ген. Распространенной наследственной атаксией является атаксия Фридрейха . напротив, спорадические атаксии возникают спонтанно у людей, у которых в семейном анамнезе не было таких двигательных расстройств. ^{[ 7 ]}

Атетоз

Атетоз определяется как медленные, непрерывные, непроизвольные корчи, которые мешают человеку сохранять устойчивую позу. Это плавные, неритмичные движения, которые кажутся случайными и не состоят из каких-либо узнаваемых поддвижений. В основном они поражают дистальные конечности, но могут также поражать лицо, шею и туловище. Атетоз может возникать в состоянии покоя, а также в сочетании с хореей и дистонией . В сочетании с хореей, как при детском церебральном параличе , часто используют термин «хореоатетоз». ^{[ 4 ]}

Хорея

Хорея представляет собой непрерывную, беспорядочно возникающую последовательность одного или нескольких дискретных непроизвольных движений или фрагментов движений. Хотя хорея состоит из отдельных движений, многие из них часто связаны во времени, что затрудняет определение начальной и конечной точки каждого движения. Эти движения могут затрагивать лицо, туловище, шею, язык и конечности. В отличие от дистонических движений, движения, связанные с хореей, часто более быстрые, хаотичные и непредсказуемые. Движения повторяются, но не ритмичны. Дети с хореей кажутся беспокойными и часто пытаются замаскировать случайные движения, сознательно превращая непроизвольные, ненормальные движения в, казалось бы, более нормальные и целенаправленные движения. Хорея может быть результатом поражения базальных ганглиев , коры головного мозга , таламуса и мозжечка . Это также связано с энцефалитом , гипертиреозом , антихолинергической токсичностью и другими генетическими и метаболическими нарушениями. ^{[ 4 ]} Хорея также является частым проявлением болезни Гентингтона . ^{[ 7 ]}

Дистония

Дистония — это двигательное расстройство, при котором непроизвольные продолжительные или прерывистые мышечные сокращения вызывают скручивающие или повторяющиеся движения, ненормальные позы или и то, и другое. К таким аномальным позам относятся инверсия стопы, локтевое отклонение запястья или лордотическое скручивание туловища. ^{[ 4 ]} Они могут быть локализованы в определенных частях тела или распространяться на множество различных групп мышц. Эти позы часто сохраняются в течение длительного периода времени и могут комбинироваться во времени. Дистонические движения могут усиливать гиперкинетические движения, особенно когда они связаны с произвольными движениями. ^{[ 7 ]}

Блефароспазм — это тип дистонии, характеризующийся непроизвольным сокращением мышц, контролирующих веки. Симптомы могут варьироваться от простого увеличения частоты моргания до постоянного болезненного закрытия глаз, приводящего к функциональной слепоте. ^{[ 7 ]}

Оромандибулярная дистония — это тип дистонии, характеризующийся сильными сокращениями нижней части лица, из-за которых рот открывается или закрывается. При этом типе дистонии также могут возникать жевательные движения и необычные движения языка. ^{[ 7 ]}

Дистония гортани или спастическая дисфония возникают в результате аномального сокращения мышц голосового аппарата, что приводит к изменению голосового синтеза. У пациентов может быть напряженный, сдавленный голос или, в некоторых случаях, шепот или хрипота. ^{[ 7 ]}

Цервикальная дистония (ЦД) или спастическая кривошея характеризуется мышечными спазмами головы и шеи, которые могут быть болезненными и вызывать скручивание шеи в необычные положения или позы. ^{[ 7 ]}

Судороги писателя и музыканта — это дистония, специфичная для конкретной задачи, то есть она возникает только при выполнении определенных задач. Писательская судорога — это сокращение мышц кисти и/или предплечья, которое происходит только тогда, когда пациент пишет. Это не происходит в других ситуациях, например, когда пациент печатает или ест. Судороги у музыкантов возникают только тогда, когда музыкант играет на инструменте, и тип судорог зависит от инструмента. Например, у пианистов могут возникать судороги рук во время игры, а у духовых музыкантов могут возникать судороги или сокращения мышц рта. ^{[ 7 ]}

гемибаллизм

обычно вызванные повреждением субталамического ядра или ядер, Движения гемибализма, неритмичны, быстры, не поддаются подавлению и насильственны. Обычно они возникают в изолированной части тела, например, в проксимальном отделе руки. ^{[ 8 ]}

Гемифациальный спазм

Гемифациальный спазм (ГФС) характеризуется непроизвольным сокращением лицевых мышц, обычно происходящим только на одной стороне лица. Как и при блефароспазме, частота сокращений при гемифациальном спазме может варьировать от непостоянных до частых и постоянных. Односторонний блефароспазм при ГФС может мешать выполнению повседневных задач, таких как вождение автомобиля. Помимо лекарств, пациенты могут хорошо реагировать на лечение ботоксом . ГФС может быть следствием сосудистой компрессии нервов, идущих к мышцам лица. Для этих пациентов хирургическая декомпрессия может быть приемлемым вариантом улучшения симптомов. ^{[ 7 ]}

Миоклонус

Миоклонус определяется как последовательность повторяющихся, часто неритмичных, коротких шокоподобных подергиваний, вызванных внезапным непроизвольным сокращением или расслаблением одной или нескольких мышц. Эти движения могут быть асинхронными, при которых несколько мышц сокращаются неодинаково во времени, синхронными, при которых мышцы сокращаются одновременно, или раздвижными, при которых несколько мышц сокращаются последовательно. Он характеризуется внезапным однонаправленным движением вследствие сокращения мышц, за которым следует период расслабления, в течение которого мышца больше не сокращается. Однако когда эта фаза расслабления уменьшается, например, когда мышечные сокращения становятся быстрее, возникает миоклонический тремор. Миоклонус часто может быть связан с судорогами, делирием , деменцией и другими признаками неврологического заболевания и повреждения серого вещества . ^{[ 4 ]}

Стереотипии

Стереотипии – это повторяющиеся, ритмичные, простые движения, которые можно произвольно подавлять. Как и тремор, они обычно представляют собой движения вперед и назад и чаще всего происходят с обеих сторон. Они часто поражают пальцы, запястья или проксимальные части верхних конечностей. Хотя, как и тики, они могут быть вызваны стрессом или волнением, в них нет скрытого побуждения к движению, связанного со стереотипами, и эти движения можно остановить, отвлекшись. Осознав движения, ребенок также может произвольно их подавлять. Стереотипии часто связаны с синдромами развития, включая расстройства аутистического спектра . ^{[ 4 ]} Стереотипии довольно распространены у детей дошкольного возраста и по этой причине сами по себе не обязательно указывают на неврологическую патологию. ^{[ 4 ]}

Поздняя дискинезия/тардивная дистония

Поздняя дискинезия или поздняя дистония , называемые «ТД», относятся к широкому спектру непроизвольных стереотипных движений, вызванных длительным применением агентов, блокирующих дофаминовые рецепторы. Наиболее распространенными типами этих агентов являются нейролептики и средства против тошноты. Классическая форма ТД относится к стереотипным движениям рта, напоминающим жевание. Однако TD может также проявляться в виде других непроизвольных движений, таких как хорея , дистония или тики . ^{[ 7 ]}

Тики

Тик можно определить как повторяющееся, индивидуально распознаваемое, прерывистое движение или фрагменты движения, которые почти всегда кратковременно подавляемы и обычно связаны с осознанием позыва выполнить движение. Эти аномальные движения происходят с промежутками между нормальными движениями. Эти движения предсказуемы, часто вызваны стрессом, волнением, внушением или кратковременным добровольным подавлением. Многие дети говорят, что появление тиков может быть связано с сильным желанием двигаться. Тики могут быть как мышечными (нарушают нормальную двигательную функцию), так и голосовыми (нарушают нормальную речь) по своей природе и чаще всего затрагивают мышцы лица, рта, глаз, головы, шеи или плеч. Тики также можно разделить на простые моторные тики (одно короткое стереотипное движение или фрагмент движения), сложные моторные тики (более сложное или последовательное движение с участием нескольких мышц). группы) или фонетические тики (включая простые, краткие фонации или вокализации). ^{[ 4 ]}

Когда и двигательные, и голосовые тики присутствуют и сохраняются более одного года, диагноз синдрома Туретта вероятен (СТ). СТ — наследственное нейроповеденческое расстройство, характеризующееся как двигательными, так и голосовыми тиками. У многих людей с ТС также могут развиваться навязчивые идеи, компульсии, невнимательность и гиперактивность. ТС обычно начинается в детстве. ^{[ 7 ]} До 5% населения страдают тиками, но по крайней мере у 20% мальчиков в какой-то момент жизни тики развиваются. ^{[ 4 ]}

Тремор

Тремор можно определить как ритмичные движения вперед и назад или колебательные непроизвольные движения вокруг оси сустава. Тремор симметричен относительно средней точки движения, и обе части движения происходят с одинаковой скоростью. В отличие от других гиперкинетических движений, при треморе отсутствуют как подергивания, так и позы. ^{[ 4 ]}

Эссенциальный тремор (ЭТ), также известный как доброкачественный эссенциальный тремор или семейный тремор, является наиболее распространенным двигательным расстройством. По оценкам, 5 процентов людей во всем мире страдают этим заболеванием, поражая людей всех возрастов, но обычно живущих в семьях. ЭТ обычно поражает кисти и предплечья, но может также поражать голову, голос, подбородок, туловище и ноги. Обе стороны тела, как правило, поражаются одинаково. Тремор называется тремором действия, он становится заметен в руках, когда они используются. Пациенты часто сообщают, что алкоголь помогает уменьшить симптомы. Первичным лечением ЭТ обычно являются бета-блокаторы . Для пациентов, которые не в достаточной степени реагируют на лекарства, глубокая стимуляция мозга и таламотомия могут быть весьма эффективными. ^{[ 7 ]}

«Хлопающий тремор», или астериксис , характеризуется нерегулярными хлопающими движениями рук, которые чаще всего появляются при выпрямлении рук и разгибании запястий. Люди с этим заболеванием напоминают птиц, хлопающих крыльями. ^{[ 9 ]}

Волевой гиперкинез

Произвольный гиперкинез относится к любому типу непроизвольных движений, описанных выше, которые прерывают запланированное произвольное мышечное движение. Эти движения, как правило, представляют собой толчки, которые возникают внезапно во время гладко скоординированного действия скелетных мышц. ^{[ 10 ]}

Патофизиология

Причины большинства вышеуказанных гиперкинетических движений можно объяснить неправильной модуляцией базальных ганглиев субталамическим ядром. Во многих случаях возбуждающий выход субталамического ядра снижается, что приводит к уменьшению тормозного оттока из базальных ганглиев. Без нормального сдерживающего влияния базальных ганглиев верхние мотонейроны цепи склонны активироваться неподходящими сигналами, что приводит к характерным аномальным движениям. ^{[ 11 ]}

Существует два пути, включающие базальные ганглии-таламокортикальные цепи, оба из которых берут начало в неостриатуме . Прямой путь ведет к внутреннему бледному шару (GPi) и сетчатой части черной субстанции (SNr). Эти выступы являются тормозящими и, как было обнаружено, используют как ГАМК , так и вещество Р. Непрямой путь, проецирующийся на внешний бледный шар ( GPe ), также является тормозным и использует ГАМК и энкефалин . GPe проецируется в субталамическое ядро (STN), которое затем возвращается к GPi и GPe через возбуждающие глутаминергические пути. Возбуждение прямого пути приводит к растормаживанию ГАМКергических нейронов GPi/SNr, что в конечном итоге приводит к активации нейронов таламуса и возбуждению корковых нейронов. Напротив, активация непрямого пути стимулирует тормозную проекцию стриарного ГАМК/энкефалина, что приводит к подавлению активности ГАМКергических нейронов. Это, в свою очередь, вызывает растормаживание возбуждающих выходов STN, тем самым запуская тормозные проекции GPi/SNr в таламус и снижая активацию корковых нейронов. Хотя нарушение регуляции любого из этих путей может нарушить двигательную активность, считается, что гиперкинез возникает в результате гиперактивности прямого пути и снижения активности непрямого пути. ^{[ 2 ]}

Гиперкинез возникает, когда дофаминовые рецепторы и, в меньшей степени, норадреналиновые рецепторы в коре и стволе мозга более чувствительны к дофамину или когда дофаминергические рецепторы/нейроны гиперактивны. Гиперкинезия может быть вызвана большим количеством различных заболеваний, включая нарушения обмена веществ, эндокринные заболевания, наследственные заболевания, сосудистые заболевания или травматические нарушения. Другие причины включают токсины в мозге, аутоиммунные заболевания и инфекции, включая менингит . ^{[ 12 ]}

Поскольку базальные ганглии часто имеют множество связей с лобной долей мозга, гиперкинезия может быть связана с нейроповеденческими или нервно-психическими расстройствами, такими как изменения настроения, психоз , тревога, расторможенность, когнитивные нарушения и неадекватное поведение. ^{[ 6 ]}

У детей первичная дистония обычно наследуется генетически. Однако вторичная дистония чаще всего вызывается дискинетическим церебральным параличом из-за гипоксического или ишемического повреждения базальных ганглиев, ствола мозга, мозжечка и таламуса на пренатальной или инфантильной стадиях развития. Хорея и баллизм могут быть вызваны повреждением субталамического ядра . Хорея может быть вторичной по отношению к гипертиреозу . Атетоз может быть вторичным по отношению к потере чувствительности дистальных конечностей; у взрослых это называется псевдоатетозом , но у детей это еще не доказано. ^{[ 4 ]}

Диагностика

Определение

Существуют различные термины, обозначающие конкретные механизмы движения, которые способствуют дифференциальной диагностике гиперкинетических расстройств.

По определению Хогана и Стернада, «поза» — это ненулевой период времени, в течение которого движения тела минимальны. Когда движение называется «дискретным», это означает, что принимается новая поза без каких-либо других поз, прерывающих процесс. «Ритмические» движения – это движения, происходящие в циклах однотипных движений. «Повторяющиеся», «рецидивирующие» и «реципрокные» движения характеризуются определенным положением тела или суставов, которое происходит более одного раза за период, но не обязательно циклически. ^{[ 4 ]}

Переполнение относится к нежелательным движениям, которые происходят во время желаемого движения. Это может произойти в ситуациях, когда двигательное намерение человека распространяется на близлежащие или отдаленные мышцы, отвлекая от первоначальной цели движения. ^{[ 4 ]} Переполнение часто связано с дистоническими движениями и может быть связано с плохой фокусировкой мышечной активности и неспособностью подавить нежелательные мышечные движения. ^{[ 4 ]} Совместное сокращение относится к произвольному движению, выполняемому для подавления непроизвольного движения, например, прижатию запястья к телу, чтобы не дать ему непроизвольно отойти от тела. ^{[ 4 ]}

При оценке этих признаков и симптомов необходимо учитывать частоту повторения, могут ли движения быть подавлены добровольно (когнитивными решениями, сдерживанием или сенсорными трюками), осведомленность пострадавшего человека во время двигательных событий, любые побуждения совершать движения, и чувствует ли пострадавший вознаграждение после завершения движения. Следует также отметить контекст движения; это означает, что движение может быть вызвано в определенной позе, в состоянии покоя, во время действия или во время выполнения определенной задачи. Качество движения также можно описать, наблюдая за тем, можно ли отнести это движение к категории нормального движения незатронутого человека или к такому, которое обычно не совершается ежедневно незатронутыми людьми. ^{[ 4 ]}

Дифференциальный диагноз

Заболевания, которые характеризуются одним или несколькими гиперкинетическими движениями в качестве выраженных симптомов, включают:

болезнь Хантингтона

Гиперкинез, точнее хорея, является отличительным признаком болезни Хантингтона , ранее называемой хореей Гентингтона . Соответственно, хорея происходит от греческого слова « хорос », что означает «танец». Степень гиперкинеза, проявляющегося при заболевании, может варьировать от мизинца до всего тела, напоминающая целенаправленные движения, но происходящие непроизвольно. У детей также симптомами являются ригидность и судороги. ^{[ 11 ]} Другие гиперкинетические симптомы включают в себя:

Поворот головы для изменения положения глаз
Движения лица, включая гримасы.
Медленные, неконтролируемые движения.
Быстрые, резкие, иногда дикие подергивания рук, ног, лица и других частей тела.
Неустойчивая походка
Аномальные рефлексы
«гарцующий» или широкий шаг ^{[ 13 ]}

Заболевание характеризуется также постепенным появлением дефектов поведения и познания, включая деменцию и нарушения речи, начиная с четвертого или пятого десятилетия жизни. Смерть обычно наступает через 10–20 лет после прогрессирующего ухудшения симптомов. Вызванное геном Хантингтона заболевание в конечном итоге способствует избирательной атрофии хвостатого ядра и скорлупы , особенно ГАМКергических и ацетилхолинергических нейронов, с некоторой дополнительной дегенерацией лобной и височной коры головного мозга. Считается, что нарушение передачи сигналов в сети базальных ганглиев вызывает гиперкинез. Не существует известного лечения болезни Хантингтона, но существует лечение, позволяющее минимизировать гиперкинетические движения. Блокаторы дофамина, такие как галоперидол , тетрабеназин и амантадин , часто эффективны в этом отношении. ^{[ 14 ]}

болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона (БВ) — редкое наследственное заболевание, при котором у пациентов возникают проблемы с метаболизмом меди. У пациентов с БВ медь накапливается в печени и других частях тела, особенно в мозге, глазах и почках. При накоплении в мозге у пациентов могут возникнуть проблемы с речью, нарушение координации, проблемы с глотанием и выраженные гиперкинетические симптомы, включая тремор , дистонию и трудности с походкой. Также распространены психические расстройства, такие как раздражительность, импульсивность, агрессивность и расстройства настроения. ^{[ 7 ]}

Синдром беспокойных ног

Синдром беспокойных ног – расстройство, при котором пациенты чувствуют дискомфорт или неприятные ощущения в ногах. Эти ощущения обычно возникают вечером, когда больной сидит или лежит и расслабляется. Пациенты чувствуют, что им приходится двигать ногами, чтобы облегчить ощущения, а ходьба обычно приводит к исчезновению симптомов. У многих пациентов это может привести к бессоннице и чрезмерной дневной сонливости. Это очень распространенная проблема и может возникнуть в любом возрасте. ^{[ 7 ]}

Точно так же синдром акатизии варьируется от легких навязчивых движений, обычно в ногах, до интенсивных бешеных движений. Эти движения частично произвольны, и человек обычно способен подавлять их на короткое время. Как и при синдроме беспокойных ног, облегчение возникает от движения. ^{[ 9 ]}

Последствия после инсульта

Множество двигательных нарушений наблюдалось как после ишемического, так и геморрагического инсульта. Некоторые примеры включают атетоз, хорею с гемибаллизмом или без него, тремор, дистонию, сегментарный или фокальный миоклонус, хотя распространенность этих проявлений после инсульта довольно низкая. Количество времени, которое проходит между событием инсульта и проявлением гиперкинеза, зависит от типа гиперкинетического движения, поскольку их патологии несколько различаются. Хорея, как правило, поражает пожилых людей, переживших инсульт, тогда как дистония, как правило, поражает более молодых людей. Мужчины и женщины имеют равные шансы на развитие гиперкинетических движений после инсульта. Инсульты, вызывающие небольшие глубокие поражения базальных ганглиев, ствола головного мозга и таламуса, чаще всего связаны с постинсультным гиперкинезом. ^{[ 15 ]}

Дентаторубрально-паллидолуизова атрофия

DRPLA — это редкое заболевание, связанное с тринуклеотидными повторами (полиглутаминовая болезнь), которое может проявляться в юношеском возрасте (<20 лет), в раннем взрослом возрасте (20–40 лет) или в позднем взрослом возрасте (> 40 лет). ДРПЛА с поздним началом во взрослом возрасте характеризуется атаксией , хореоатетозом и деменцией . ДРПЛА, возникающая в раннем взрослом возрасте, также включает судороги и миоклонус . Ювенильное начало ДРПЛА проявляется атаксией и симптомами, соответствующими прогрессирующей миоклонусной эпилепсии. ^{[ 16 ]} (миоклонус, множественные типы судорог и деменция). Другие симптомы, которые были описаны, включают цервикальную дистонию , ^{[ 17 ]} дегенерация эндотелия роговицы ^{[ 18 ]} аутизм и резистентное к хирургическому вмешательству обструктивное апноэ во сне . ^{[ 19 ]}

Управление

Атетоз, хорея и гемибаллизм.

Прежде чем назначать лекарства от этих состояний, которые часто проходят спонтанно, рекомендации указывают на улучшение гигиены кожи, хорошее увлажнение с помощью жидкости, хорошее питание и установку мягких поручней для кроватей с использованием подходящих матрасов. Фармакологическое лечение включает типичные нейролептики , такие как флуфеназин , пимозид , галоперидол и перфеназин , которые блокируют дофаминовые рецепторы; это первая линия лечения гемибаллизма. Кветиапин , сульпирид и оланзапин , атипичные нейролептики, с меньшей вероятностью вызывают лекарственный паркинсонизм и позднюю дискинезию. Тетрабеназин действует путем истощения пресинаптического дофамина и блокирования постсинаптических рецепторов дофамина, тогда как резерпин истощает пресинаптические запасы катехоламинов и серотонина; оба этих препарата успешно лечат гемибаллизм, но могут вызывать депрессию, гипотонию и паркинсонизм. Вальпроат натрия и клоназепам оказались успешными в ограниченном числе случаев. ^{[ 15 ]} Было показано, что стереотаксическая вентральная промежуточная таламотомия и использование стимулятора таламуса эффективны при лечении этих состояний. ^{[ 15 ]}

Эссенциальный тремор

Медицинское лечение эссенциального тремора в клинике двигательных расстройств Медицинского колледжа Бэйлора начинается с минимизации стресса и треморгенных препаратов, а также с рекомендации ограничения потребления напитков, содержащих кофеин, в качестве меры предосторожности, хотя не было доказано, что кофеин значительно усиливает проявление эссенциального тремора. тремор. Было показано, что алкоголь в концентрации в крови всего 0,3% снижает амплитуду эссенциального тремора у двух третей пациентов; по этой причине его можно использовать в качестве профилактического лечения перед событиями, во время которых человек может быть смущен появлением тремора. Регулярное и/или чрезмерное употребление алкоголя для лечения тремора крайне нежелательно, поскольку существует предполагаемая корреляция между тремором и алкоголизмом. Считается, что алкоголь стабилизирует мембраны нейронов посредством усиления притока хлоридов, опосредованного рецептором ГАМК . На моделях существенного тремора на животных было продемонстрировано, что пищевая добавка 1-октанол подавляет тремор, вызванный гармалин и уменьшает амплитуду эссенциального тремора примерно на 90 минут. ^{[ 20 ]}

Двумя наиболее эффективными препаратами для лечения эссенциального тремора являются пропранолол , бета-блокатор , и примидон , противосудорожное средство . Пропранолол гораздо более эффективен при треморе рук, чем при треморе головы и голоса. Некоторые бета-адреноблокаторы (бета-блокаторы) не являются жирорастворимыми и поэтому не могут проникать через гематоэнцефалический барьер (исключением является пропранолол). ^{[ 21 ]}), но все же может действовать против тремора; это указывает на то, что на механизм терапии этим препаратом могут влиять периферические бета-адренергические рецепторы. Механизм предотвращения тремора примидоном был существенно продемонстрирован в контролируемых клинических исследованиях. препараты бензодиазепиновые , такие как диазепам и барбитураты, Было показано, что уменьшают проявления некоторых типов тремора, включая эссенциальную разновидность. Контролируемые клинические испытания габапентина дали неоднозначные результаты в отношении эффективности против эссенциального тремора, в то время как топирамат показал свою эффективность в более крупном двойном слепом контролируемом исследовании, что привело как к более низким оценкам тремора по шкале Фана-Толоса-Марина, так и к улучшению функции и инвалидности по сравнению с плацебо. . ^{[ 20 ]}

В двух двойных слепых контролируемых исследованиях было показано, что инъекции ботулотоксина в мышцы, используемые для создания колебательных движений при эссенциальном треморе, таких как предплечья, запястья и сгибатели пальцев, могут уменьшить амплитуду тремора рук примерно на три месяца, и что инъекции токсина может уменьшить эссенциальный тремор головы и голоса. Токсин также может помочь при треморе, вызывающем затруднения при письме, хотя правильно адаптированные пишущие устройства могут быть более эффективными. Из-за высокой частоты побочных эффектов использование ботулотоксина получило поддержку научного сообщества только на уровне C. ^{[ 20 ]}^{[ 22 ]}

глубокая стимуляция мозга в направлении вентрального промежуточного ядра таламуса и , возможно, субталамического ядра и ядра каудальной неясной зоны В многочисленных исследованиях было показано, что уменьшает тремор. Было показано, что по направлению к вентральному промежуточному ядру таламуса уменьшается контралатеральный и некоторый ипсилатеральный тремор, а также тремор оттока мозжечка, головы, состояния покоя и тремор, связанный с руками; было показано, что лечение вызывает трудности с формулированием мыслей ( дизартрию однако в долгосрочных исследованиях ), а также потерю координации и равновесия. Стимуляция моторной коры — еще один вариант, эффективность которого доказана в многочисленных клинических испытаниях. ^{[ 15 ]}

Дистония

Лечение первичной дистонии направлено на уменьшение таких симптомов, как непроизвольные движения, боль, контрактура, смущение, а также на восстановление нормальной осанки и улучшение функций пациента. Таким образом, это лечение не является нейропротекторным . По данным Европейской федерации неврологических наук и общества двигательных расстройств, не существует научно обоснованных рекомендаций по лечению первичной дистонии антидофаминергическими или антихолинергическими препаратами, хотя рекомендации основаны на эмпирических данных. Антихолинергические препараты оказываются наиболее эффективными при лечении генерализованной и сегментарной дистонии, особенно если доза начинается с низкой и постепенно увеличивается. Генерализованную дистонию также лечат такими миорелаксантами , как бензодиазепины. Другой миорелаксант, баклофен , может помочь уменьшить спастичность, наблюдаемую при церебральном параличе, например, при дистонии ног и туловища. Лечение вторичной дистонии путем введения леводопы при дофамин-зависимой дистонии меди , хелатирования при болезни Вильсона или прекращение приема препаратов, которые могут вызвать дистонию, оказались эффективными в небольшом количестве случаев. Физиотерапия использовалась для улучшения осанки и предотвращения контрактур с помощью брекетов и гипсовой повязки, хотя в некоторых случаях иммобилизация конечностей может вызвать дистонию, которая по определению известна как периферически индуцированная дистония. Существует не так много клинических испытаний, показывающих значительную эффективность конкретных лекарств, поэтому лечение дистонии необходимо планировать в каждом конкретном случае. ^{[ 20 ]} Ботулинический токсин B, или Миоблок , был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения цервикальной дистонии благодаря доказательной поддержке уровня А со стороны научного сообщества. ^{[ 20 ]} Операция, известная как GPi DBS (глубокая стимуляция мозга Globus Pallidus Pars Interna), стала популярной при лечении фазовых форм дистонии, хотя случаи, связанные с позами и тоническими сокращениями, после этой операции улучшились в меньшей степени. Последующее исследование показало, что улучшение показателей двигательной активности, наблюдавшееся через год после операции, сохранялось через три года в 58% случаев. Также доказана его эффективность при лечении цервикальной и краниально-цервикальной дистонии. ^{[ 20 ]}

Тики

Лечение тиков, присутствующих при таких состояниях, как синдром Туретта, начинается с информирования пациента, родственников, учителей и сверстников о проявлении тиков. Иногда фармакологическое лечение не требуется, и тики можно уменьшить с помощью поведенческой терапии, такой как терапия по изменению привычек и/или консультирование. Часто этот путь лечения сложен, поскольку он во многом зависит от соблюдения пациентом режима лечения. Если фармакологическое лечение считается наиболее подходящим, сначала следует назначать самые низкие эффективные дозы с постепенным увеличением. Наиболее эффективные препараты относятся к группе нейролептиков, таких как препараты, истощающие моноамины, и препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы. Из препаратов, разрушающих моноамины, тетрабеназин наиболее эффективен против тиков и вызывает наименьшее количество побочных эффектов. Ненейролептическим препаратом, который оказался безопасным и эффективным при лечении тиков, является топирамат. ^{[ 20 ]} Инъекции ботулотоксина в пораженные мышцы могут успешно лечить тики; можно уменьшить непроизвольные движения и вокализацию, а также опасные для жизни тики, которые могут вызвать компрессионную миелопатию или радикулопатию . ^{[ 20 ]} Хирургическое лечение синдрома Туретта доказало свою эффективность в случаях членовредительства. Операция по глубокой стимуляции мозга, направленная на бледный шар, таламус и другие области мозга, может быть эффективной при лечении непроизвольных и, возможно, опасных для жизни тиков. ^{[ 20 ]}

История

В 16 веке Андреас Везалий и Франческо Пикколомини первыми различали белое вещество, кору и подкорковые ядра головного мозга. Примерно столетие спустя Томас Уиллис заметил, что полосатое тело у трупов людей, умерших от паралича, обычно обесцвечено, сморщено и аномально размягчено. Мнение о том, что полосатое тело играет такую большую роль в двигательных функциях, было наиболее распространенным до 19 века, когда начали проводиться исследования электрофизиологической стимуляции. Например, Густав Фрич и Эдуард Хитциг выполнили их на коре головного мозга собак в 1870 году, а Дэвид Феррье выполнил их, наряду с исследованиями абляции, на коре головного мозга собак, кроликов, кошек и приматов в 1876 году. В том же году Джон Хьюлингс Джексон После проведения клинико-патологических экспериментов на людях предположил, что моторная кора более важна для двигательной функции, чем полосатое тело. Вскоре обнаружилось, что теория полосатого тела не является полностью неверной. ^{[ 23 ]}

К концу XIX века в клиническом отношении были описаны несколько гиперкинезов, таких как хорея Хантингтона, постгемиплегический хореоатетоз , синдром Туретта, а также некоторые формы тремора и дистонии. Однако общая патология до сих пор оставалась загадкой. Британский невролог Уильям Ричард Гауэрс », назвал эти расстройства «общими и функциональными заболеваниями нервной системы» в своей публикации 1888 года, озаглавленной «Руководство по болезням нервной системы . Лишь в конце 1980-х и 1990-х годах было проведено достаточное количество моделей на животных и клинических испытаний на людях, чтобы обнаружить специфическое участие базальных ганглиев в патологии гиперкинеза. В 1998 году Вичманн и Делонг пришли к выводу, что гиперкинезия связана со снижением продукции базальных ганглиев и, напротив, гипокинезия связана с увеличением продукции базальных ганглиев. Однако это обобщение по-прежнему оставляет необходимость в более сложных моделях для различения более тонких патологий многочисленных разнообразных гиперкинезов, которые все еще изучаются сегодня. ^{[ 23 ]}

Во II веке Гален первым определил тремор как «непроизвольные попеременные движения конечностей вверх и вниз». Дальнейшая классификация гиперкинетических движений пришла в 17 и 18 веках Франциском Сильвием и Герардом ван Свитеном . Болезнь Паркинсона была одним из первых заболеваний, получивших название в результате недавней классификации гиперкинетического тремора. Вскоре последовали последующие названия других расстройств, связанных с аномальными движениями. ^{[ 23 ]}

Направления исследований

Здоровая, нейропатическая и миопатическая электромиограмма соответственно.

Были проведены исследования с помощью электромиографии для отслеживания активности скелетных мышц при некоторых гиперкинетических расстройствах. Электромиограмма (ЭМГ) при дистонии иногда показывает быстрые ритмические всплески, но эти паттерны почти всегда могут быть созданы намеренно. При миоклонусной ЭМГ обычно наблюдаются короткие, а иногда и ритмичные всплески или паузы в записи. Когда импульсы длятся 50 миллисекунд или менее, они указывают на кортикальный миоклонус, а когда они длятся до 200 миллисекунд, они указывают на спинальный или стволовой миоклонус. Такие всплески могут возникать в нескольких мышцах одновременно довольно быстро, но для четкой записи ЭМГ необходимо использовать высокое временное разрешение. Всплески, регистрируемые при треморе, как правило, более продолжительны, чем при миоклонусе, хотя некоторые типы могут длиться в пределах диапазона, характерного для миоклонуса. В будущих исследованиях необходимо будет изучить ЭМГ на предмет тиков, атетоза, стереотипий и хореи, поскольку для этих движений сделано минимальное количество записей. Однако можно предсказать, что ЭМГ при хорее будет включать всплески различной продолжительности, времени и амплитуды, тогда как ЭМГ при тиках и стереотипиях будет принимать паттерны произвольных движений. ^{[ 4 ]}

В целом, исследования по лечению гиперкинеза в последнее время были сосредоточены на облегчении симптомов, а не на попытках исправить патогенез заболевания. Поэтому сейчас и в будущем может быть полезно информировать о патологии заболевания посредством тщательно контролируемых, долгосрочных исследований, основанных на наблюдениях. Поскольку методы лечения подтверждены доказанной эффективностью, которую можно повторить в многочисленных исследованиях, они полезны, но клиницист также может учитывать, что лучшие методы лечения для пациентов могут оцениваться только в каждом конкретном случае. Именно взаимодействие этих двух аспектов неврологии и медицины может привести к значительному прогрессу в этой области. ^{[ 20 ]}

См. также

Болезнь базальных ганглиев

Ссылки

^ Энтони, Теренс (1994). Нейроанатомия и неврологический осмотр: тезаурус синонимов, схожих по звучанию несинонимов и терминов с переменным значением . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press LLC. стр. 293–294. ISBN 978-0-8493-8631-2 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ясса, доктор медицинских наук, Рамси (1997). Двигательные расстройства, вызванные нейролептиками . Нью-Йорк: Издательство Кембриджского университета. стр. 132–135. ISBN 978-0-521-43364-8 .
^ Мументалер, Марко (2006). Основы неврологии: иллюстрированное руководство . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Георг Тиме Верлаг. стр. 75, 132–135. ISBN 978-1-58890-450-8 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Сэнгер, Теренс; и др. (29 июня 2010 г.). «Определение и классификация гиперкинетических движений в детском возрасте» . Двигательные расстройства . 25 (11): 1538–1549. дои : 10.1002/mds.23088 . ПМЦ 2929378 . ПМИД 20589866 .
^ «гиперкинез» , Викисловарь, бесплатный словарь , 28 ноября 2023 г. , получено 15 февраля 2024 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Вишик, Джеффри (2005). Медико-правовые аспекты неврологии . Тусон, Аризона: Lawyers and Judges Publishing Co., Inc., стр. 306–310. ISBN 978-1-930056-30-5 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Гиперкинетические двигательные расстройства» . Программа двигательных расстройств . Регенты Мичиганского университета . Проверено 20 марта 2011 г.
^ Эйдельберг, Дэвид. «Движение и мозжечковые расстройства» . Неврологические расстройства . Мерк Шарп и Доум Корп . Проверено 20 марта 2011 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Экман, Маргарет (2011). Профессиональное руководство по патофизиологии, 3-е издание . Эмблер, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 256. ИСБН 978-1-60547-766-4 .
^ Фернандес-Альварес, Эмилио (2001). Двигательные расстройства у детей . Лондон WC1V 6RL, Англия: Mac Keith Press. п. 232. ИСБН 978-1-898683-23-0 . {{cite book}}: CS1 maint: местоположение ( ссылка )
^ Перейти обратно: ^а ^б Первс, Дейл (2008). Нейронаука . Сандерленд, Массачусетс: Sinaeur Associates, Inc., стр. 468–469.
^ Манджу А. Куриан; и др. (январь 2011 г.). «Клиническая и молекулярная характеристика синдрома наследственной недостаточности транспортера дофамина: наблюдательная когорта и экспериментальное исследование» . Ланцет Неврология . 10 (1): 54–62. дои : 10.1016/s1474-4422(10)70269-6 . ПМК 3002401 . ПМИД 21112253 .
^ Дагдейл, Дэвид К.; Дэниел Б. Хох (24 июня 2009 г.). «Болезнь Хантингтона» . ПабМед Здоровье . Архивировано из оригинала 5 февраля 2011 г.
^ Карлсон, Нил Р. (2007). Физиология поведения . Бостон, Массачусетс: Pearson Education, Inc., стр. 537–538.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хэндли, Александра; Медкалф, Пиппа; Хеллиер, Кейт; Дутта, Дипанкар (10 марта 2009 г.). «Движительные расстройства после инсульта» . Возраст и старение . 38 (3): 260–266. doi : 10.1093/ageing/afp020 . ПМИД 19276093 .
^ Цудзи, С. (1999). «Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия: клинические особенности и молекулярная генетика». Адв Нейрол . 79 : 399–409. ПМИД 10514829 .
^ Хатано, Т.; и др. (2003). «Цервикальная дистония при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии». Акта Нейрол Сканд . 108 (4): 287–9. дои : 10.1034/j.1600-0404.2003.00150.x . ПМИД 12956864 . S2CID 8681273 .
^ Ито, Д.; и др. (2002). «Дегенерация эндотелия роговицы при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии» . Арч Нейрол . 59 (2): 289–91. дои : 10.1001/archneur.59.2.289 . ПМИД 11843701 .
^ Лихт Д., Линч Д. (2002). «Ювенильная дентаторубрально-паллидолуизова атрофия: новые клинические особенности». Педиатр Нейрол . 26 (1): 51–4. дои : 10.1016/S0887-8994(01)00346-0 . ПМИД 11814736 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Янкович, Йозеф (10 августа 2009 г.). «Лечение гиперкинетических двигательных расстройств». Ланцет Неврология . 8 (9): 844–856. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70183-8 . ПМИД 19679276 . S2CID 17923073 . ^{[ мертвая ссылка ]}
^ Олесен, Дж; Хугорд, К; Герц, М. (1978). «Изопротеренол и пропранолол: способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и влияние на мозговое кровообращение у человека» . Гладить . 9 (4): 344–349. дои : 10.1161/01.str.9.4.344 . ПМИД 209581 .
^ Самотус, Оливия; Ли, Джек; Джог, Мандар (2017). «Долгосрочная терапия тремора при болезни Паркинсона и эссенциального тремора с помощью инъекций ботулотоксина типа А под сенсорным контролем» . ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0178670. Бибкод : 2017PLoSO..1278670S . дои : 10.1371/journal.pone.0178670 . ПМК 5460844 . ПМИД 28586370 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Ланска, Дуглас (2010). История неврологии . Нью-Йорк: Эльзевир. стр. 501–502. Архивировано из оригинала 22 марта 2012 г. Проверено 12 апреля 2011 г.

[hyperkinesia-1] Энтони, Теренс (1994). Нейроанатомия и неврологический осмотр: тезаурус синонимов, схожих по звучанию несинонимов и терминов с переменным значением . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press LLC. стр. 293–294. ISBN 978-0-8493-8631-2 .

[BG-2] Перейти обратно: ^а ^б Ясса, доктор медицинских наук, Рамси (1997). Двигательные расстройства, вызванные нейролептиками . Нью-Йорк: Издательство Кембриджского университета. стр. 132–135. ISBN 978-0-521-43364-8 .

[fundamentals-3] Мументалер, Марко (2006). Основы неврологии: иллюстрированное руководство . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Георг Тиме Верлаг. стр. 75, 132–135. ISBN 978-1-58890-450-8 .

[childhood-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с Сэнгер, Теренс; и др. (29 июня 2010 г.). «Определение и классификация гиперкинетических движений в детском возрасте» . Двигательные расстройства . 25 (11): 1538–1549. дои : 10.1002/mds.23088 . ПМЦ 2929378 . ПМИД 20589866 .

[5] «гиперкинез» , Викисловарь, бесплатный словарь , 28 ноября 2023 г. , получено 15 февраля 2024 г.

[legal-6] Перейти обратно: ^а ^б Вишик, Джеффри (2005). Медико-правовые аспекты неврологии . Тусон, Аризона: Lawyers and Judges Publishing Co., Inc., стр. 306–310. ISBN 978-1-930056-30-5 .

[UMHS-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н «Гиперкинетические двигательные расстройства» . Программа двигательных расстройств . Регенты Мичиганского университета . Проверено 20 марта 2011 г.

[Merck-8] Эйдельберг, Дэвид. «Движение и мозжечковые расстройства» . Неврологические расстройства . Мерк Шарп и Доум Корп . Проверено 20 марта 2011 г.

[akathisia-9] Перейти обратно: ^а ^б Экман, Маргарет (2011). Профессиональное руководство по патофизиологии, 3-е издание . Эмблер, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 256. ИСБН 978-1-60547-766-4 .

[children-10] Фернандес-Альварес, Эмилио (2001). Двигательные расстройства у детей . Лондон WC1V 6RL, Англия: Mac Keith Press. п. 232. ИСБН 978-1-898683-23-0 . {{cite book}}: CS1 maint: местоположение ( ссылка )

[NeuroBook-11] Перейти обратно: ^а ^б Первс, Дейл (2008). Нейронаука . Сандерленд, Массачусетс: Sinaeur Associates, Inc., стр. 468–469.

[12] Манджу А. Куриан; и др. (январь 2011 г.). «Клиническая и молекулярная характеристика синдрома наследственной недостаточности транспортера дофамина: наблюдательная когорта и экспериментальное исследование» . Ланцет Неврология . 10 (1): 54–62. дои : 10.1016/s1474-4422(10)70269-6 . ПМК 3002401 . ПМИД 21112253 .

[13] Дагдейл, Дэвид К.; Дэниел Б. Хох (24 июня 2009 г.). «Болезнь Хантингтона» . ПабМед Здоровье . Архивировано из оригинала 5 февраля 2011 г.

[14] Карлсон, Нил Р. (2007). Физиология поведения . Бостон, Массачусетс: Pearson Education, Inc., стр. 537–538.

[MDAS-15] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хэндли, Александра; Медкалф, Пиппа; Хеллиер, Кейт; Дутта, Дипанкар (10 марта 2009 г.). «Движительные расстройства после инсульта» . Возраст и старение . 38 (3): 260–266. doi : 10.1093/ageing/afp020 . ПМИД 19276093 .

[Tsuji1999-16] Цудзи, С. (1999). «Дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия: клинические особенности и молекулярная генетика». Адв Нейрол . 79 : 399–409. ПМИД 10514829 .

[Hatano2003-17] Хатано, Т.; и др. (2003). «Цервикальная дистония при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии». Акта Нейрол Сканд . 108 (4): 287–9. дои : 10.1034/j.1600-0404.2003.00150.x . ПМИД 12956864 . S2CID 8681273 .

[Ito2002-18] Ито, Д.; и др. (2002). «Дегенерация эндотелия роговицы при дентаторубрально-паллидолуизовой атрофии» . Арч Нейрол . 59 (2): 289–91. дои : 10.1001/archneur.59.2.289 . ПМИД 11843701 .

[Licht2002-19] Лихт Д., Линч Д. (2002). «Ювенильная дентаторубрально-паллидолуизова атрофия: новые клинические особенности». Педиатр Нейрол . 26 (1): 51–4. дои : 10.1016/S0887-8994(01)00346-0 . ПМИД 11814736 .

[Joseph-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Янкович, Йозеф (10 августа 2009 г.). «Лечение гиперкинетических двигательных расстройств». Ланцет Неврология . 8 (9): 844–856. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70183-8 . ПМИД 19679276 . S2CID 17923073 . ^{[ мертвая ссылка ]}

[Olesen-21] Олесен, Дж; Хугорд, К; Герц, М. (1978). «Изопротеренол и пропранолол: способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и влияние на мозговое кровообращение у человека» . Гладить . 9 (4): 344–349. дои : 10.1161/01.str.9.4.344 . ПМИД 209581 .

[22] Самотус, Оливия; Ли, Джек; Джог, Мандар (2017). «Долгосрочная терапия тремора при болезни Паркинсона и эссенциального тремора с помощью инъекций ботулотоксина типа А под сенсорным контролем» . ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0178670. Бибкод : 2017PLoSO..1278670S . дои : 10.1371/journal.pone.0178670 . ПМК 5460844 . ПМИД 28586370 .

[history-23] Перейти обратно: ^а ^б ^с Ланска, Дуглас (2010). История неврологии . Нью-Йорк: Эльзевир. стр. 501–502. Архивировано из оригинала 22 марта 2012 г. Проверено 12 апреля 2011 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]