Ингибирование самоубийства

В биохимии , ингибирование самоубийств , также известное как инактивация самоубийств или ингибирование на основе механизма является необратимой формой ингибирования фермента , которая возникает, когда фермент связывает аналог субстрата и образует необратимый комплекс с ним через ковалентную связь во время нормальной реакции катализа. Ингибитор связывается с активным сайтом, где он модифицируется ферментом, чтобы получить реактивную группу, которая необратимо реагирует с образованием стабильного комплекса-ингибитора. Обычно это использует протезную группу или коэнзим , образуя электрофильные альфа и бета -ненасыщенные карбонильные соединения и имины .

Примеры

Некоторые клинические примеры ингибиторов самоубийств включают в себя:

Дисульфирам , который ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназы .
Аспирин , который ингибирует ферменты циклооксигеназы 1 и 2.
Клавулановая кислота , которая ингибирует β-лактамазу : клавулановая кислота, ковалентно связывается с серином остатка в активном сайте β-лактамазы, реструктурируя молекулу клавулановой кислоты, создавая гораздо более реактивные виды, которые атакуют другую аминокислоту в активном сайте, постоянно инактивируя его и, таким образом, инактивируя фермент β-лактамазу.
Пенициллин , который ингибирует DD -транспептидазу из строительства бактериальных клеточных стен .
Sulbactam , который запрещает устойчивым к пенициллину штаммы бактерий от метаболизации пенициллина.
AZT выступающих на цепье, (Zidovudine) и другие аналоги нуклеозидов, использовались для ингибирования ВИЧ-1 обратной транскриптазы при лечении ВИЧ/СПИДа .
Eflornithine , один из препаратов, используемых для лечения спящей болезни , является ингибитором самоубийств орнитин декарбоксилазы .
Нервным агентом и родственными пестицидами, такими как паратион, являются органофосфором ингибиторов самоубийства ацетилхолинэстеразы со временем старения, зависящей от лабильности оставляющих групп, присутствующих на организме на органофофорне молекулы. ^{[ 1 ]}
5-флюрурацил действует как ингибитор самоубийств тимидилатсинтазы во время синтеза тимина из уридина. Эта реакция имеет решающее значение для пролиферации клеток, особенно тех, которые быстро пролиферируют (такие как быстрорастущие опухоли рака). Ингибируя этот этап, клетки умирают от смерти без тимин, потому что у них нет тимина, чтобы создать больше ДНК. Это часто используется в сочетании с метотрексатом , мощным ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы .
А ⁶-Бензилгуанин , препарат, который истощает O6-алкилгуанино-ДНК алкилтрансферазу в силу своего сходства с поражением мишени белка ДНК.
Exemestane , препарат, используемый при лечении рака молочной железы, является ингибитором фермента ароматазы .
Selegiline , ^{[ 2 ]} Хотя в прикрепленной ссылке соединение называется «инактиватором самоубийства» (не ингибитор).
Вигабатрин , противосудорожный , является ингибитором самоубийств GABA-T .

Рациональный дизайн наркотиков

Ингибиторы самоубийств используются в так называемой «рациональной конструкции лекарств », где цель состоит в том, чтобы создать новый субстрат, основанный на уже известных механизмах и субстратах. Основная цель этого подхода состоит в том, чтобы создать субстраты, которые не являются нереактивными до тех пор, пока в рамках активного сайта этого фермента и в то же время очень специфичны. Препараты, основанные на этом подходе, имеют то преимущество, что очень немногие полученные побочные эффекты. ^{[ 3 ]}

Смотрите также

Метаболическое улов

Ссылки

^ Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (июль 2006 г.). «Анализ ингибирования, реактивации и кинетики старения высокотоксичных органофосфорных соединений с человеческой и свиной ацетилхолинэстеразой». Токсикология . 224 (1–2): 91–9. doi : 10.1016/j.tox.2006.04.030 . PMID 16720069 .
^ Fowler JS (июль 1977 г.). «2-метил-3-бутин-2-ол в качестве предшественника ацетилена в реакции Маннича. Новый синтез инактиваторов самоубийств моноаминоксидазы». Журнал органической химии . 42 (15): 2637–7. doi : 10.1021/jo00435a026 . PMID 874623 .
^ Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (июнь 2010 г.). «Стратегии для обнаружения и ухудшения ковалентных, необратимых ингибиторов ферментов» . Будущая лекарственная химия . 2 (6): 949–64. doi : 10.4155/fmc.10.21 . PMC 2904065 . PMID 20640225 .

Эта статья, связанная с ферментом, является заглушкой . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[1] Aurbek N, Thiermann H, Szinicz L, Eyer P, Worek F (июль 2006 г.). «Анализ ингибирования, реактивации и кинетики старения высокотоксичных органофосфорных соединений с человеческой и свиной ацетилхолинэстеразой». Токсикология . 224 (1–2): 91–9. doi : 10.1016/j.tox.2006.04.030 . PMID 16720069 .

[2] Fowler JS (июль 1977 г.). «2-метил-3-бутин-2-ол в качестве предшественника ацетилена в реакции Маннича. Новый синтез инактиваторов самоубийств моноаминоксидазы». Журнал органической химии . 42 (15): 2637–7. doi : 10.1021/jo00435a026 . PMID 874623 .

[3] Johnson DS, Weerapana E, Cravatt BF (июнь 2010 г.). «Стратегии для обнаружения и ухудшения ковалентных, необратимых ингибиторов ферментов» . Будущая лекарственная химия . 2 (6): 949–64. doi : 10.4155/fmc.10.21 . PMC 2904065 . PMID 20640225 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]