✖


Jump to content

Цитохром P450 редуктаза

(Перенаправлено с оксидоредуктазы P450 )
К
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы POR , CPR, CYP450R, цитохром p450 оксидоредуктаза, P450 оксидоредуктаза
Внешние идентификаторы Опустить : 124015 ; МГИ : 97744 ; Гомологен : 725 ; GeneCards : POR ; ОМА : ПОР – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

5447

18984

Вместе

ENSG00000127948

ENSMUSG00000005514

ЮниПрот

P16435

P37040

RefSeq (мРНК)

НМ_000941
НМ_001367562

НМ_008898

RefSeq (белок)

НП_032924

Местоположение (UCSC) Chr 7: 75,9 – 75,99 Мб Chr 5: 135,7 – 135,76 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Цитохром P450 редуктаза (также известная как НАДФН: ферригемопротеин оксидоредуктаза, НАДФН: гемопротеин оксидоредуктаза, НАДФН: оксидоредуктаза P450, редуктаза P450, POR , CPR, CYPOR) представляет собой мембраносвязанный фермент, необходимый для переноса электронов от НАДФН к цитохрому P450. [ 5 ] и другие гем- белки, включая гем-оксигеназу в эндоплазматическом ретикулуме. [ 6 ] эукариотической ​ клетки .

Ген

[ редактировать ]

Ген POR человека имеет 16 экзонов, а экзоны 2–16 кодируют 677 аминокислот. [ 7 ] Белок POR (NCBI NP_000932.2). У человека на хромосоме 7 (7q11.23) имеется единственная копия гена POR размером 50 т.п.н. (NCBI NM_000941.2).

Паралоги POR включают синтазу оксида азота ( EC 1.14.13.39 ), НАДФН:сульфитредуктазу ( EC 1.8.1.2 ) и метионинсинтазоредуктазу ( EC 1.16.1.8 ). [ нужна ссылка ]

Структура белка

[ редактировать ]

Определена трехмерная кристаллическая структура ПОР человека. [ 8 ] Молекула состоит из четырех структурных доменов: FMN-связывающего домена, соединительного домена, FAD-связывающего домена и НАДФН-связывающего домена. FMN-связывающий домен аналогичен структуре FMN-содержащего белка флаводоксина , тогда как FAD-связывающий домен и НАДФН-связывающие домены аналогичны таковым у флавопротеина ферредоксина-НАДФ. + редуктаза (ФНР). Соединяющий домен расположен между флаводоксиноподобным и FNR-подобным доменами. Гибкость конформации POR является ключевым требованием для взаимодействия с различными окислительно-восстановительными партнерами, такими как белки цитохрома P450, а смещение конформации POR с помощью низкомолекулярных лигандов может быть способом контролировать взаимодействие с белками-партнерами и влиять на метаболизм. [ 9 ]

Функция

[ редактировать ]

У Bacillus megaterium и Bacillus subtilis POR представляет собой C-концевой домен CYP102, однополипептидной самодостаточной растворимой системы P450 (P450 представляет собой N-концевой домен). Общая схема потока электронов в системе ПОР/П450:

НАДФН → ФАД → ФМН → P450 → O 2

Окончательные доказательства необходимости POR в реакциях, опосредованных цитохромом P450, были получены в работе Лу, Джанка и Куна, [ 10 ] которые разделили оксидазную систему смешанной функции, содержащую P450, на три составных компонента: POR, цитохром P450 и липиды.

Поскольку все микросомальные ферменты P450 нуждаются в POR для катализа, ожидается, что нарушение POR будет иметь разрушительные последствия. Мыши с нокаутом POR эмбрионально летальны. [ 11 ] вероятно, из-за отсутствия транспорта электронов к внепеченочным ферментам P450, поскольку специфическое для печени нокаут POR дает фенотипически и репродуктивно нормальных мышей, которые накапливают печеночные липиды и имеют значительно сниженную способность метаболизма лекарств в печени. [ 12 ]

Восстановление цитохрома Р450 — не единственная физиологическая функция ПОР. Заключительный этап окисления гема млекопитающих с помощью гемоксигеназы требует POR и O 2 . У дрожжей ПОР влияет на активность ферриредуктазы, вероятно, передавая электроны флавоцитохромредуктазе железа. [ 13 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Идентифицировано более 200 вариаций гена POR. [ 14 ] [ 15 ]

Пять миссенс-мутаций (A287P, R457H, V492E, C569Y и V608F) и мутация сплайсинга в генах POR были обнаружены у пациентов, у которых были гормональные признаки комбинированного дефицита двух стероидогенных ферментов цитохрома P450 - P450c17 CYP17A1 , который катализирует стероид 17α-. гидроксилирование и 17,20 лиазная реакция и 21-гидроксилаза P450c21 , которая катализирует 21-гидроксилирование стероидов. [ 16 ] Также была идентифицирована еще одна миссенс-мутация POR Y181D. [ 17 ] Пятнадцать из девятнадцати пациентов с аномалиями гениталий и нарушением стероидогенеза были гомозиготными или явно гетерозиготными по мутациям POR, которые разрушали или резко ингибировали активность POR. [ 18 ]

Дефицит POR – смешанная оксидазная болезнь

[ редактировать ]
Смотрите также: Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450.

Дефицит POR — новейшая форма врожденной гиперплазии надпочечников, впервые описанная в 2004 году. [ 16 ] Индексным пациентом была новорожденная японская девочка 46,ХХ лет с краниосиностозом, гипертелоризмом, гипоплазией средней части лица, лучеплечевым синостозом, арахнодактилией и нарушением стероидогенеза. Однако клинические и биохимические характеристики пациентов с дефицитом POR давно известны в литературе как так называемая смешанная оксидазная болезнь, поскольку дефицит POR обычно демонстрирует стероидный профиль, который предполагает комбинированный дефицит стероидной 21-гидроксилазы и 17α-гидроксилазы/17. 20 лиазных активностей. Клинический спектр дефицита POR варьируется от тяжело пораженных детей с неоднозначными гениталиями, недостаточностью надпочечников и синдромом пороков развития скелета Антли-Бикслера (ABS) до легко пораженных детей с признаками, подобными синдрому поликистозных яичников. Некоторые из пациентов с ПОР родились от матерей, которые стали вирилизованными во время беременности, что позволяет предположить дефицитную плацентарную ароматизацию фетальных андрогенов из-за поражения микросомальной ароматазы , приводящего к низкой выработке эстрогена, что позже было подтверждено более низкой активностью ароматазы, вызванной мутациями ПОР. [ 19 ] [ 20 ] Однако также было высказано предположение, что вирилизация плода и матери при дефиците POR может быть вызвана увеличением синтеза дигидротестостерона гонадой плода через альтернативный « закулисный путь », впервые описанный у сумчатых, а затем подтвержденный у людей. [ 21 ] Газохроматографический/масс-спектрометрический анализ стероидов в моче беременных женщин с плодом с дефицитом POR, описанный в более раннем отчете, также подтверждает существование этого пути. [ 22 ] [ 23 ] и актуальность «черного пути» наряду с POR-зависимым стероидогенезом стала яснее в результате недавних исследований. [ 21 ] Роль мутаций POR помимо CAH исследуется; и такие вопросы, как то, как мутации POR вызывают костные аномалии и какую роль варианты POR играют в метаболизме лекарств с помощью P450 в печени, рассматриваются в недавних публикациях. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Однако сообщения о АБС у некоторых потомков матерей, которые лечились флуконазолом, противогрибковым средством, которое препятствует биосинтезу холестерина на уровне активности CYP51, указывают на то, что нарушение метаболизма лекарств может быть результатом недостаточной активности ПОР. [ 29 ]

синдром Вильямса

[ редактировать ]

Синдром Вильямса — генетическое заболевание, характеризующееся удалением генетического материала размером примерно 1,2 Мб из гена POR (POR). Клетки с этой генетической делецией демонстрируют пониженную транскрипцию POR, по-видимому, из-за потери цис-регуляторного элемента , который изменяет экспрессию этого гена. [ 30 ] У некоторых людей с синдромом Вильямса наблюдаются признаки дефицита POR, включая лучелоктевой синостоз и другие аномалии скелета. [ 31 ] случаи легкого нарушения синтеза кортизола и андрогенов. Отмечены [ 32 ] однако, несмотря на то, что дефицит ПОР ухудшает синтез андрогенов, у пациентов с синдромом Вильямса часто наблюдается повышенный уровень андрогенов. [ 33 ] Аналогичное увеличение уровня тестостерона наблюдалось на мышиной модели, у которой наблюдалось глобальное снижение экспрессии POR. [ 34 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000127948 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005514 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Пандей А.В., Флюк CE (май 2013 г.). «НАДФН P450-оксидоредуктаза: структура, функции и патология заболеваний». Фармакология и терапия . 138 (2): 229–54. doi : 10.1016/j.pharmthera.2013.01.010 . ПМИД   23353702 .
  6. ^ Йенсен К., Мёллер Б.Л. (февраль 2010 г.). «Растительные НАДФН-цитохром Р450 оксидоредуктазы». Фитохимия . 71 (2–3): 132–41. Бибкод : 2010PChem..71..132J . doi : 10.1016/j.phytochem.2009.10.017 . ПМИД   19931102 . В начале 1960-х годов было показано, что СЛР локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (Williams and Kamin, 1962).
  7. ^ Ханиу М., Макманус М.Э., Биркетт DJ, Ли Т.Д., Шайвли Дж.Э. (октябрь 1989 г.). «Структурный и функциональный анализ НАДФН-цитохром P-450 редуктазы из печени человека: полная последовательность человеческого фермента и сайтов связывания НАДФН». Биохимия . 28 (21): 8639–45. дои : 10.1021/bi00447a054 . ПМИД   2513880 .
  8. ^ PDB : 3QE2 ; Ся С., Панда С.П., Маронич CC, Мартасек П., Мастерс Б.С., Ким Дж.Дж. (август 2011 г.). «Структурная основа дефицита НАДФН-цитохром P450 оксидоредуктазы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (33): 13486–91. Бибкод : 2011PNAS..10813486X . дои : 10.1073/pnas.1106632108 . ПМК   3158178 . ПМИД   21808038 .
  9. ^ Дженсен С.Б., Тодберг С., Парвин С., Мозес М.Э., Хансен С.К., Томсен Дж. и др. (15 апреля 2021 г.). «Смещенный метаболизм, опосредованный цитохромом P450, посредством низкомолекулярных лигандов, связывающих оксидоредуктазу P450» . Природные коммуникации . 12 (1): 2260. Бибкод : 2021NatCo..12.2260J . дои : 10.1038/s41467-021-22562-w . ПМК   8050233 . ПМИД   33859207 .
  10. ^ Лу А.Ю., Джанк К.В., Кун MJ (июль 1969 г.). «Расщепление цитохрома Р-450-содержащей системы омега-гидроксилирования микросом печени на три компонента» . Журнал биологической химии . 244 (13): 3714–21. дои : 10.1016/S0021-9258(18)83427-5 . ПМИД   4389465 .
  11. ^ Шен А.Л., О'Лири К.А., Каспер С.Б. (февраль 2002 г.). «Связь множественных дефектов развития и эмбриональной смертности с потерей микросомальной НАДФН-цитохром P450 оксидоредуктазы» . Журнал биологической химии . 277 (8): 6536–41. дои : 10.1074/jbc.M111408200 . ПМИД   11742006 .
  12. ^ Гу Дж, Вэн Ю, Чжан Ци, Цуй Х, Бер М, Ву Л, Ян В, Чжан Л, Дин X (июль 2003 г.). «Специфическая для печени делеция гена НАДФН-цитохром P450 редуктазы: влияние на гомеостаз холестерина в плазме, а также на функцию и регуляцию микросомального цитохрома P450 и гемоксигеназы» . Журнал биологической химии . 278 (28): 25895–901. дои : 10.1074/jbc.M303125200 . ПМИД   12697746 .
  13. ^ Лесуисс Э., Кастерас-Симон М., Лаббе П. (ноябрь 1997 г.). «Цитохром P-450 редуктаза отвечает за активность ферриредуктазы, связанную с изолированными плазматическими мембранами Saccharomyces cerevisiae». Письма FEMS по микробиологии . 156 (1): 147–52. дои : 10.1111/j.1574-6968.1997.tb12720.x . ПМИД   9368374 .
  14. ^ Пандей А.В., Сролл П. (214). «Фармакогеномика оксидоредуктазы Р450 человека» . Границы в фармакологии . 5 : 103. дои : 10.3389/fphar.2014.00103 . ПМК   4023047 . ПМИД   24847272 .
  15. ^ Буркхард Ф.З., Парвин С., Удхане С.С., Флюк К.Э., Панди А.В. (апрель 2016 г.). «Дефицит оксидоредуктазы P450: анализ мутаций и полиморфизмов» . Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 165 (Часть А): 38–50. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.04.003 . ПМИД   27068427 .
  16. ^ Jump up to: а б Флюк С.Э., Тадзима Т., Пандей А.В., Арлт В., Окухара К., Вердж К.Ф., Джабс Э.В., Мендонса Б.Б., Фуджиеда К., Миллер В.Л. (март 2004 г.). «Мутантная оксидоредуктаза P450 вызывает нарушение стероидогенеза с синдромом Антли-Бикслера или без него» . Природная генетика . 36 (3): 228–30. дои : 10.1038/ng1300 . ПМИД   14758361 .
  17. ^ Арлт В., Уокер Э.А., Дрейпер Н., Ивисон Х.Э., Райд Дж.П., Хаммер Ф., Чалдер С.М., Борука-Манкевич М., Хауфа Б.П., Малунович Э.М., Стюарт П.М., Шеклтон CH (июнь 2004 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная мутантной оксидоредуктазой P450 и синтезом андрогенов человека: аналитическое исследование». Ланцет . 363 (9427): 2128–35. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16503-3 . ПМИД   15220035 . S2CID   32705841 .
  18. ^ Хуанг Н., Панди А.В., Агравал В., Рирдон В., Лапунцина П.Д., Моват Д., Джабс Э.В., Ван Влит Г., Сак Дж., Флюк CE, Миллер В.Л. (май 2005 г.). «Разнообразие и функция мутаций оксидоредуктазы р450 у пациентов с синдромом Антли-Бикслера и нарушением стероидогенеза» . Американский журнал генетики человека . 76 (5): 729–49. дои : 10.1086/429417 . ПМЦ   1199364 . ПМИД   15793702 .
  19. ^ Парвин С., Фернандес-Кансио М., Бенито-Санс С., Каматс Н., Рохас Веласкес М.Н., Лопес-Сигеро Х.П. и др. (апрель 2020 г.). «Молекулярная основа дефицита CYP19A1 у пациента 46,XX с мутацией R550W при POR: расширение фенотипа PORD» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 105 (4): e1272–e1290. дои : 10.1210/clinem/dgaa076 . ПМИД   32060549 .
  20. ^ Пандей А.В., Кемпна П., Хофер Г., Муллис П.Е., Флюк CE (октябрь 2007 г.). «Модуляция активности CYP19A1 человека с помощью мутантной оксидоредуктазы НАДФН P450». Молекулярная эндокринология . 21 (10): 2579–95. дои : 10.1210/me.2007-0245 . ПМИД   17595315 .
  21. ^ Jump up to: а б Флюк CE, Мейер-Бони М, Панди А.В., Кемпна П., Миллер В.Л., Шенле Э.Дж., Биазон-Лаубер А. (август 2011 г.). «Почему мальчики будут мальчиками: для мужской половой дифференциации необходимы два пути биосинтеза андрогенов в яичках плода» . Американский журнал генетики человека . 89 (2): 201–18. дои : 10.1016/j.ajhg.2011.06.009 . ПМК   3155178 . ПМИД   21802064 .
  22. ^ Райш Н., Тейлор А.Е., Ногейра Э.Ф., Эсби DJ, Дхир В., Берри А., Кроун Н., Охус Р.Дж., Шеклтон Ч.Х., Хэнли Н.А., Арлт В. (октябрь 2019 г.). «Альтернативный путь биосинтеза андрогенов и вирилизация женского плода человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (44): 22294–22299. Бибкод : 2019PNAS..11622294R . дои : 10.1073/pnas.1906623116 . ПМК   6825302 . ПМИД   31611378 .
  23. ^ Шеклтон С., Маркос Дж., Арлт В., Hauffa BP (август 2004 г.). «Пренатальная диагностика дефицита оксидоредуктазы P450 (ORD): заболевание, вызывающее низкий уровень эстриола во время беременности, вирилизацию матери и плода и фенотип синдрома Антли-Бикслера». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 129А (2): 105–12. дои : 10.1002/ajmg.a.30171 . ПМИД   15316970 . S2CID   22583190 .
  24. ^ Флюк CE, Муллис П.Е., Пандей А.В. (октябрь 2010 г.). «Снижение активности CYP3A4 в метаболизме лекарств в печени, вызванное мутациями оксидоредуктазы P450, выявленными у пациентов с нарушениями метаболизма стероидов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 401 (1): 149–53. дои : 10.1016/j.bbrc.2010.09.035 . ПМИД   20849814 .
  25. ^ Томалик-Шарте Д., Майтер Д., Кирххайнер Дж., Ивисон Х.Э., Фур У., Арльт В. (декабрь 2010 г.). «Нарушение метаболизма лекарств и стероидов в печени при врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита оксидоредуктазы P450» . Европейский журнал эндокринологии . 163 (6): 919–24. дои : 10.1530/EJE-10-0764 . ПМЦ   2977993 . ПМИД   20844025 .
  26. ^ Николо С., Флюк CE, Муллис П.Е., Пандей А.В. (июнь 2010 г.). «Восстановление активности мутантной цитохром-редуктазы внешним флавином». Молекулярная и клеточная эндокринология . 321 (2): 245–52. дои : 10.1016/j.mce.2010.02.024 . ПМИД   20188793 . S2CID   29109570 .
  27. ^ Сэнди Д., Моррисси К., Агравал В., Тэм Х.К., Крамер М.А., Трейси Т.С., Джакомини К.М., Миллер В.Л. (ноябрь 2010 г.). «Влияние генетических вариантов оксидоредуктазы P450 человека на катализ CYP2D6 in vitro» . Фармакогенетика и геномика . 20 (11): 677–86. дои : 10.1097/FPC.0b013e32833f4f9b . ПМК   5708132 . ПМИД   20940534 .
  28. ^ Агравал В., Чой Дж. Х., Джакомини К. М., Миллер В. Л. (октябрь 2010 г.). «Субстратно-специфическая модуляция активности CYP3A4 генетическими вариантами оксидоредуктазы цитохрома P450» . Фармакогенетика и геномика . 20 (10): 611–8. дои : 10.1097/FPC.0b013e32833e0cb5 . ПМЦ   2940949 . ПМИД   20697309 .
  29. ^ Флюк CE, Пандей А.В. (март 2016 г.). «Влияние на активность CYP19A1 мутаций НАДФН-оксидоредуктазы цитохрома P450». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 165 (Часть А): 64–70. дои : 10.1016/j.jsbmb.2016.03.031 . ПМИД   27032764 . S2CID   23498012 .
  30. ^ Мерла Г., Ховальд С., Хенрихсен С.Н., Лайл Р., Висс С., Забот М.Т., Антонаракис С.Е., Реймонд А. (август 2006 г.). «Субмикроскопическая делеция у пациентов с синдромом Вильямса-Бойрена влияет на уровни экспрессии негомизиготных фланкирующих генов» . Американский журнал генетики человека . 79 (2): 332–41. дои : 10.1086/506371 . ПМЦ   1559497 . ПМИД   16826523 .
  31. ^ Чарват К.А., Хорнштейн Л., Острайх А.Е. (1991). «Радио-локтевой синостоз при синдроме Вильямса. Часто сопутствующая аномалия». Детская радиология . 21 (7): 508–10. дои : 10.1007/bf02011725 . ПМИД   1771116 . S2CID   33765973 .
  32. ^ Ичиносе М., Тодзё К., Накамура К., Мацуда Х., Токудоме Г., Ота М., Сакаи С., Сакаи О. (июнь 1996 г.). «Синдром Вильямса, связанный с хронической почечной недостаточностью и различными эндокринологическими отклонениями» . Внутренняя медицина . 35 (6): 482–8. doi : 10.2169/internalmedicine.35.482 . ПМИД   8835601 .
  33. ^ Парч С.Дж., Панкау Р., Блюм В.Ф., Гош А., Вессель А. (июль 1994 г.). «Гормональная регуляция у детей и взрослых с синдромом Вильямса-Бойрена». Американский журнал медицинской генетики . 51 (3): 251–7. дои : 10.1002/ajmg.1320510316 . ПМИД   8074154 .
  34. ^ Ву Л, Гу Дж, Цуй Х, Чжан QY, Бер М, Фанг С, Венг Ю, Клюцман К, Святек П.Дж., Ян В., Каминский Л., Дин X (январь 2005 г.). «Трансгенные мыши с гипоморфным геном НАДФН-цитохром P450 редуктазы: влияние на развитие, размножение и микросомальный цитохром P450». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (1): 35–43. дои : 10.1124/jpet.104.073353 . ПМИД   15328377 . S2CID   8292025 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cytochrome_P450_reductase&oldid=1233647589"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: cdfa4367ebbf5977145c8d71250f3a62__1720579260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/cd/62/cdfa4367ebbf5977145c8d71250f3a62.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cytochrome P450 reductase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)