✖


Jump to content

Гранулин

(Перенаправлено из программа )
Грн
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы GRN , CLN11, GEP, GP88, PCDGF, PEPI, PGRANULIN, предшественник гранулина
Внешние идентификаторы Омим : 138945 ; MGI : 95832 ; Гомологен : 1577 ; GeneCards : Grn ; OMA : GRN - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2896

14824

Набор

ENSG00000030582

Ensmusg00000034708

Uniprot

P28799

P28798

Refseq (мРНК)

NM_001012479
NM_002087

NM_008175

Refseq (белок)

NP_002078

NP_032201

Расположение (UCSC) CHR 17: 44,35 - 44,35 МБ CHR 11: 102,32 - 102,33 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь
Гранулин
Структура решений хорошо разбитого пептида на основе амино-концевого субдомена 31-й остановки человеческого гранулина А
Идентификаторы
Символ Гранулин
Pfam PF00396
InterPro IPR000118
PROSITE PDOC00634
Краткое содержание 1pcn / scope / supfam
Доступные белковые структуры:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

Гранулин - это белок , который у людей кодируется GRN геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Каждый белок гранулина расщепляется из программилина 593 предшественника, аминокислотной длины и 68,5 кДа . белка [ 8 ] В то время как функция программилина и гранулина еще не определена, обе формы белка были вовлечены в развитие , воспаление , пролиферацию клеток и гомеостаз белка . Открытие мутации GRN в 2006 году в популяции пациентов с лобно -височной деменцией стимулировало много исследований в выявлении функции и участия в заболевании программалина в организме. Несмотря на то, что существует растущий объем исследований о роли программ в организме в организме, исследования по конкретным остаткам гранулина по -прежнему ограничены.

Программалин

[ редактировать ]

Программалин является белком -предшественником для гранулина. Расщепление программилина производит различные активные гранулиновые пептиды 6 кДа. Эти меньшие продукты расщепления называются гранулином А, гранулином В, гранулином С и т. Д. Эпителины 1 и 2 являются синонимом гранулинов А и В, соответственно. Расщепление программа в гранулине происходит либо во внеклеточном матрик , либо в лизосоме . Эластаза , протеиназа 3 и матриксная металлопротеиназа представляют собой протеазы, способные расщеплять программулин в отдельные гранулиновые пептиды. [ 8 ] [ 9 ] Программалин и гранулин могут быть дополнительно дифференцированы их гипотетическими противоположными ролями в клетке. В то время как программалин связан с антипаммацией , расщепленные гранулиновые пептиды участвуют в воспалительном поведении . Исследование C. elegans показало, что гранулиновые пептиды также могут участвовать в токсической активности. [ 9 ]

Выражение

[ редактировать ]

Программалин экспрессируется в широком спектре типов клеток как на периферии, так и в центральной нервной системе . Экспрессия программалина низкая в раннем развитии, но увеличивается по мере взросления клетки. [ 10 ] Типы клеток, экспрессирующие программалин, включают нейроны , микроглию , астроциты и эндотелиальные клетки . [ 11 ] Было обнаружено, что программилин высоко экспрессируется в микроглии и активируется во время травмы [ 11 ] [ 10 ] Внутри мозга мРНК програмналина высоко экспрессируется в клетках пирамидальных , гиппокампа и пуркинье . [ 8 ]

Структура

[ редактировать ]

Каждый отдельный пептид домена гранулина составляет 60 аминокислот в длину. Гранулиновые пептиды богаты цистеином и способны образовывать 6 дисульфидных связей на остаток. [ 9 ] Дисульфидные связи образуют центральное ядро, похожее на стержень, которое закрывает каждый отдельный гранулиновый пептид в конфигурацию с укладыванием β-листа . [ 11 ] [ 8 ] Структура белка гранулина аналогична структуре белков из семейств белков, которые состоят из гормонов , факторов роста , модуляторов ионных каналов и ингибиторов ферментов . [ 11 ] Из -за структурного сходства программалина с этими белками было проведено много исследований, чтобы опросить потенциальную роль программалина как фактора роста. Когда програмналин секретируется во внеклеточный матрикс , он часто гликозилируется в четырех подтвержденных и одном предварительном N-связанном гликозилировании сайтах. [ 11 ] [ 9 ] Предполагается, что N-конец программина участвует в секреции программалина через секреторные везикулы. [ 11 ] В частности, программилин может участвовать в регулировании экскреции экзосом. [ 12 ] Предполагается, что С-конец программа программы является первичным партнером по связыванию SORT1 , рецептором внеклеточного программалина. [ 13 ] [ 11 ] Структурные различия между каждым отдельным гранулиновым пептидом еще предстоит охарактеризовать.

Интерактивные партнеры

[ редактировать ]

В внеклеточном матриксе програмналин связывается с рецепторами на нескольких типах клеток, что приводит к активации пути трансдукции сигнала или охвата в клетку. Несколько исследований показали участие программалина в связывание сортировки1 и последующее перенос ограниченного программа прокранулина с лизосомой . [ 11 ] Одно недавнее исследование показало, что программилин может фактически опосредовать перенос просопозина в лизосому через SORT1 . [ 14 ] Тем не менее, отсутствие сортировки1 не мешает экзогенному программулину способствовать росту нейритов или усилению выживаемости клеток нокаутных клеток GRN, что позволяет предположить, что другие рецепторы участвуют в опосредовании внеклеточной функции программалина. [ 15 ] Например, SORT1 -/ - Нейрональные клетки все еще способны связывать программалин. [ 15 ] Другие исследования показали, что фактор некроза опухоли и рецептор EPH A2 в качестве потенциальных программистов программилина. [ 11 ] После связывания с рецептором программалин может индуцировать и модулировать сигнальные пути, такие как MAPK/ERK , PI3K/AKT и FAK . [ 9 ] [ 15 ] Анализ обогащения генов выявляет связь между передачей сигналов программилина и рецептора Notch . [ 9 ] Также было показано, что гранулин взаимодействует с циклин T1 [ 16 ] и Trib3. [ 17 ]

Функция

[ редактировать ]

Разработка

[ редактировать ]

Хотя экспрессия программалина увеличивается по мере взросления клеток, [ 10 ] Они все еще участвуют в разработке нескольких типов клеток. Предполагается, что программилин является нейротрофическим фактором , участвующим в кортикогенизисе . Индуцированные плюрипотентные линии стволовых клеток (IPSC), содержащие мутацию GRN, демонстрируют снижение способности дифференцировки нейронов коры. [ 18 ] Недавнее исследование мышей предполагает, что программалин может участвовать в регуляции раннего развития ткани мозжечка путем выбора для отдельных восхожденных волокон , когда они пересекают и формируют синапсы с клетками Purkinje . [ 19 ] Кроме того, несколько исследований включают в себя программалин в синаптической обрезке , микроглиальном процессе, который происходит при разработке нейронной сети. [ 20 ] Обнаружено, что цитокины , нейрональный маркер для элиминации синапса, активируются в нейронах с мутацией GRN. [ 20 ] Повышенное метки цитокинов приводит к увеличению плотности микроглии и активности вокруг синапсов . [ 20 ] Программалин также может быть вовлечен в сексуальное определение во время эмбрионального развития. [ 8 ]

Воспаление и заживление ран

[ редактировать ]

Уровни программалина повышаются при воспалении ткани. После ранения кератиноциты , макрофаги и нейтрофилы увеличивают выработку программалина. [ 8 ] Нейтрофилы способны секретировать эластазу на внеклеточный матрикс , который способен расщеплять програмналин на гранулиновые пептиды, которые способствуют дальнейшему стимулированию воспаления . [ 8 ] SLPI , ингибиторы эластазы , также высвобождаются нейтрофилами и макрофагами для модуляции расщепления программалина. [ 8 ] Добавление гранулина В в культивируемых эпителиальных клетках заставляет клетки секретировать IL-8 , химическое вещество, которое притягивает моноциты и нейтрофилы, что также предполагает участие пептидов гранулина в содействие воспалению. [ 8 ] Добавление экзогенного SLPI и программалина способно облегчить усиленный воспалительный ответ мышей, которые не могут ингибировать расщепление программалина. [ 8 ]

Пролиферация клеток

[ редактировать ]

Программалин высоко экспрессируется в клетках, которые имеют высокую пролиферативную природу. [ 8 ] Несколько исследований включают в себя программалин в онкогенезе и исходе нейронов. Программалин способствует митогенезу в эпителиальных культурах. [ 8 ] Когда две эпителиальные линии культивировали в среде с рекомбинантным PGRN, стимулировали пролиферацию. [ 9 ] Нокаут обоих программ -гомологов в модели рыбок данио снижают рост аксонов . [ 10 ] В первичных кортикальных и моторных нейронах програмналин регулирует рост и выживание нейронов. [ 10 ] В первичных моторных нейронах было показано, что программилин увеличивает рост нейритов, регулируя бета-бета-3 гликоген-синтазу-киназу-3 . [ 10 ] Программалин может функционировать как фактор роста аутокринового роста в онкогенезе . [ 15 ]

Лизосомальная функция

[ редактировать ]

Обнаружение мутации GRN, приводящего к лизосомальному расстройству хранения, привело ко многим исследованиям, в которых изучалась роль программалина в регуляции гомеостаза белка через лизосомальный путь. Исследование транскрипционных генов сети интерференции предполагает, что программалин активно участвует в лизосомальной функции и организации. [ 21 ] Исследования визуализации показали совместную локализацию программного и лизосомального маркера LAMP-1 . [ 11 ] Экспрессия программалина регулируется TFEB , фактором транскрипции, который опосредует белки, участвующие в лизосомальном биосинтезе. [ 11 ] Программалин может быть вовлечен в регуляцию протеазной активности. Протеазы, которые могут регулироваться программами, включают просопозин, который расщепляется на сапозин -пептиды в лизосоме , и катепсин D , первичная протеаза, участвующая в агрегате белка. [ 9 ] Мутация GRN разделяет сходную невропатологию и клинический фенотип с мутациями CHMP2B и VCP , генами, которые оба участвуют в транспортировке и распаде белков, участвующих в лизосомной функции. [ 8 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Лобно -височная деменция

[ редактировать ]

Гетерозиготная мутация гена GRN, приводящая к гаплоинсуфальности программирования, вызывает лобно -височную деменцию . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Эти мутации включают в себя съемки FrameShift , сайт сплайсинга , бессмысленный сигнальный пептид, разрушения последовательности Козака и миссенс-мутации , которые приводят либо к распаду, опосредованному бессмысленным , либо к производству нефункционального белка. [ 8 ] У пациентов с GRN, вызванным FTD (GRN-FTD) асимметричную атрофию головного мозга , хотя возраст начала, прогрессирование заболевания и клинические симптомы различаются, что позволяет предположить, что другие генетические факторы или факторы окружающей среды могут быть вовлечены в экспрессию заболевания. [ 10 ] [ 8 ] Патологические индикаторы включают цитозольные отложения убиквитина , обогащенные гиперфосфорилированным ДНК-связывающим TAR-белком 43 (TDP-43), аутофагией агрегаты, связанные с и , убиквитин-связывающий белок p62, внутренние интранацентристы, дистрофические нейрориты инллуп . [ 15 ] [ 8 ] [ 9 ] Пациенты с гетерозиготной мутацией демонстрируют снижение уровня программилина в сыворотке на 70–80% по сравнению с контрольной группой. [ 15 ] Перепрограммированные стволовые клетки восстанавливают уровни мРНК GRN до 50%, что далее предполагает, что какой -то другой генетический или окружающий фактор участвует в регуляции экспрессии заболевания FTD. [ 15 ] Мыши демонстрируют снижение аутофагического потока и аутофагию -зависимого клиренса. [ 9 ] полученные в FTLD-GRN, Фибробласты, демонстрируют снижением лизосомной протеазы и лимфобластами, содержащими нейрональные цероидные липофусциноз, подобный материалу для хранения. [ 9 ] FTLD-GRN IPSC Корковые нейроны имеют увеличенные везикулы, накопление липофусцина и катепсина D. дефицит [ 9 ]

Нейрональный цероидный липофусциноз

[ редактировать ]

Homozygous mutation of the GRN gene causes neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) characterized by an accumulation of autofluorescent lipofuscin , enlarged vacuoles , impairment in lysosomal activity, retinal and brain degeneration, exaggerated inflammatory responses, microgliosis, astrogliosis and behavioral dysfunction such as OCD -like and поведение, подобное дезингибированию. [ 15 ] [ 9 ] Выживающие мыши с двойным мутантом GRN имеют отложения липофусцина и увеличивают лизосомы , в то время как одна группа обнаружила фосфорилированный TDP-43 . [ 9 ]

Другие заболевания

[ редактировать ]

Программалин также может быть вовлечен в развитие рака , атеросклероз и другие метаболические заболевания , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз (ALS) и лимбическая преобладающая энцефалопатия TDP-43 (поздно). [ 25 ]

Программалин может способствовать циклина D1 экспрессии в линиях рака молочной железы и фосфорилировании белков через внеклеточные регулируемые киназы . сигнальные пути [ 8 ] Программалин высоко экспрессируется в яичниках , карциномах надпочечников и иммортализованных эпителиальных клетках. [ 8 ] Существует корреляция между концентрацией программилина и тяжестью рака . [ 9 ] Высвобождение гранулина макрофагами было связано с фиброзным печеночным метастазированием при раке поджелудочной железы. [ 26 ] Человеческая печени Fluke opistorchis viverrini способствует развитию рака желчных протоков (печени), секретируя гранулиноподобный гормон роста. [ 27 ]

Программалин также может участвовать в продвижении прогрессирования атеросклероза. [ 15 ] В то время как программный программа может быть анти-атерогенным, гранулины могут быть про-атерогенными. [ 15 ] Повышенные уровни программилина в сыворотке и плазме у пациентов с диабетом 2 типа и висцеральным ожирением, подразумевающим программалин при метаболических заболеваниях . [ 15 ]

Недавнее исследование ассоциации по всему геному (GWAS) показало, что генетические вариации в GRN связаны с поздней спорадической болезнью Альцгеймера (нагрузка) . Эти генетические вариации изменяют пути деградации неправильно свернутого белка, способствующего неправильно свернутому накоплению β-амилоида и формированию бляшек. [ 28 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000030582 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000034708 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Bhandari V, Bateman A (октябрь 1992 г.). «Структура и хромосомное расположение гена гранулина человека». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 188 (1): 57–63. doi : 10.1016/0006-291x (92) 92349-3 . PMID   1417868 .
  6. ^ Чжан Х, Серреро Г (ноябрь 1998 г.). «Ингибирование онкогенности клеточной линии PC тератомы путем трансфекции антисмысловой кДНК для фактора роста, полученного из клеток, для фактора роста, PCDGF, эпителина/предшественника гранулина)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (24): 14202–14207. Bibcode : 1998pnas ... 9514202Z . doi : 10.1073/pnas.95.24.14202 . PMC   24351 . PMID   9826678 .
  7. ^ "Entrez Gene: Grn Granulin" .
  8. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а п Q. ведущий Эриксен Дж. Л., Маккензи Ир (январь 2008 г.). «Программалин: нормальная функция и роль в нейродегенерации» . Журнал нейрохимии . 104 (2): 287–297. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04968.x . PMID   17953663 . S2CID   43261477 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л м не а Paushter DH, Du H, Feng T, Hu F (июль 2018). «Лизосомальная функция программилина, опекуна против нейродегенерации» . Acta Neuropathologica . 136 (1): 1–17. doi : 10.1007/s00401-018-1861-8 . PMC   6117207 . PMID   29744576 .
  10. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Petkau TL, Leavitt BR (июль 2014 г.). «Программалин при нейродегенеративном заболевании». Тенденции в нейронауках . 37 (7): 388–398. doi : 10.1016/j.tins.2014.04.003 . PMID   24800652 . S2CID   28321777 .
  11. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Kao AW, McKay A, Singh PP, Brunet A, Huang EJ (июнь 2017 г.). «Программалин, лизосомальная регуляция и нейродегенеративное заболевание» . Природные обзоры. Нейробиология . 18 (6): 325–333. doi : 10.1038/nrn.2017.36 . PMC   6040832 . PMID   28435163 .
  12. ^ Бенусси Л., Чиани М., Тоноли Е., Морбин М., Паламара Л., Албани Д. и др. (Апрель 2016 г.). «Потеря экзосомов при проработано-ассоциированной лобно-височной деменции». Нейробиология старения . 40 : 41–49. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.001 . PMID   26973102 . S2CID   3978140 .
  13. ^ Hu F, Padukkavidana T, Vægter CB, Brady Oa, Zheng Y, Mackenzie IR, et al. (Ноябрь 2010). «Сортлин-опосредованный эндоцитоз определяет уровни лобно-винопольна белка деменции, програмналин» . Нейрон . 68 (4): 654–667. doi : 10.1016/j.neuron.2010.09.034 . PMC   2990962 . PMID   21092856 .
  14. ^ Zhou X, Sun L, Bracko O, Choi JW, Jia Y, Nana AL, et al. (Май 2017). «Нарушение просопозинового лизосомального транспорта в лобно -височной дозерогенерации из -за мутаций программилина» . Природная связь . 8 : 15277. Bibcode : 2017natco ... 815277z . doi : 10.1038/ncomms15277 . PMC   5477518 . PMID   28541286 .
  15. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Нгуен А.Д., Нгуен Т.А., Мартенс Л.Х., Митич Л.Л., Фариза Р.В. (декабрь 2013 г.). «Программалин: на границе раздела нейродегенеративных и метаболических заболеваний» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (12): 597–606. doi : 10.1016/j.tem.2013.08.003 . PMC   3842380 . PMID   24035620 .
  16. ^ Hoque M, Young TM, Lee CG, Serrero G, Mathews MB, Pe'ery T (март 2003 г.). «Гранулин фактора роста взаимодействует с циклина T1 и модулирует P-TEFB-зависимую транскрипцию» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1688–1702. doi : 10.1128/mcb.23.5.1688-1702.2003 . PMC   151712 . PMID   12588988 .
  17. ^ Zhou Y, Li L, Liu Q, Xing G, Kuau X, Sun J, et. (Там 2008). "EE3 6-Thisface Obiquisin сказал. Клеточная передача сигналов . 20 (5): 942–948. doi : 10.1016/j.cellage . PMID   18276110 .
  18. ^ Raitano S, Ordovàs L, De Muynck L, Guo W, Espuny-Camacho I, Geraerts M, et al. (Janogy 2015). «Восстановление экспрессии программилина спасает генерацию кортикальных нейронов в индуцированной модели плуррипотентных стволовых клеток передней деменции» . Отчеты стволовых клеток . 4 (1): 16–24. Doi : 10.1016/j.stemcr.2014.12,001 . PMC   4297877 . PMID   25556567 .
  19. ^ Уесака Н., Абэ М., Конно К., Ямазаки М., Сакуори К., Ватанабе Т. и др. (Февраль 2018 г.). «Ретроградная передача сигналов от программилина в SORT1 противодействует элиминации синапса в развивающемся мозжечке» . Нейрон . 97 (4): 796–805.e5. doi : 10.1016/j.neuron.2018.01.018 . PMID   29398357 .
  20. ^ Jump up to: а беременный в Луи Х, Чжан Дж., Макинсон С.Р., Кэхилл М.К., Келли К.В., Хуан Х. Х. и др. (Май 2016 г.). «Дефицит программилина способствует специфической цепи синаптической обрезки микроглией посредством активации комплемента» . Клетка . 165 (4): 921–935. doi : 10.1016/j.cell.2016.04.001 . PMC   4860138 . PMID   27114033 .
  21. ^ Götzl JK, Lang CM, Haass C, Capell A (декабрь 2016 г.). «Нарушение деградации белка при FTLD и связанных с ним расстройствах». Обзоры исследований старения . 32 : 122–139. doi : 10.1016/j.arr.2016.04.008 . PMID   27166223 . S2CID   30957527 .
  22. ^ Маккензи Ир (июль 2007 г.). «Невропатология и клинический фенотип FTD с программами программилина». Acta Neuropathologica . 114 (1): 49–54. doi : 10.1007/s00401-007-0223-8 . PMID   17458552 . S2CID   29177069 .
  23. ^ Бейкер М., Маккензи Ир, Пикеринг-Браун С.М., Гасс Дж., Радемакерс Р., Линдхольм С. и др. (Август 2006 г.). «Мутации в программе программалина вызывают тау-негативную лобную деменцию, связанную с хромосомой 17». Природа . 442 (7105): 916–919. Bibcode : 2006natur.442..916b . doi : 10.1038/nature05016 . PMID   16862116 . S2CID   4312394 .
  24. ^ Cruts M, Gijselinck I, Van der Zee J, Engelborghs S, Wils H, Pirici D, et al. (Август 2006 г.). «Нулевые мутации в программе в программе вызывают убиквитин-позитивную лобно-височную деменцию, связанную с хромосомой 17q21». Природа . 442 (7105): 920–924. Bibcode : 2006natur.442..920c . doi : 10.1038/nature05017 . PMID   16862115 . S2CID   4423699 .
  25. ^ Джо М., Ли С., Чон Й.М., Ким С., Квон Й., Ким Х.Дж. (октябрь 2020 г.). «Роль распространения TDP-43 при нейродегенеративных заболеваниях: интеграция понимания клинических и экспериментальных исследований» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 52 (10): 1652–1662. doi : 10.1038/s12276-020-00513-7 . PMC   8080625 . PMID   33051572 .
  26. ^ Нильсен С.Р., Каварта В., Линфорд А., Эмеги П., Райнер С., Сантос А. и др. (Май 2016 г.). «Гранулин, секретируемый макрофагом, поддерживает метастазирование рака поджелудочной железы, индуцируя фиброз печени» . Природная клеточная биология . 18 (5): 549–560. doi : 10.1038/ncb3340 . PMC   4894551 . PMID   27088855 .
  27. ^ Smout MJ, Laha T, Mulvenna J, Sripa B, Suttiprapa S, Jones A, et et. (Октябрь 2009 г.). «Гранулиноподобный фактор роста, секретируемый канцерогенной печеночной гибелью, Opistorchis viverrini, способствует пролиферации клеток-хозяев » Плолос патогены 5 (10): E1 Doi : 10.1371/journal.pat.100611 . PMC   2749447 PMID   1981655
  28. ^ Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D, et al. (Сентябрь 2021 г.). «Исследование ассоциации по всему геному с 1126 563 человек идентифицирует новые локусы риска для болезни Альцгеймера» . Природа генетика . 53 (9): 1276–1282. doi : 10.1038/s41588-021-00921-z . HDL : 1871.1/61F01AA9-6DC7-4213-BE2A-D3FE622DB488 . PMC   10243600 . PMID   34493870 . S2CID   237442349 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Granulin&oldid=1187419275"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d51238ad6a9aedeaa660315e76653699__1701217200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d5/99/d51238ad6a9aedeaa660315e76653699.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Granulin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)