Перепрограммирование

В биологии под перепрограммированием понимают стирание и ремоделирование эпигенетических меток, таких как метилирование ДНК , во время развития млекопитающих или в культуре клеток. ^{[ 1 ]} Такой контроль также часто связан с альтернативными ковалентными модификациями гистонов .

Репрограммирование, которое является как крупномасштабным (от 10% до 100% эпигенетических меток), так и быстрым (от часов до нескольких дней), происходит на трех стадиях жизни млекопитающих. меток перепрограммируются за два коротких периода на ранних стадиях развития оплодотворения яйцеклетки Почти 100% эпигенетических сперматозоидом после . Кроме того, почти 10% метилирований ДНК в нейронах гиппокампа могут быстро изменяться при формировании сильной памяти о страхе.

После оплодотворения у млекопитающих закономерности метилирования ДНК в значительной степени стираются, а затем восстанавливаются во время раннего эмбрионального развития. Почти все метилирования родителей стираются сначала во время раннего эмбриогенеза , а затем снова в гаметогенезе , причем каждый раз происходит деметилирование и реметилирование. Деметилирование во время раннего эмбриогенеза происходит в предимплантационном периоде. После того, как сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку с образованием зиготы , происходит быстрое деметилирование ДНК отцовской ДНК и более медленное деметилирование материнской ДНК до тех пор, пока не образуется морула , которая почти не имеет метилирования. После бластоцисты образования может начаться метилирование, а с образованием эпибласта затем происходит волна метилирования вплоть до стадии имплантации эмбриона. Другой период быстрого и почти полного деметилирования происходит во время гаметогенеза в первичных зародышевых клетках (ПГК). За исключением PGC, на постимплантационной стадии паттерны метилирования в соматических клетках являются стадийными и тканеспецифичные с изменениями, предположительно определяющими каждый отдельный тип клеток и сохраняющимися стабильно в течение длительного времени. ^{[ 2 ]}

Эмбриональное развитие

мыши спермы Геном на 80–90% метилирован по сайтам CpG в ДНК, что составляет около 20 миллионов метилированных сайтов. ^{[ нужна ссылка ]} После оплодотворения отцовская хромосома почти полностью деметилируется за шесть часов в результате активного процесса до репликации ДНК (синяя линия на рисунке). В зрелом ооците около 40% его сайтов CpG метилированы. Деметилирование материнской хромосомы в основном происходит за счет блокирования действия метилирующих ферментов на ДНК материнского происхождения и за счет разбавления метилированной материнской ДНК во время репликации (красная линия на рисунке). Морула ( (на стадии 16 клеток) имеет лишь небольшое количество метилирования ДНК черная линия на рисунке). Метилирование начинает увеличиваться на 3,5 день после оплодотворения в бластоцисте , а затем на 4,5-5,5 дни в эпибласте возникает большая волна метилирования , переходя от 12% до 62% метилирования и достигая максимального уровня после имплантации в матку. ^{[ 3 ]} К седьмому дню после оплодотворения новообразованные первичные зародышевые клетки (ПГК) в имплантированном эмбрионе отделяются от остальных соматических клеток . На этом этапе PGCs имеют примерно тот же уровень метилирования, что и соматические клетки.

Вновь образованные первичные зародышевые клетки (ПГК) в имплантированном эмбрионе происходят из соматических клеток. На этом этапе PGC имеют высокий уровень метилирования. Эти клетки мигрируют из эпибласта к гонадному гребню . Сейчас клетки быстро размножаются и начинаются две волны деметилирования. В первой волне деметилирование происходит путем репликативного разбавления, а во второй волне деметилирование происходит в результате активного процесса. Вторая волна приводит к деметилированию специфических локусов . На этом этапе геномы PGC демонстрируют самые низкие уровни метилирования ДНК среди всех клеток за весь жизненный цикл [на эмбриональном дне 13,5 (E13.5), см. второй рисунок в этом разделе). ^{[ 4 ]}

После оплодотворения некоторые клетки новообразованного эмбриона мигрируют в зародышевый гребень и со временем становятся половыми клетками (сперматозоидами и ооцитами) следующего поколения. Из-за феномена геномного импринтинга материнский и отцовский геномы по-разному маркируются и должны быть правильно перепрограммированы каждый раз, когда они проходят через зародышевую линию. Следовательно, в процессе гаметогенеза исходные паттерны метилирования двуродительской ДНК в первичных зародышевых клетках должны быть стерты и восстановлены в зависимости от пола передающего родителя.

После оплодотворения отцовский и материнский геномы деметилируются, чтобы стереть их эпигенетические сигнатуры и приобрести тотипотентность . В этот момент наблюдается асимметрия: мужской пронуклеус подвергается быстрому и активному деметилированию. Между тем женский пронуклеус пассивно деметилируется во время последовательных делений клеток. Процесс деметилирования ДНК включает в себя репарацию вырезания оснований и, вероятно, другие механизмы, основанные на репарации ДНК. ^{[ 5 ]} Несмотря на глобальный характер этого процесса, существуют определенные последовательности, которые его избегают, такие как дифференциально метилированные области (DMRS), связанные с импринтированными генами, ретротранспозоны и центромерный гетерохроматин . Реметилирование снова необходимо, чтобы дифференцировать эмбрион в полноценный организм. ^{[ 6 ]}

in vitro нарушают паттерны метилирования в импринтированных локусах. Было показано, что манипуляции с предимплантационными эмбрионами ^{[ 7 ]} и играет решающую роль в клонировании животных. ^{[ 8 ]}

Обучение и память

Обучение и память имеют уровни постоянства, в отличие от других психических процессов, таких как мышление, язык и сознание, которые носят временный характер. Обучение и память могут накапливаться либо медленно (таблица умножения), либо быстро (прикосновение к горячей плите), но однажды достигнутые, их можно использовать в сознательном использовании в течение длительного времени. Крысы, подвергшиеся одному случаю контекстуального формирования страха, создают особенно сильную долговременную память. , что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа Через 24 ч после обучения было обнаружено крыс дифференциально метилированы . Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. ^{[ 9 ]} Область мозга гиппокамп — это место, где сначала сохраняются контекстуальные воспоминания о страхе (см. рисунок мозга в этом разделе), но это хранилище является временным и не остается в гиппокампе. У крыс кондиционирование контекстуального страха прекращается, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через 1 день после кондиционирования, но у крыс сохраняется значительное количество контекстуального страха, когда между временем кондиционирования и временем гиппокампэктомии устанавливается длительная задержка (28 дней). ^{[ 10 ]}

Молекулярные стадии

необходимы три молекулярные стадии Для перепрограммирования метилома ДНК . Этап 1: Подбор персонала. Ферменты, необходимые для перепрограммирования, рекрутируются в участки генома, требующие деметилирования или метилирования. Этап 2: Реализация. Происходят первоначальные ферментативные реакции. В случае метилирования это короткий этап, который приводит к метилированию цитозина в 5 -метилцитозин . Этап 3: Репарация базовой ДНК . Промежуточные продукты деметилирования катализируются специфическими ферментами пути репарации ДНК, которые в конечном итоге восстанавливают цистозин в последовательности ДНК.

На рисунке в этом разделе показана центральная роль десяти-одиннадцати транслокационных метилцитозиндиоксигеназ (TET) в деметилировании 5-метилцитозина с образованием цитозина. ^{[ 12 ]} По данным обзора 2018 года, ^{[ 12 ]} 5mC очень часто первоначально окисляется диоксигеназами ТЕТ с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах (см. рисунок) ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и разрезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован деаминазами APOBEC (AID/APOBEC) с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может расщепляться TDG, SMUG1 , NEIL1 или MBD4 . Сайты AP и несоответствия T:G затем восстанавливаются с помощью ферментов эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt).

Семья ТЕТ

Изоформы ферментов ТЕТ включают по меньшей мере две изоформы ТЕТ1, одну изоформу ТЕТ2 и три изоформы ТЕТ3 . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Полноразмерная каноническая изоформа TET1, по-видимому, практически ограничена ранними эмбрионами, эмбриональными стволовыми клетками и первичными зародышевыми клетками (PGC). Доминирующая изоформа TET1 в большинстве соматических тканей, по крайней мере, у мышей, возникает в результате использования альтернативного промотора , который приводит к образованию короткого транскрипта и усеченного белка, называемого TET1. Изоформами TET3 являются полноразмерная форма TET3FL, короткая форма сплайсинга TET3 и форма, которая встречается в ооцитах и нейронах, обозначенная TET3o. TET3o создается путем использования альтернативного промотора и содержит дополнительный первый N-концевой экзон, кодирующий 11 аминокислот . TET3o встречается только в ооцитах и нейронах и не экспрессируется в эмбриональных стволовых клетках или в каких-либо других типах клеток или протестированных тканях взрослых мышей. В то время как экспрессия TET1 едва может быть обнаружена в ооцитах и зиготах, а TET2 экспрессируется лишь умеренно, вариант TET3 TET3o показывает чрезвычайно высокие уровни экспрессии в ооцитах и зиготах, но почти отсутствует на 2-клеточной стадии. Возможно, что TET3o, которого много в нейронах, ооцитах и зиготах на одноклеточной стадии, является основным ферментом TET, используемым, когда в этих клетках происходит очень крупномасштабное быстрое деметилирование.

Привлечение ТЕТ к ДНК

Ферменты ТЕТ специфически не связываются с 5-метилцитозином, за исключением случаев его рекрутирования. Без рекрутирования или нацеливания TET1 преимущественно связывается с высокими промоторами CG и CpG-островками (CGI) по всему геному с помощью своего домена CXXC, который может распознавать неметилированные CGI. ^{[ 15 ]} ТЕТ2 не имеет сродства к 5-метилцитозину в ДНК. ^{[ 16 ]} Домен CXXC полноразмерного TET3, который является преобладающей формой, экспрессируемой в нейронах, наиболее прочно связывается с CpG, где C конвертируется в 5-карбоксицитозин (5caC). Однако он также связывается с неметилированными CpG . ^{[ 14 ]}

Чтобы фермент ТЕТ инициировал деметилирование, его сначала необходимо привлечь к метилированному сайту CpG в ДНК. Двумя белками, которые, как было показано, привлекают фермент ТЕТ к метилированному цитозину в ДНК, являются OGG1 (см. Рисунок «Инициация демтилирования ДНК»). ^{[ 17 ]} и ЕГР1 . ^{[ 18 ]}

ОГГ1

Оксогуанингликозилаза (OGG1) катализирует первый этап эксцизионной репарации окислительно поврежденного основания 8-OHdG . OGG1 находит 8-OHdG, скользя по линейной ДНК по 1000 парам оснований ДНК за 0,1 секунды. ^{[ 19 ]} OGG1 очень быстро находит 8-OHdG. Белки OGG1 связываются с окислительно-поврежденной ДНК за половину максимального времени, составляющего около 6 секунд. ^{[ 20 ]} Когда OGG1 находит 8-OHdG, он меняет конформацию и образует комплекс с 8-OHdG в связывающем кармане OGG1. ^{[ 21 ]} OGG1 не сразу удаляет 8-OHdG. Удаление половины максимального 8-OHdG в клетках HeLa in vitro занимает около 30 минут . ^{[ 22 ]} или около 11 минут в печени облученных мышей. ^{[ 23 ]} Окисление ДНК активными формами кислорода преимущественно происходит по гуанину в метилированном сайте CpG из-за пониженного потенциала ионизации оснований гуанина, соседних с 5-метилцитозином. ^{[ 24 ]} TET1 связывается (рекрутируется) с OGG1, связанным с 8-OHdG (см. рисунок). ^{[ 17 ]} Это, вероятно, позволяет TET1 деметилировать соседний метилированный цитозин. Когда молочной железы эпителиальные клетки человека (MCF-10A) обрабатывали H ₂ O ₂ , содержание 8-OHdG в ДНК увеличивалось в 3,5 раза, что вызывало крупномасштабное деметилирование 5-метилцитозина примерно до 20% от его первоначального уровня в ДНК. ^{[ 17 ]}

РОГ1

Ген белка 1 реакции раннего роста ( EGR1 ) представляет собой ген немедленного раннего развития (IEG). Определяющей характеристикой IEG является быстрое и временное повышение уровня их мРНК (в течение нескольких минут) независимо от синтеза белка. ^{[ 25 ]} EGR1 может быстро индуцироваться активностью нейронов. ^{[ 26 ]} Во взрослом возрасте EGR1 широко экспрессируется по всему мозгу, поддерживая базовые уровни экспрессии в нескольких ключевых областях мозга, включая медиальную префронтальную кору , полосатое тело , гиппокамп и миндалевидное тело . ^{[ 25 ]} Это выражение связано с контролем когнитивных функций, эмоциональных реакций, социального поведения и чувствительности к вознаграждению. ^{[ 25 ]} EGR1 связывается с ДНК в сайтах с мотивами 5'-GCGTGGGCG-3' и 5'-GCGGGGGCGG-3', и эти мотивы встречаются преимущественно в промоторных областях генов. ^{[ 26 ]} Короткая изоформа TET1 экспрессируется в мозге. EGR1 и TET1 образуют комплекс, опосредованный C-концевыми областями обоих белков, независимо от ассоциации с ДНК. ^{[ 26 ]} EGR1 рекрутирует TET1 в области генома, фланкирующие сайты связывания EGR1. ^{[ 26 ]} В присутствии EGR1 TET1 способны к локус-специфическому деметилированию и активации экспрессии нижестоящих генов, регулируемых EGR1. ^{[ 26 ]}

История

Первым человеком, успешно продемонстрировавшим перепрограммирование, был Джон Гердон , который в 1962 году продемонстрировал, что дифференцированные соматические клетки могут быть перепрограммированы обратно в эмбриональное состояние, когда ему удалось получить плавающих головастиков после переноса дифференцированных эпителиальных клеток кишечника в энуклеированные яйца лягушки. ^{[ 27 ]} За это достижение он получил Нобелевскую премию по медицине 2012 года вместе с Шинья Яманака . ^{[ 28 ]} Яманака был первым, кто продемонстрировал (в 2006 году), что этот перенос ядра соматической клетки или процесс перепрограммирования на основе ооцитов (см. ниже), открытый Гердоном, может быть повторен (у мышей) с помощью определенных факторов ( Oct4 , Sox2 , Klf4 и c -Myc ) для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). ^{[ 29 ]} Также использовались другие комбинации генов, включая LIN25. ^{[ 30 ]} и гомеобоксный белок NANOG . ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Этапы перепрограммирования

С открытием того, что судьба клеток может быть изменена, вопрос о том, какое развитие событий происходит, означает, что клетка подвергается перепрограммированию. Поскольку конечный продукт перепрограммирования ИПСК был сходным по морфологии , пролиферации, экспрессии генов , плюрипотентности и теломеразной активности, генетические и морфологические маркеры использовались как способ определить, какая фаза перепрограммирования происходит. ^{[ 32 ]} Перепрограммирование разделено на три фазы: инициация, созревание и стабилизация. ^{[ 33 ]}

Инициация

Фаза инициации связана с подавлением генов, специфичных для типа клеток, и активацией плюрипотентных генов. ^{[ 33 ]} По мере того как клетки приближаются к плюрипотентности, активность теломеразы реактивируется, удлиняя теломеры . Морфология клетки может напрямую влиять на процесс перепрограммирования, поскольку клетка модифицируется, чтобы подготовиться к экспрессии генов плюрипотентности. ^{[ 34 ]} Основным показателем завершения фазы инициации является экспрессия первых генов, связанных с плюрипотентностью. Это включает в себя экспрессию белка Oct-4 или гомеобокса NANOG во время мезенхимально-эпителиального перехода (MET), а также потерю апоптоза и старения . ^{[ 35 ]}

Если клетка напрямую перепрограммируется из одной соматической клетки в другую, гены, связанные с каждым типом клеток, начинают соответственно активироваться и подавляться. ^{[ 33 ]} Это может произойти либо путем прямого перепрограммирования клеток, либо путем создания промежуточного продукта, такого как ИПСК, и дифференцировки в желаемый тип клеток. ^{[ 35 ]}

Фаза инициации завершается одним из трех путей: переносом ядра , слиянием клеток или определенными факторами ( микроРНК , фактор транскрипции , эпигенетические маркеры и другие небольшие молекулы). ^{[ 30 ]}^{[ 35 ]}

Перенос ядра соматической клетки

Ооцит переноса может перепрограммировать взрослое ядро в эмбриональное состояние после ядра соматической клетки , так что из такой клетки может развиться новый организм. ^{[ 36 ]}

Репрограммирование отличается от развития соматического эпитипа . ^{[ 37 ]} поскольку соматические эпитипы потенциально могут быть изменены после того, как организм покинул стадию развития жизни. ^{[ 38 ]} Во время переноса ядра соматической клетки ооцит выключает тканеспецифичные гены в ядре соматической клетки и снова включает эмбрионально-специфичные гены. Этот процесс был показан посредством клонирования, как это видно на примере Джона Гердона с головастиками. ^{[ 27 ]} и овца Долли . ^{[ 39 ]} Примечательно, что эти события показали, что судьба клеток является обратимым процессом.

Слияние клеток

^{[ 35 ]} Слияние клеток используется для создания многоядерной клетки, называемой гетерокарионом . ^{[ 35 ]} Слитые клетки позволяют генам, которые в противном случае молчали, реактивироваться и проявлять экспрессию. Когда гены реактивируются, клетки могут повторно дифференцироваться. Есть случаи, когда транскрипционные факторы, такие как факторы Яманаки, все еще необходимы для перепрограммирования гетерокарионных клеток. ^{[ 40 ]}

Определенные факторы

В отличие от переноса ядра и слияния клеток, определенные факторы не требуют полного генома, а только факторов перепрограммирования. Эти факторы перепрограммирования включают микроРНК , фактор транскрипции , эпигенетические маркеры и другие небольшие молекулы. ^{[ 35 ]} Исходные факторы транскрипции, приводящие к развитию ИПСК, открытые Яманакой, включают Oct4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc (факторы OSKM). ^{[ 29 ]}^{[ 32 ]} Хотя было показано, что факторы OSKM индуцируют и способствуют плюрипотентности, другие факторы транскрипции, такие как гомеобоксный белок NANOG , ^{[ 41 ]} ЛИН25, ^{[ 30 ]} ТРА-1-60, ^{[ 41 ]} и C/EBPα ^{[ 42 ]} помощь в эффективности перепрограммирования. Использование микроРНК и других процессов, управляемых малыми молекулами, использовалось как средство повышения эффективности дифференцировки соматических клеток к плюрипотентности. ^{[ 35 ]}

Созревание

Фаза созревания начинается в конце фазы инициации, когда экспрессируются первые плюрипотентные гены. ^{[ 33 ]} Клетка готовится стать независимой от определенных факторов, запустивших процесс перепрограммирования. Первыми генами, обнаруженными в ИПСК, являются Oct4 , гомеобоксный белок NANOG и Esrrb, а затем Sox2 . ^{[ 35 ]} На более поздних стадиях созревания замалчивание трансгена отмечает начало того, что клетка становится независимой от индуцированного фактора транскрипции . Как только клетка становится независимой, фаза созревания заканчивается и начинается фаза стабилизации.

Поскольку эффективность перепрограммирования оказалась непостоянным и низкоэффективным процессом, не все клетки завершают фазу созревания и достигают плюрипотентности . ^{[ 42 ]} Некоторые клетки, подвергшиеся перепрограммированию, все еще остаются в состоянии апоптоза в начале стадии созревания из-за окислительного стресса, вызванного стрессом изменения экспрессии генов. Использование микроРНК , белков и различных комбинаций факторов OSKM начало приводить к более высокой эффективности перепрограммирования.

Стабилизация

Фаза стабилизации относится к процессам в клетке, которые происходят после того, как клетка достигает плюрипотентности . Одним из генетических маркеров является экспрессия Sox2 и Х-хромосомы реактивации , тогда как эпигенетические изменения включают теломеразу, удлиняющую теломеры. ^{[ 30 ]} и потеря эпигенетической памяти клетки. ^{[ 33 ]} Эпигенетическая память клетки сбрасывается за счет изменений метилирования ДНК. ^{[ 43 ]} с использованием индуцированной активации цитидиндезаминазы (AID), ферментов TET (TET) и ДНК-метилтрансферазы (DMNT), начиная с фазы созревания и заканчивая стадией стабилизации. ^{[ 33 ]} Как только эпигенетическая память клетки утрачена, достигается возможность дифференцировки на три зародышевых листка. ^{[ 32 ]} Это считается полностью перепрограммированной клеткой, поскольку ее можно пассировать без возврата к исходному типу соматических клеток. ^{[ 35 ]}

В системах клеточных культур

Перепрограммирование также можно вызвать искусственно путем введения экзогенных факторов, обычно факторов транскрипции . В этом контексте это часто относится к созданию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток из зрелых клеток, таких как взрослые фибробласты . Это позволяет производить стволовые клетки для биомедицинских исследований , таких как исследования в области терапии стволовыми клетками , без использования эмбрионов. Его осуществляют путем трансфекции генов, связанных со стволовыми клетками, в зрелые клетки с использованием вирусных векторов, таких как ретровирусы .

Транскрипционные факторы

Один из первых трансдействующих факторов, изменяющих клетку, был обнаружен в миобласте, когда комплементарная ДНК (кДНК), кодирующая MyoD, была экспрессирована и превратила фибробласт в миобласт. Другим трансдействующим фактором, который непосредственно трансформировал лимфоидную клетку в миелоидную клетку, был C/EBPα. MyoD и C/EBPα являются примерами небольшого числа отдельных факторов, которые могут трансформировать клетки. Чаще всего для перепрограммирования клетки работает комбинация факторов транскрипции.

ОСКМ

Факторы OSKM ( Oct4 , Sox2 , Klf4 и c-Myc ) были первоначально обнаружены Яманакой в 2006 году путем индукции фибробластов мыши в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК). ^{[ 29 ]} В течение следующего года эти факторы были использованы для индукции фибробластов человека в ИПСК. ^{[ 32 ]}

Oct4 является частью основных регуляторных генов, необходимых для плюрипотентности, поскольку он наблюдается как в эмбриональных стволовых клетках , так и в опухолях. ^{[ 44 ]} Использование Oct4 даже в небольших количествах позволяет начать дифференцировку в плюрипотентность. Oct4 предположительно работает с Sox2 для экспрессии FGF4 , который может способствовать дифференцировке.

Sox2 — это ген, используемый для поддержания плюрипотентности стволовых клеток. Oct4 и Sox2 работают вместе, регулируя сотни генов, участвующих в плюрипотентности. ^{[ 44 ]} Однако Sox2 не единственный возможный член семейства Sox, участвующий в регуляции генов: Oct4 — Sox4 , Sox11 и Sox15 также участвуют, поскольку белок Sox является избыточным во всем геноме стволовых клеток .

Klf4 представляет собой фактор транскрипции, используемый в пролиферации , дифференцировке , апоптозе и соматических клеток перепрограммировании . При использовании в клеточном перепрограммировании Klf4 предотвращает деление поврежденных клеток, используя свою апоптотическую способность, и способствует активности гистон-ацетилтрансферазы . ^{[ 32 ]}

c-Myc также известен как онкоген и при определенных условиях может вызывать рак. ^{[ 45 ]} При клеточном перепрограммировании c-Myc используется для клеточного цикла развития , апоптоза и клеточной трансформации для дальнейшей дифференцировки.

НАНОГ

Гомеобоксный белок NANOG (NANOG) представляет собой фактор транскрипции, используемый для повышения эффективности генерации ИПСК за счет поддержания плюрипотентности. ^{[ 46 ]} и подавление факторов клеточной детерминации . ^{[ 47 ]} NANOG работает, способствуя доступности хроматина посредством репрессии маркеров гистонов , таких как H3K27me3 . NANOG помогает рекрутировать Oct4 , Sox2 и Esrrb, используемые в транскрипции , а также рекрутировать родственный Brahma ген-1 (BRG1) для доступности хроматина .

C/EBPα

CEBPA является широко используемым фактором при перепрограммировании клеток не только в ИПСК, но и в другие клетки. C/EBPα оказался единственным трансдействующим фактором во время прямого перепрограммирования лимфоидной клетки в миелоидную клетку. ^{[ 42 ]} C/EBPα считается «разрушителем пути», помогающим подготовить клетку к приему факторов OSKM и специфическим событиям транскрипции. ^{[ 41 ]} Также было показано, что C/EBPα повышает эффективность событий перепрограммирования. ^{[ 33 ]}

Вариативность

Свойства клеток, полученных после репрограммирования, могут существенно различаться, в частности среди ИПСК. ^{[ 48 ]} Факторы, приводящие к изменению эффективности перепрограммирования и функциональных особенностей конечных продуктов, включают генетический фон, источник ткани, стехиометрию факторов перепрограммирования и стрессоры, связанные с клеточной культурой. ^{[ 48 ]}

См. также

Ссылки

^ Рейк В., Дин В., Уолтер Дж. (август 2001 г.). «Эпигенетическое перепрограммирование в развитии млекопитающих». Наука (обзор). 293 (5532): 1089–1093. дои : 10.1126/science.1063443 . ПМИД 11498579 . S2CID 17089710 .
^ Кедр Х., Бергман Ю. (июль 2012 г.). «Программирование закономерностей метилирования ДНК» . Ежегодный обзор биохимии . 81 : 97–117. doi : 10.1146/annurev-biochem-052610-091920 . ПМИД 22404632 .
^ Оклер Г., Гиберт С., Бендер А., Вебер М. (2014). «Онтогенез метилирования CpG-островков и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития мышей» . Геномная биология . 15 (12): 545. дои : 10.1186/s13059-014-0545-5 . ПМЦ 4295324 . ПМИД 25476147 .
^ Цзэн Ю, Чен Т (март 2019 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих» . Гены . 10 (4): 257. doi : 10.3390/genes10040257 . ПМК 6523607 . ПМИД 30934924 .
^ Ладштеттер С., Тачибана-Конвальски К. (декабрь 2016 г.). «Механизм наблюдения обеспечивает восстановление повреждений ДНК во время зиготического перепрограммирования» . Клетка . 167 (7): 1774–1787.e13. дои : 10.1016/j.cell.2016.11.009 . ПМК 5161750 . ПМИД 27916276 .
^ Зайзенбергер С., Пит Дж.Р., Хор Т.А., Сантос Ф., Дин В., Рейк В. (январь 2013 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК в жизненном цикле млекопитающих: построение и преодоление эпигенетических барьеров» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 368 (1609): 20110330. doi : 10.1098/rstb.2011.0330 . ПМЦ 3539359 . ПМИД 23166394 .
^ Манн М.Р., Чунг Ю.Г., Нолен Л.Д., Верона Р.И., Латам К.Е., Бартоломей М.С. (сентябрь 2003 г.). «Нарушение метилирования и экспрессии импринтированных генов в клонированных эмбрионах мыши на преимплантационной стадии» . Биология размножения . 69 (3): 902–914. дои : 10.1095/biolreprod.103.017293 . ПМИД 12748125 .
^ Вренжицкий С., Ниманн Х. (декабрь 2003 г.). «Эпигенетическое перепрограммирование на раннем этапе эмбрионального развития: эффекты производства in vitro и соматического переноса ядер» . Обзор. Репродуктивная биомедицина онлайн . 7 (6): 649–656. дои : 10.1016/s1472-6483(10)62087-1 . ПМИД 14748963 .
^ Дюк К.Г., Кеннеди А.Дж., Гэвин К.Ф., Дэй Дж.Дж., Суэтт Дж.Д. (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта» . Обучение и память . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117 . ПМК 5473107 . ПМИД 28620075 .
^ Ким Джей-Джей, Юнг М.В. (2006). «Нейральные цепи и механизмы, участвующие в формировании павловского страха: критический обзор» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . ПМЦ 4342048 . ПМИД 16120461 .
^ Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД 29875631 .
^ Jump up to: ^а ^б Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД 29875631 .
^ Цзинь С.Г., Чжан З.М., Данвелл Т.Л., Хартер М.Р., Ву X, Джонсон Дж. и др. (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации» . Отчеты по ячейкам . 14 (3): 493–505. дои : 10.1016/j.celrep.2015.12.044 . ПМЦ 4731272 . ПМИД 26774490 .
^ Jump up to: ^а ^б Меламед П., Йосефзон Ю., Дэвид С., Цукерман А., Пнуэли Л. (2018). «Тет-ферменты, варианты и дифференциальное влияние на функции» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 6:22 . дои : 10.3389/fcell.2018.00022 . ПМЦ 5844914 . ПМИД 29556496 .
^ Чжан В., Ся В., Ван Ц., Тауэрс А.Дж., Чен Дж., Гао Р. и др. (декабрь 2016 г.). «Переключатель изоформы TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей» . Молекулярная клетка . 64 (6): 1062–1073. дои : 10.1016/j.molcel.2016.10.030 . ПМИД 27916660 .
^ Деплюс Р., Делатте Б., Швинн М.К., Дефранс М., Мендес Дж., Мерфи Н. и др. (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 посредством OGT и SET1/COMPASS» . Журнал ЭМБО . 32 (5): 645–655. дои : 10.1038/emboj.2012.357 . ПМК 3590984 . ПМИД 23353889 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Чжоу X, Чжуан Z, Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао Ю и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая сигнализация . 28 (9): 1163–1171. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . ПМИД 27251462 .
^ Сунь З., Сюй Икс, Хэ Дж., Мюррей А., Сунь М.А., Вэй Икс и др. (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Природные коммуникации . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S . дои : 10.1038/s41467-019-11905-3 . ПМЦ 6715719 . ПМИД 31467272 .
^ Блейни ПК, ван Ойен А.М., Банерджи А., Вердин Г.Л., Се XS (апрель 2006 г.). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные основания повреждения путем быстрого скольжения при контакте с ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (15): 5752–5757. Бибкод : 2006PNAS..103.5752B . дои : 10.1073/pnas.0509723103 . ПМЦ 1458645 . ПМИД 16585517 .
^ Абду И., Пуарье Г.Г., Хендзель М.Ю., Вайнфельд М. (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке восстановления разрыва цепи ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (2): 875–892. дои : 10.1093/nar/gku1307 . ПМЦ 4333375 . ПМИД 25539916 .
^ ван дер Кемп П.А., Шарбонье Ж.Б., Одеберт М., Боите С. (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой ДНК-N-гликозилазы/AP-лиазы Ogg1: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот 8-оксогуанин-связывающего кармана» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (2): 570–578. дои : 10.1093/nar/gkh224 . ПМЦ 373348 . ПМИД 14752045 .
^ Лан Л., Накадзима С., Оохата Ю., Такао М., Окано С., Масутани М. и др. (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13738–13743. Бибкод : 2004PNAS..10113738L . дои : 10.1073/pnas.0406048101 . ПМК 518826 . ПМИД 15365186 .
^ Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н. и др. (май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2117–2126. дои : 10.1093/нар/29.10.2117 . ПМК 55450 . ПМИД 11353081 .
^ Мин Икс, Материя Б, Сонг М, Велиат Э, Шэнли Р, Джонс Р, Третьякова Н (март 2014 г.). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние контекста локальной последовательности и эндогенного метилирования цитозина» . Журнал Американского химического общества . 136 (11): 4223–4235. дои : 10.1021/ja411636j . ПМЦ 3985951 . ПМИД 24571128 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Дюкло Ф., Каббадж М. (2017). «Роль реакции раннего роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и нервно-психических расстройствах» . Границы поведенческой нейронауки . 11:35 . дои : 10.3389/fnbeh.2017.00035 . ПМЦ 5337695 . ПМИД 28321184 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Сунь З., Сюй Икс, Хэ Дж., Мюррей А., Сунь М.А., Вэй Икс и др. (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Природные коммуникации . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S . дои : 10.1038/s41467-019-11905-3 . ПМЦ 6715719 . ПМИД 31467272 .
^ Jump up to: ^а ^б Гердон Дж. Б. (декабрь 1962 г.). «Способность к развитию ядер, взятых из клеток кишечного эпителия питающихся головастиков». Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии . 10 : 622–640. ПМИД 13951335 .
^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине – пресс-релиз 2012 г.» . Нобель Медиа АБ. 8 октября 2012 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур фибробластов эмбрионов и взрослых мышей с помощью определенных факторов» (PDF) . Клетка . 126 (4): 663–676. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . ПМИД 16904174 . S2CID 1565219 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж де Магальяйнс ЖП, Окампо А (июнь 2022 г.). «Клеточное перепрограммирование и развитие биотехнологий омоложения» (PDF) . Тенденции в биотехнологии . 40 (6): 639–642. дои : 10.1016/j.tibtech.2022.01.011 . ПМИД 35190201 . S2CID 246990346 .
^ Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (06 декабря 2007 г.). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1). дои : 10.1038/stemcells.2007.124 . ПМК 7052475 . ПМИД 32166015 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Такахаши К., Танабэ К., Онуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка . 131 (5): 861–872. дои : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . ПМИД 18035408 . S2CID 8531539 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Дэвид Л., Polo JM (май 2014 г.). «Фазы перепрограммирования» . Исследования стволовых клеток . 12 (3): 754–761. дои : 10.1016/j.scr.2014.03.007 . ПМИД 24735951 . S2CID 31759309 .
^ Даунинг Т.Л., Сото Дж., Морез С., Хуссен Т., Фриц А., Юань Ф. и др. (декабрь 2013 г.). «Биофизическая регуляция эпигенетического состояния и перепрограммирование клеток» . Природные материалы . 12 (12): 1154–1162. Бибкод : 2013NatMa..12.1154D . дои : 10.1038/nmat3777 . ПМЦ 9675045 . ПМИД 24141451 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Пирес, Роза ФФ, Курочкин И, Перейра (11 декабря 2019 г.). «Понимание и модуляция иммунитета с помощью перепрограммирования клеток» . Границы в иммунологии . 10 :2809. дои : 10.3389/fimmu.2019.02809 . ПМК 917620 . ПМИД 31921109 .
^ Jump up to: ^а ^б Хохдлингер К., Йениш Р. (июнь 2006 г.). «Ядерное перепрограммирование и плюрипотентность». Природа . 441 (7097): 1061–1067. Бибкод : 2006Natur.441.1061H . дои : 10.1038/nature04955 . ПМИД 16810240 . S2CID 4304218 .
^ Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (2006). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1): 976. doi : 10.1038/nrn2022-c1 . ПМК 7052475 . ПМИД 32166015 .
^ Мазерс Дж. К. (июнь 2006 г.). «Пищевая модуляция старения: геномные и эпигенетические подходы». Механизмы старения и развития . 127 (6): 584–589. дои : 10.1016/j.mad.2006.01.018 . ПМИД 16513160 . S2CID 9187848 .
^ Уилмут И., Шниеке А.Е., МакВир Дж., Кайнд А.Дж., Кэмпбелл К.Х. (февраль 1997 г.). «Жизнеспособное потомство, полученное из клеток плода и взрослых млекопитающих». Природа . 385 (6619): 810–813. Бибкод : 1997Natur.385..810W . дои : 10.1038/385810a0 . ПМИД 9039911 .
^ Перейра К.Ф., Терранова Р., Райан Н.К., Сантос Дж., Моррис К.Дж., Куи В. и др. (сентябрь 2008 г.). Рупениан, округ Колумбия (ред.). «Перепрограммирование В-лимфоцитов человека на основе гетерокарионов для достижения плюрипотентности требует Oct4, но не Sox2» . ПЛОС Генетика . 4 (9): e1000170. дои : 10.1371/journal.pgen.1000170 . ПМК 2527997 . ПМИД 18773085 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Буэно С., Сардина Х.Л., Ди Стефано Б., Ромеро-Мойя Д., Муньос-Лопес А., Ариса Л. и др. (март 2016 г.). «Перепрограммирование В-клеток человека в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и его усиление с помощью C/EBPα». Лейкемия . 30 (3): 674–682. дои : 10.1038/leu.2015.294 . hdl : 10651/43469 . ПМИД 26500142 . S2CID 508334 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Шривастава Д., ДеВитт Н. (сентябрь 2016 г.). «Перепрограммирование клеток in vivo: следующее поколение» . Клетка . 166 (6): 1386–1396. дои : 10.1016/j.cell.2016.08.055 . ПМК 6234007 . ПМИД 27610565 .
^ Поло Дж.М., Андерсен Э., Уолш Р.М., Шварц Б.А., Нефцгер К.М., Лим С.М. и др. (декабрь 2012 г.). «Молекулярная дорожная карта перепрограммирования соматических клеток в iPS-клетки» . Клетка . 151 (7): 1617–1632. дои : 10.1016/j.cell.2012.11.039 . ПМК 3608203 . ПМИД 23260147 .
^ Jump up to: ^а ^б Риццино А (декабрь 2009 г.). «Sox2 и Oct-3/4: универсальная пара главных регуляторов, которые управляют самообновлением и плюрипотентностью эмбриональных стволовых клеток» . Междисциплинарные обзоры Wiley. Системная биология и медицина . 1 (2): 228–236. дои : 10.1002/wsbm.12 . ПМК 2794141 . ПМИД 20016762 .
^ Домингес-Сола Д., Ин С.И., Грандори С., Руджеро Л., Чен Б., Ли М. и др. (июль 2007 г.). «Нетранскрипционный контроль репликации ДНК с помощью c-Myc». Природа . 448 (7152): 445–451. Бибкод : 2007Natur.448..445D . дои : 10.1038/nature05953 . ПМИД 17597761 . S2CID 4422771 .
^ Зарес Х., Ленш М.В., Дахерон Л., Стюарт С.А., Ицковиц-Элдор Дж., Дейли GQ (март 2005 г.). «Высокоэффективная РНК-интерференция в эмбриональных стволовых клетках человека» . Стволовые клетки . 23 (3): 299–305. doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . ПМИД 15749924 . S2CID 1395518 .
^ Хертье В., Оуэнс Н., Гонсалес И., Мюллер Ф., Пру С., Морнико Д. и др. (март 2019 г.). «Молекулярная логика самообновления, индуцированного Nanog, в эмбриональных стволовых клетках мыши» . Природные коммуникации . 10 (1): 1109. Бибкод : 2019NatCo..10.1109H . дои : 10.1038/s41467-019-09041-z . ПМК 6406003 . ПМИД 30846691 .
^ Jump up to: ^а ^б Полл Д., Севилья А., Чжоу Х., Хан А.К., Ким Х., Наполитано С. и др. (сентябрь 2015 г.). «Автоматизированное высокопроизводительное получение, характеристика и дифференцировка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природные методы . 12 (9): 885–892. дои : 10.1038/nmeth.3507 . ПМИД 26237226 . S2CID 9889991 .

[1] Рейк В., Дин В., Уолтер Дж. (август 2001 г.). «Эпигенетическое перепрограммирование в развитии млекопитающих». Наука (обзор). 293 (5532): 1089–1093. дои : 10.1126/science.1063443 . ПМИД 11498579 . S2CID 17089710 .

[2] Кедр Х., Бергман Ю. (июль 2012 г.). «Программирование закономерностей метилирования ДНК» . Ежегодный обзор биохимии . 81 : 97–117. doi : 10.1146/annurev-biochem-052610-091920 . ПМИД 22404632 .

[pmid25476147-3] Оклер Г., Гиберт С., Бендер А., Вебер М. (2014). «Онтогенез метилирования CpG-островков и специфичность метилтрансфераз DNMT3 во время эмбрионального развития мышей» . Геномная биология . 15 (12): 545. дои : 10.1186/s13059-014-0545-5 . ПМЦ 4295324 . ПМИД 25476147 .

[Zeng-4] Цзэн Ю, Чен Т (март 2019 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК во время развития млекопитающих» . Гены . 10 (4): 257. doi : 10.3390/genes10040257 . ПМК 6523607 . ПМИД 30934924 .

[pmid27916276-5] Ладштеттер С., Тачибана-Конвальски К. (декабрь 2016 г.). «Механизм наблюдения обеспечивает восстановление повреждений ДНК во время зиготического перепрограммирования» . Клетка . 167 (7): 1774–1787.e13. дои : 10.1016/j.cell.2016.11.009 . ПМК 5161750 . ПМИД 27916276 .

[pmid23166394-6] Зайзенбергер С., Пит Дж.Р., Хор Т.А., Сантос Ф., Дин В., Рейк В. (январь 2013 г.). «Перепрограммирование метилирования ДНК в жизненном цикле млекопитающих: построение и преодоление эпигенетических барьеров» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 368 (1609): 20110330. doi : 10.1098/rstb.2011.0330 . ПМЦ 3539359 . ПМИД 23166394 .

[7] Манн М.Р., Чунг Ю.Г., Нолен Л.Д., Верона Р.И., Латам К.Е., Бартоломей М.С. (сентябрь 2003 г.). «Нарушение метилирования и экспрессии импринтированных генов в клонированных эмбрионах мыши на преимплантационной стадии» . Биология размножения . 69 (3): 902–914. дои : 10.1095/biolreprod.103.017293 . ПМИД 12748125 .

[8] Вренжицкий С., Ниманн Х. (декабрь 2003 г.). «Эпигенетическое перепрограммирование на раннем этапе эмбрионального развития: эффекты производства in vitro и соматического переноса ядер» . Обзор. Репродуктивная биомедицина онлайн . 7 (6): 649–656. дои : 10.1016/s1472-6483(10)62087-1 . ПМИД 14748963 .

[pmid28620075-9] Дюк К.Г., Кеннеди А.Дж., Гэвин К.Ф., Дэй Дж.Дж., Суэтт Дж.Д. (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация в гиппокампе, зависящая от опыта» . Обучение и память . 24 (7): 278–288. дои : 10.1101/lm.045112.117 . ПМК 5473107 . ПМИД 28620075 .

[pmid16120461-10] Ким Джей-Джей, Юнг М.В. (2006). «Нейральные цепи и механизмы, участвующие в формировании павловского страха: критический обзор» . Неврологические и биоповеденческие обзоры . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016/j.neubiorev.2005.06.005 . ПМЦ 4342048 . ПМИД 16120461 .

[pmid29875631-11] Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД 29875631 .

[Bayraktar-12] Jump up to: ^а ^б Байрактар Г., Кройц М.Р. (2018). «Роль деметилирования ДНК, зависящего от активности, в мозге взрослого человека и при неврологических расстройствах» . Границы молекулярной нейронауки . 11 : 169. дои : 10.3389/fnmol.2018.00169 . ПМЦ 5975432 . ПМИД 29875631 .

[pmid26774490-13] Цзинь С.Г., Чжан З.М., Данвелл Т.Л., Хартер М.Р., Ву X, Джонсон Дж. и др. (январь 2016 г.). «Tet3 считывает 5-карбоксилцитозин через свой домен CXXC и является потенциальным защитником от нейродегенерации» . Отчеты по ячейкам . 14 (3): 493–505. дои : 10.1016/j.celrep.2015.12.044 . ПМЦ 4731272 . ПМИД 26774490 .

[Melamed-14] Jump up to: ^а ^б Меламед П., Йосефзон Ю., Дэвид С., Цукерман А., Пнуэли Л. (2018). «Тет-ферменты, варианты и дифференциальное влияние на функции» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 6:22 . дои : 10.3389/fcell.2018.00022 . ПМЦ 5844914 . ПМИД 29556496 .

[pmid27916660-15] Чжан В., Ся В., Ван Ц., Тауэрс А.Дж., Чен Дж., Гао Р. и др. (декабрь 2016 г.). «Переключатель изоформы TET1 регулирует деметилирование ДНК и развитие мышей» . Молекулярная клетка . 64 (6): 1062–1073. дои : 10.1016/j.molcel.2016.10.030 . ПМИД 27916660 .

[pmid23353889-16] Деплюс Р., Делатте Б., Швинн М.К., Дефранс М., Мендес Дж., Мерфи Н. и др. (март 2013 г.). «TET2 и TET3 регулируют GlcNAcylation и метилирование H3K4 посредством OGT и SET1/COMPASS» . Журнал ЭМБО . 32 (5): 645–655. дои : 10.1038/emboj.2012.357 . ПМК 3590984 . ПМИД 23353889 .

[Zhou-17] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Чжоу X, Чжуан Z, Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао Ю и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая сигнализация . 28 (9): 1163–1171. doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . ПМИД 27251462 .

[pmid31467272-18] Сунь З., Сюй Икс, Хэ Дж., Мюррей А., Сунь М.А., Вэй Икс и др. (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Природные коммуникации . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S . дои : 10.1038/s41467-019-11905-3 . ПМЦ 6715719 . ПМИД 31467272 .

[pmid16585517-19] Блейни ПК, ван Ойен А.М., Банерджи А., Вердин Г.Л., Се XS (апрель 2006 г.). «Белок репарации ДНК с вырезанием оснований находит внутриспиральные основания повреждения путем быстрого скольжения при контакте с ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (15): 5752–5757. Бибкод : 2006PNAS..103.5752B . дои : 10.1073/pnas.0509723103 . ПМЦ 1458645 . ПМИД 16585517 .

[pmid25539916-20] Абду И., Пуарье Г.Г., Хендзель М.Ю., Вайнфельд М. (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке восстановления разрыва цепи ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (2): 875–892. дои : 10.1093/nar/gku1307 . ПМЦ 4333375 . ПМИД 25539916 .

[pmid14752045-21] ван дер Кемп П.А., Шарбонье Ж.Б., Одеберт М., Боите С. (2004). «Каталитические и ДНК-связывающие свойства человеческой ДНК-N-гликозилазы/AP-лиазы Ogg1: биохимическое исследование H270, Q315 и F319, трех аминокислот 8-оксогуанин-связывающего кармана» . Исследования нуклеиновых кислот . 32 (2): 570–578. дои : 10.1093/nar/gkh224 . ПМЦ 373348 . ПМИД 14752045 .

[pmid15365186-22] Лан Л., Накадзима С., Оохата Ю., Такао М., Окано С., Масутани М. и др. (сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13738–13743. Бибкод : 2004PNAS..10113738L . дои : 10.1073/pnas.0406048101 . ПМК 518826 . ПМИД 15365186 .

[pmid11353081-23] Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер К.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н. и др. (май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2117–2126. дои : 10.1093/нар/29.10.2117 . ПМК 55450 . ПМИД 11353081 .

[pmid24571128-24] Мин Икс, Материя Б, Сонг М, Велиат Э, Шэнли Р, Джонс Р, Третьякова Н (март 2014 г.). «Картирование структурно определенных продуктов окисления гуанина вдоль дуплексов ДНК: влияние контекста локальной последовательности и эндогенного метилирования цитозина» . Журнал Американского химического общества . 136 (11): 4223–4235. дои : 10.1021/ja411636j . ПМЦ 3985951 . ПМИД 24571128 .

[Duclot-25] Jump up to: ^а ^б ^с Дюкло Ф., Каббадж М. (2017). «Роль реакции раннего роста 1 (EGR1) в пластичности мозга и нервно-психических расстройствах» . Границы поведенческой нейронауки . 11:35 . дои : 10.3389/fnbeh.2017.00035 . ПМЦ 5337695 . ПМИД 28321184 .

[Sun-26] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Сунь З., Сюй Икс, Хэ Дж., Мюррей А., Сунь М.А., Вэй Икс и др. (август 2019 г.). «EGR1 привлекает TET1 для формирования метилома мозга во время развития и при активности нейронов» . Природные коммуникации . 10 (1): 3892. Бибкод : 2019NatCo..10.3892S . дои : 10.1038/s41467-019-11905-3 . ПМЦ 6715719 . ПМИД 31467272 .

[Gurdon-1962-27] Jump up to: ^а ^б Гердон Дж. Б. (декабрь 1962 г.). «Способность к развитию ядер, взятых из клеток кишечного эпителия питающихся головастиков». Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии . 10 : 622–640. ПМИД 13951335 .

[28] «Нобелевская премия по физиологии и медицине – пресс-релиз 2012 г.» . Нобель Медиа АБ. 8 октября 2012 г.

[Takahashi-2006-29] Jump up to: ^а ^б ^с Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур фибробластов эмбрионов и взрослых мышей с помощью определенных факторов» (PDF) . Клетка . 126 (4): 663–676. дои : 10.1016/j.cell.2006.07.024 . ПМИД 16904174 . S2CID 1565219 .

[de_Magalhães-2022-30] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж де Магальяйнс ЖП, Окампо А (июнь 2022 г.). «Клеточное перепрограммирование и развитие биотехнологий омоложения» (PDF) . Тенденции в биотехнологии . 40 (6): 639–642. дои : 10.1016/j.tibtech.2022.01.011 . ПМИД 35190201 . S2CID 246990346 .

[31] Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (06 декабря 2007 г.). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1). дои : 10.1038/stemcells.2007.124 . ПМК 7052475 . ПМИД 32166015 .

[Takahashi-2007-32] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Такахаши К., Танабэ К., Онуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка . 131 (5): 861–872. дои : 10.1016/j.cell.2007.11.019 . hdl : 2433/49782 . ПМИД 18035408 . S2CID 8531539 .

[David-2014-33] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Дэвид Л., Polo JM (май 2014 г.). «Фазы перепрограммирования» . Исследования стволовых клеток . 12 (3): 754–761. дои : 10.1016/j.scr.2014.03.007 . ПМИД 24735951 . S2CID 31759309 .

[34] Даунинг Т.Л., Сото Дж., Морез С., Хуссен Т., Фриц А., Юань Ф. и др. (декабрь 2013 г.). «Биофизическая регуляция эпигенетического состояния и перепрограммирование клеток» . Природные материалы . 12 (12): 1154–1162. Бибкод : 2013NatMa..12.1154D . дои : 10.1038/nmat3777 . ПМЦ 9675045 . ПМИД 24141451 .

[Pires-2019-35] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Пирес, Роза ФФ, Курочкин И, Перейра (11 декабря 2019 г.). «Понимание и модуляция иммунитета с помощью перепрограммирования клеток» . Границы в иммунологии . 10 :2809. дои : 10.3389/fimmu.2019.02809 . ПМК 917620 . ПМИД 31921109 .

[Hochedlinger-2006-36] Jump up to: ^а ^б Хохдлингер К., Йениш Р. (июнь 2006 г.). «Ядерное перепрограммирование и плюрипотентность». Природа . 441 (7097): 1061–1067. Бибкод : 2006Natur.441.1061H . дои : 10.1038/nature04955 . ПМИД 16810240 . S2CID 4304218 .

[37] Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (2006). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1): 976. doi : 10.1038/nrn2022-c1 . ПМК 7052475 . ПМИД 32166015 .

[38] Мазерс Дж. К. (июнь 2006 г.). «Пищевая модуляция старения: геномные и эпигенетические подходы». Механизмы старения и развития . 127 (6): 584–589. дои : 10.1016/j.mad.2006.01.018 . ПМИД 16513160 . S2CID 9187848 .

[39] Уилмут И., Шниеке А.Е., МакВир Дж., Кайнд А.Дж., Кэмпбелл К.Х. (февраль 1997 г.). «Жизнеспособное потомство, полученное из клеток плода и взрослых млекопитающих». Природа . 385 (6619): 810–813. Бибкод : 1997Natur.385..810W . дои : 10.1038/385810a0 . ПМИД 9039911 .

[40] Перейра К.Ф., Терранова Р., Райан Н.К., Сантос Дж., Моррис К.Дж., Куи В. и др. (сентябрь 2008 г.). Рупениан, округ Колумбия (ред.). «Перепрограммирование В-лимфоцитов человека на основе гетерокарионов для достижения плюрипотентности требует Oct4, но не Sox2» . ПЛОС Генетика . 4 (9): e1000170. дои : 10.1371/journal.pgen.1000170 . ПМК 2527997 . ПМИД 18773085 .

[Bueno-2016-41] Jump up to: ^а ^б ^с Буэно С., Сардина Х.Л., Ди Стефано Б., Ромеро-Мойя Д., Муньос-Лопес А., Ариса Л. и др. (март 2016 г.). «Перепрограммирование В-клеток человека в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и его усиление с помощью C/EBPα». Лейкемия . 30 (3): 674–682. дои : 10.1038/leu.2015.294 . hdl : 10651/43469 . ПМИД 26500142 . S2CID 508334 .

[Srivastava-2016-42] Jump up to: ^а ^б ^с Шривастава Д., ДеВитт Н. (сентябрь 2016 г.). «Перепрограммирование клеток in vivo: следующее поколение» . Клетка . 166 (6): 1386–1396. дои : 10.1016/j.cell.2016.08.055 . ПМК 6234007 . ПМИД 27610565 .

[43] Поло Дж.М., Андерсен Э., Уолш Р.М., Шварц Б.А., Нефцгер К.М., Лим С.М. и др. (декабрь 2012 г.). «Молекулярная дорожная карта перепрограммирования соматических клеток в iPS-клетки» . Клетка . 151 (7): 1617–1632. дои : 10.1016/j.cell.2012.11.039 . ПМК 3608203 . ПМИД 23260147 .

[Rizzino-2009-44] Jump up to: ^а ^б Риццино А (декабрь 2009 г.). «Sox2 и Oct-3/4: универсальная пара главных регуляторов, которые управляют самообновлением и плюрипотентностью эмбриональных стволовых клеток» . Междисциплинарные обзоры Wiley. Системная биология и медицина . 1 (2): 228–236. дои : 10.1002/wsbm.12 . ПМК 2794141 . ПМИД 20016762 .

[45] Домингес-Сола Д., Ин С.И., Грандори С., Руджеро Л., Чен Б., Ли М. и др. (июль 2007 г.). «Нетранскрипционный контроль репликации ДНК с помощью c-Myc». Природа . 448 (7152): 445–451. Бибкод : 2007Natur.448..445D . дои : 10.1038/nature05953 . ПМИД 17597761 . S2CID 4422771 .

[46] Зарес Х., Ленш М.В., Дахерон Л., Стюарт С.А., Ицковиц-Элдор Дж., Дейли GQ (март 2005 г.). «Высокоэффективная РНК-интерференция в эмбриональных стволовых клетках человека» . Стволовые клетки . 23 (3): 299–305. doi : 10.1634/stemcells.2004-0252 . ПМИД 15749924 . S2CID 1395518 .

[47] Хертье В., Оуэнс Н., Гонсалес И., Мюллер Ф., Пру С., Морнико Д. и др. (март 2019 г.). «Молекулярная логика самообновления, индуцированного Nanog, в эмбриональных стволовых клетках мыши» . Природные коммуникации . 10 (1): 1109. Бибкод : 2019NatCo..10.1109H . дои : 10.1038/s41467-019-09041-z . ПМК 6406003 . ПМИД 30846691 .

[Paull-2015-48] Jump up to: ^а ^б Полл Д., Севилья А., Чжоу Х., Хан А.К., Ким Х., Наполитано С. и др. (сентябрь 2015 г.). «Автоматизированное высокопроизводительное получение, характеристика и дифференцировка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Природные методы . 12 (9): 885–892. дои : 10.1038/nmeth.3507 . ПМИД 26237226 . S2CID 9889991 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]