Прителивир

Прителивир
Имена
	Систематическое название ИЮПАК N -Метил- N- (4-метил-5-сульфамоил-1,3-тиазол-2-ил)-2-[4-(пиридин-2-ил)фенил]ацетамид
Идентификаторы
Номер CAS	348086-71-5 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХимическийПаук	430613 ;
КЕГГ	Д12811 ;
ПабХим CID	491941 ;
НЕКОТОРЫЙ	07HQ1TJ4JE ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID70188344 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 18 Ч 18 Н 4 О 3 С 2
Молярная масса	402.49 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Прителивир (коды разработки AIC316 или BAY 57-1293 ) представляет собой противовирусный препарат прямого действия , разрабатываемый для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ). Это особенно важно для пациентов с ослабленным иммунитетом . В настоящее время он находится на стадии III клинической разработки немецкой биофармацевтической компанией AiCuris Anti-infective Cures AG. FDA США предоставило ускоренной процедуры прителивиру статус в 2017 году и статус революционной терапии в 2020 году.

Медицинское использование

Прителивир в настоящее время разрабатывается для лечения пациентов с ослабленным иммунитетом и кожно-слизистыми поражениями простого герпеса, устойчивыми к ацикловиру .

ВПГ у пациентов с ослабленным иммунитетом

Хотя инфекция ВПГ очень распространена среди населения в целом, она редко вызывает серьезные заболевания и эффективно сдерживается иммунной системой. У людей с ослабленной иммунной системой, таких как реципиенты трансплантатов, люди, получающие химио- или лучевую терапию, или пациенты с ВИЧ, активная инфекция простого герпеса может вызвать заболевание у 35-68% пациентов и может стать тяжелым или даже опасным для жизни. ^{[ 1 ]}

Стандарт ухода

Лечение ВПГ основано на использовании аналогов нуклеозидов (НА), которые действуют через вирусную ДНК-полимеразу, вызывая обрыв цепи ДНК и предотвращая репликацию вируса. Лечением первой линии обычно является ацикловир или его пролекарство валацикловир . Резистентность к ацикловиру чаще встречается у пациентов с ВПГ с ослабленной или подавленной иммунной системой и встречается в 4–25% случаев. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Устойчивость к стандартным методам лечения

Если лекарственная устойчивость ВПГ опосредована мутацией(ями) вирусного гена UL23, который кодирует вирусную тимидинкиназу (ТК), то аналог пирофосфата фоскарнет может быть эффективен в качестве экстренного лечения, поскольку он не требует активации ТК. Применение фоскарнета обычно сопровождается рестриктивной токсичностью, особенно нефротоксичностью. ^{[ 7 ]} Если вирус также приобретает устойчивость к фоскарнету, то в настоящее время не существует лечения, одобренного FDA.

Клинические исследования

Завершены клинические исследования фазы II на здоровых пациентах с генитальным герпесом.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по подбору дозы для изучения различных доз нового противовирусного препарата у субъектов с генитальной инфекцией ВПГ 2 типа. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}
Двойное слепое двойное плацебо-рандомизированное перекрестное исследование для сравнения эффекта «AIC316 (Прителивир)» в дозе 100 мг один раз в день по сравнению с валацикловиром в дозе 500 мг один раз в день на генитальное выделение вируса простого герпеса у взрослых, серопозитивных к вирусу простого герпеса 2 типа. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Продолжаются клинические исследования фазы II/III прителивира.

Многонациональное клиническое исследование фазы II/III под контролем компаратора с участием пациентов с ослабленным иммунитетом и резистентными к ацикловиру слизисто-кожными поражениями опубликовано на сайте ClinicalTrials.gov. ^{[ 12 ]} и ЮдраКТ. ^{[ 13 ]}

Фармакология

Механизм действия

Прителивир является представителем ингибиторов хеликазы-примазы (HPI), нового класса противовирусных препаратов прямого действия , специфически действующих против ВПГ-1 и ВПГ-2. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Как следует из названия, препараты действуют посредством ингибирования вирусного комплекса геликазы-примазы , кодируемого генами UL5 (геликаза), UL8 (каркасный белок) и UL52 (примаза), который необходим для репликации ВПГ. ^{[ 16 ]} Комплекс геликаза-примаза кодируется отдельно от вирусной ДНК-полимеразы (кодируемой геном UL30). Поскольку HPI i) не нацелены на вирусную ДНК-полимеразу и ii) не требуют активации ферментом вирусной тимидинкиназы (кодируемой геном UL23), мутации, вызывающие устойчивость к NA, не являются защитными от HPI. Аналогичным образом, устойчивость к HPI не приводит к устойчивости к NA.

См. также

Аменамевир

Ссылки

^ Уилк, МБ; Цукерман, РА; Практикующее сообщество AST по инфекционным заболеваниям (2013). «Вирус простого герпеса при трансплантации паренхиматозных органов» . Am J Трансплантация . 13 (Приложение 4): 121–7. дои : 10.1111/ajt.12105 . ПМИД 23465005 . S2CID 44969727 .
^ Цукерман, Р.; Вальд, А.; Практикующее сообщество AST по инфекционным заболеваниям (2009). «Инфекция вирусом простого герпеса у реципиентов трансплантатов твердых органов» . Am J Трансплантация . 9 (Приложение 4): С104-7. дои : 10.1111/j.1600-6143.2009.02900.x . ПМИД 20070669 . S2CID 205846431 .
^ Фроберт, Э.; Баррел, С.; Дюкастель-Лепретр, С.; Бийо, Ж.; Адер, Ф.; Казаленьо, Дж.С. (2014). «Устойчивость вирусов простого герпеса к ацикловиру: обновленная информация по результатам десятилетнего исследования во Франции». Противовирусный Рес . 111 : 36–41. дои : 10.1016/j.antiviral.2014.08.013 . ПМИД 25218782 .
^ Патель, Д.; Маршайм, Д.; Маркус, Г.; Гаятри, Р.; Лефарт, PR; Лазарович, Т.; Зайденштейн, Р.; Чандрасекар, П. (2014). «Прогностические факторы и исходы инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, устойчивого к ацикловиру, среди реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток: исследование «случай-случай-контроль». Клин Трансплантация . 28 (1): 1–5. дои : 10.1111/ctr.12227 . ПМИД 24033498 . S2CID 37729458 .
^ Данве-Сатанек, К.; Эймар, М.; Тувено, Д.; Морфин, Ф.; Агиус, Г.; Бертен, И. (2004). «Сеть эпиднадзора за устойчивостью вируса простого герпеса к противовирусным препаратам: 3-летнее наблюдение» . J Clin Микробиол . 42 (1): 242–9. doi : 10.1128/JCM.42.1.242-249.2004 . ПМК 321677 . ПМИД 14715760 .
^ Чакрабарти, Р.; Пиллэй, Д.; Рэтклифф, Д.; Кейн, Пенсильвания; Коллингем, Кентукки; Миллиган, Д.В. (2000). «Резистентность к противовирусным препаратам при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, у реципиентов аллогенных трансплантатов стволовых клеток: факторы риска и прогностическое значение». J Заразить Дис . 181 (6): 2055–8. дои : 10.1086/315524 . ПМИД 10837192 .
^ СмПК
^ NCT01047540
^ Вальд, А.; Тиммлер, Б.; Магарет, А.; Уоррен, Т.; Пытаюсь, С. (2014). «Ингибитор геликазы-примазы прителивир при инфекции ВПГ-2» . N Engl J Med . 370 (3): 201–10. дои : 10.1056/NEJMoa1301150 . ПМИД 24428466 .
^ NCT01658826
^ Вальд, А.; Тиммлер, Б.; Уоррен, Т.; Пытаясь, С.; Джонстон, К. (2016). «Влияние прителивира по сравнению с валацикловиром на выделение генитального вируса простого герпеса-2 у пациентов с частыми рецидивами: рандомизированное клиническое исследование». ДЖАМА . 316 (23): 2495–2503. дои : 10.1001/jama.2016.18189 . HDL : 1805/14200 . ПМИД 27997653 .
^ NCT03073967
^ 2020-004940-27
^ Бисвас, С.; Дженненс, Л.; Филд, HJ (2007). «Одиночные аминокислотные замены в белке геликазы HSV-1, которые придают устойчивость к ингибитору геликазы-примазы BAY 57-1293, связаны с повышенными или пониженными характеристиками роста вируса в тканевой культуре». Арх Вирол . 152 (8): 1489–500. дои : 10.1007/s00705-007-0964-7 . ПМИД 17404685 . S2CID 23688945 .
^ Филд, ХД; Бисвас, С. (2011). «Резистентность к противовирусным препаратам и ингибиторы геликазы-примазы вируса простого герпеса». Обновление «Сопротивление наркотикам» . 14 (1): 45–51. дои : 10.1016/j.drup.2010.11.002 . ПМИД 21183396 .
^ Крут, Джей-Джей; Цуруми, Т.; Чжу, Луизиана; Веллер, СК; Оливо, ПД; Чаллберг, доктор медицины (1989). «Геликаза-примаза вируса простого герпеса 1: комплекс из трех генных продуктов, кодируемых герпесом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (7): 2186–2189. Бибкод : 1989PNAS...86.2186C . дои : 10.1073/pnas.86.7.2186 . ПМК 286876 . ПМИД 2538835 .

[Wilck_et_al.,_2013-1] Уилк, МБ; Цукерман, РА; Практикующее сообщество AST по инфекционным заболеваниям (2013). «Вирус простого герпеса при трансплантации паренхиматозных органов» . Am J Трансплантация . 13 (Приложение 4): 121–7. дои : 10.1111/ajt.12105 . ПМИД 23465005 . S2CID 44969727 .

[2] Цукерман, Р.; Вальд, А.; Практикующее сообщество AST по инфекционным заболеваниям (2009). «Инфекция вирусом простого герпеса у реципиентов трансплантатов твердых органов» . Am J Трансплантация . 9 (Приложение 4): С104-7. дои : 10.1111/j.1600-6143.2009.02900.x . ПМИД 20070669 . S2CID 205846431 .

[Frobert_et_al.,_2014-3] Фроберт, Э.; Баррел, С.; Дюкастель-Лепретр, С.; Бийо, Ж.; Адер, Ф.; Казаленьо, Дж.С. (2014). «Устойчивость вирусов простого герпеса к ацикловиру: обновленная информация по результатам десятилетнего исследования во Франции». Противовирусный Рес . 111 : 36–41. дои : 10.1016/j.antiviral.2014.08.013 . ПМИД 25218782 .

[Patel_et_al.,_2014-4] Патель, Д.; Маршайм, Д.; Маркус, Г.; Гаятри, Р.; Лефарт, PR; Лазарович, Т.; Зайденштейн, Р.; Чандрасекар, П. (2014). «Прогностические факторы и исходы инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, устойчивого к ацикловиру, среди реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток: исследование «случай-случай-контроль». Клин Трансплантация . 28 (1): 1–5. дои : 10.1111/ctr.12227 . ПМИД 24033498 . S2CID 37729458 .

[Danve-Szatanek_et_al.,_2004-5] Данве-Сатанек, К.; Эймар, М.; Тувено, Д.; Морфин, Ф.; Агиус, Г.; Бертен, И. (2004). «Сеть эпиднадзора за устойчивостью вируса простого герпеса к противовирусным препаратам: 3-летнее наблюдение» . J Clin Микробиол . 42 (1): 242–9. doi : 10.1128/JCM.42.1.242-249.2004 . ПМК 321677 . ПМИД 14715760 .

[Chakrabarti_et_al.,_2000-6] Чакрабарти, Р.; Пиллэй, Д.; Рэтклифф, Д.; Кейн, Пенсильвания; Коллингем, Кентукки; Миллиган, Д.В. (2000). «Резистентность к противовирусным препаратам при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, у реципиентов аллогенных трансплантатов стволовых клеток: факторы риска и прогностическое значение». J Заразить Дис . 181 (6): 2055–8. дои : 10.1086/315524 . ПМИД 10837192 .

[7] СмПК

[8] NCT01047540

[Wald_et_al.,_2014-9] Вальд, А.; Тиммлер, Б.; Магарет, А.; Уоррен, Т.; Пытаюсь, С. (2014). «Ингибитор геликазы-примазы прителивир при инфекции ВПГ-2» . N Engl J Med . 370 (3): 201–10. дои : 10.1056/NEJMoa1301150 . ПМИД 24428466 .

[10] NCT01658826

[Wald_et_al.,_2016-11] Вальд, А.; Тиммлер, Б.; Уоррен, Т.; Пытаясь, С.; Джонстон, К. (2016). «Влияние прителивира по сравнению с валацикловиром на выделение генитального вируса простого герпеса-2 у пациентов с частыми рецидивами: рандомизированное клиническое исследование». ДЖАМА . 316 (23): 2495–2503. дои : 10.1001/jama.2016.18189 . HDL : 1805/14200 . ПМИД 27997653 .

[12] NCT03073967

[13] 2020-004940-27

[Biswas_et_al.,_2007-14] Бисвас, С.; Дженненс, Л.; Филд, HJ (2007). «Одиночные аминокислотные замены в белке геликазы HSV-1, которые придают устойчивость к ингибитору геликазы-примазы BAY 57-1293, связаны с повышенными или пониженными характеристиками роста вируса в тканевой культуре». Арх Вирол . 152 (8): 1489–500. дои : 10.1007/s00705-007-0964-7 . ПМИД 17404685 . S2CID 23688945 .

[Field_&_Biswas,_2011-15] Филд, ХД; Бисвас, С. (2011). «Резистентность к противовирусным препаратам и ингибиторы геликазы-примазы вируса простого герпеса». Обновление «Сопротивление наркотикам» . 14 (1): 45–51. дои : 10.1016/j.drup.2010.11.002 . ПМИД 21183396 .

[Crute_et_al.,_1989-16] Крут, Джей-Джей; Цуруми, Т.; Чжу, Луизиана; Веллер, СК; Оливо, ПД; Чаллберг, доктор медицины (1989). «Геликаза-примаза вируса простого герпеса 1: комплекс из трех генных продуктов, кодируемых герпесом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 86 (7): 2186–2189. Бибкод : 1989PNAS...86.2186C . дои : 10.1073/pnas.86.7.2186 . ПМК 286876 . ПМИД 2538835 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]