Фактор активации тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов
Имена
	Систематическое название ИЮПАК (2 R )-2-(Ацетилокси)-3-(гексадецилокси)пропил-2-(триметилазанийил)этилфосфат
Идентификаторы
Номер CAS	74389-68-7 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:44811 ;
ХимическийПаук	97241 ;
ИЮФАР/БПС	1833 ; 1831 ;
МеШ	Тромбоциты+Активирующий+Фактор
ПабХим CID	108156 ;
НЕКОТОРЫЙ	42EWD89I80 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID00225377 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 26 Н 54 Н О 7 П
Молярная масса	523.683
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Фактор активации тромбоцитов , также известный как PAF , PAF-ацетер или AGEPC (ацетил-глицерил-эфир-фосфорилхолин), является мощным активатором фосфолипидов и медиатором многих лейкоцитов функций тромбоцитов , агрегации и дегрануляции , воспаления и анафилаксии . Он также участвует в изменениях проницаемости сосудов, окислительном взрыве, хемотаксисе лейкоцитов, а также в усилении метаболизма арахидоновой кислоты в фагоцитах.

PAF продуцируется различными клетками, но особенно теми, которые участвуют в защите хозяина, такими как тромбоциты , эндотелиальные клетки, нейтрофилы , моноциты и макрофаги . PAF постоянно продуцируется этими клетками, но в небольших количествах, и его производство контролируется активностью ацетилгидролаз PAF . Он вырабатывается в больших количествах воспалительными клетками в ответ на определенные стимулы. ^{[ 1 ]}

История

PAF был открыт французским иммунологом Жаком Бенвенистом в начале 1970-х годов. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} PAF был первым фосфолипидом, имеющим функции медиатора. Бенвенисте внес значительный вклад в изучение роли и характеристик PAF, а также его значения в воспалительной реакции и медиации. Используя лабораторных крыс и мышей, он обнаружил, что ионофор A23187 (переносчик мобильных ионов, обеспечивающий прохождение Mn ²⁺, Как ²⁺ и мг ²⁺ и обладает антибиотическими свойствами в отношении бактерий и грибков), вызывающих высвобождение PAF. Эти разработки привели к открытию, что макрофаги продуцируют PAF и что макрофаги играют важную функцию в агрегации тромбоцитов и высвобождении их воспалительных и вазоактивных веществ. ^{[ нужна ссылка ]}

Дальнейшие исследования PAF были проведены Константиносом А. Демопулосом в 1979 году. ^{[ 4 ]} Демопулос обнаружил, что PAF играет решающую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов. Данные его эксперимента показали, что атеросклероз (накопление богатых липидами поражений в эндотелии артерий) можно отнести к PAF и PAF-подобным липидам, а также идентифицировали биологически активные соединения в полярных липидных фракциях оливкового масла , меда, молока и йогурт , скумбрия и вино , которые обладают PAF-антагонистическими свойствами и подавляют развитие атеросклероза на животных моделях. ^{[ 5 ]} В ходе своих исследований он также определил химическую структуру соединения.

Эволюция

PAF можно обнаружить у простейших , дрожжей , растений , бактерий и млекопитающих . PAF играет регуляторную роль у простейших. Считается, что с этого момента регуляторная роль отклоняется и сохраняется по мере того, как живые организмы начинают развиваться. В ходе эволюции функции PAF в клетке менялись и расширялись. ^{[ нужна ссылка ]}

PAF обнаружен в растениях, но его функция еще не определена. ^{[ нужна ссылка ]}

Функция

PAF используется для передачи сигналов между соседними клетками и действует как гормон , цитокины и другие сигнальные молекулы. Сигнальная система PAF может запускать воспалительные и тромботические каскады, усиливать эти каскады при взаимодействии с другими медиаторами и опосредовать молекулярные и клеточные взаимодействия ( перекрестные помехи ) между воспалением и тромбозом. ^{[ 6 ]} Нерегулируемая передача сигналов PAF может вызывать патологическое воспаление и, как было обнаружено, является причиной сепсиса , шока и травматических повреждений. PAF может использоваться как локальная сигнальная молекула и перемещаться на очень короткие расстояния, либо он может циркулировать по всему организму и действовать через эндокринную систему .

PAF инициирует воспалительную реакцию при аллергических реакциях. ^{[ 7 ]} Это было продемонстрировано на коже человека, а также на лапах и коже лабораторных кроликов и грызунов. Воспалительная реакция усиливается при использовании вазодилататоров, включая простагландин Е1 (ПГЕ) и ПГЕ2, и ингибируется вазоконстрикторами. ^{[ 8 ]}

PAF также индуцирует апоптоз другим способом, независимым от рецептора PAF . Путь к апоптозу может быть ингибирован отрицательной обратной связью от ацетилгидролазы PAF (PAF-AH), фермента, который катаболизирует фактор активации тромбоцитов.

Это важный медиатор бронхоспазма .

Это приводит к агрегации тромбоцитов и расширению кровеносных сосудов. Таким образом, это важно для процесса гемостаза . В концентрации 10 ⁻¹² моль/л, PAF вызывает опасное для жизни воспаление дыхательных путей, вызывающее симптомы, подобные астме .

Токсины, такие как фрагменты разрушенных бактерий, индуцируют синтез PAF, что вызывает падение артериального давления и уменьшение объема крови, перекачиваемой сердцем, что приводит к шоку и, возможно, смерти.

Структура

Было идентифицировано несколько молекулярных видов фактора активации тромбоцитов, которые различаются по длине O-алкильной боковой цепи.

Его алкильная группа соединена эфирной связью у углерода C1 с 16-углеродной цепью.
Ацильная группа при атоме углерода C2 представляет собой ацетатное звено (в отличие от жирной кислоты), короткая длина которого увеличивает растворимость PAF, позволяя ему действовать как растворимый переносчик сигналов.
C3 имеет головную группу фосфохолина, как и стандартный фосфатидилхолин.

Исследования показали, что PAF невозможно модифицировать без потери его биологической активности . Таким образом, небольшие изменения в структуре PAF могут сделать его сигнальные способности инертными. ^{[ 9 ]} Исследование привело к пониманию того, что реакция тромбоцитов и артериального давления зависит от аналога пропионила sn-2. Если sn-1 был удален, PAF утратил какую-либо биологическую активность. Наконец, экспериментировали с положением sn-3 PAF путем последовательного удаления метильных групп. По мере удаления все большего и большего количества метильных групп биологическая активность уменьшалась, пока в конечном итоге не стала неактивной.

Биохимия

Биосинтез

PAF продуцируется стимулированными базофилами, моноцитами, полиморфно-ядерными нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками главным образом посредством ремоделирования липидов. Различные стимулы могут инициировать синтез PAF. Этими стимулами могут быть макрофаги, проходящие фагоцитоз, или поглощение тромбина клетками эндотелия.

Существует два разных пути синтеза PAF: путь de novo и ремоделирование. Путь ремоделирования активируется воспалительными агентами и считается основным источником PAF при патологических состояниях. Путь de novo используется для поддержания уровней PAF во время нормальной клеточной функции.

Наиболее распространенным путем производства PAF является ремоделирование. Предшественником пути ремоделирования является фосфолипид, которым обычно является фосфатидилхолин (ФХ). Жирная кислота удаляется из положения sn-2 трехуглеродного остова фосфолипида с помощью фосфолипазы A2 (PLA2) с образованием промежуточного лизо-PC (LPC). Затем с помощью ацетилтрансферазы LPC (LPCAT) добавляется ацетильная группа для получения PAF.

Используя путь de novo , PAF производится из 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерина (AAG). Жирные кислоты соединены в положении sn-1, при этом 1-О-гексадецил является лучшим для активности PAF. Затем фосфохолин добавляется к сайту sn-3 на AAG, создавая PAF.

Регулирование

Концентрация PAF контролируется синтезом соединения и действием ацетилгидролазы PAF (PAF-AH). PAF-AH — это семейство ферментов, которые способны катаболизировать и разлагать PAF и превращать его в неактивное соединение. Ферментами этого семейства являются липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 , цитоплазматический фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 2 и фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1b .

Катионы являются одной из форм регулирования производства ПАФ. Кальций играет большую роль в ингибировании ферментов, продуцирующих PAF, на деново -пути биосинтеза PAF.

Регулирование PAF до сих пор полностью не изучено. Ферменты, связанные с выработкой PAF, контролируются ионами металлов , тиоловыми соединениями, жирными кислотами , pH , компартментализацией, а также фосфорилированием и дефосфорилированием. Считается, что эти средства контроля над ферментами, продуцирующими PAF, работают совместно, чтобы контролировать его, но общий путь и причины этого не совсем понятны.

Фармакология

Торможение

Антагонисты PAF не вызывают воспалительную реакцию при связывании, но блокируют или уменьшают эффект PAF. Примерами антагонистов PAF являются: ^{[ 10 ]}

CV-3988 PAF представляет собой антагонист , который блокирует сигнальные события, коррелирующие с экспрессией и связыванием PAF с рецептором PAF .
SM-12502 PAF является антагонистом , который метаболизируется в печени ферментом CYP2A6 . ^{[ 11 ]}
Рупатадин — антигистаминный препарат и антагонист PAF, используемый для лечения аллергии .
Этизолам — аналог бензодиазепина и антагонист PAF, используемый для лечения тревоги и приступов паники. ^{[ 12 ]}
Апафант ^{[ 13 ]}
Лексипакант (Закутекс) для лечения панкреатита .
Они меняются
Полный список в обзоре: Негр Альварес Х.М., Миральес Лопес Х.К., Ортис Мартинес Х.Л., Абельян Алеман А., Рубио, дель Баррио Р. (1997). «Антагонисты фактора активации тромбоцитов». Аллергол Иммунопатол (Мадр) . 25 (5): 249–58. ПМИД 9395010 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Клиническое значение

Высокие уровни PAF связаны с различными заболеваниями. Некоторые из этих условий включают в себя:

• Аллергические реакции
•Stroke
•Sepsis
•Инфаркт миокарда
• Колит, воспаление толстого кишечника.
•Рассеянный склероз

Хотя влияние PAF на воспалительную реакцию и сердечно-сосудистые заболевания хорошо изучено, PAF все еще остается предметом обсуждения. За последние 23 года количество статей, написанных по PAF, почти удвоилось с примерно 7500 в 1997 году до 14500 в 2020 году. ПабМед (июнь 2020 г.). «Результаты поиска факторов, активирующих тромбоциты, и исторические показатели активности» . ПабМед. Исследования PAF продолжаются.

См. также

Ссылки

^ Циммерман Г.А., Макинтайр Т.М., Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (май 2002 г.). «Сигнальная система фактора активации тромбоцитов и ее регуляторы при синдромах воспаления и тромбоза». Медицина критических состояний . 30 (5 Доп.): S294–301. дои : 10.1097/00003246-200205001-00020 . ПМИД 12004251 . S2CID 648041 .
^ Бенвенист Дж., Хенсон П.М., Кокрейн К.Г. (декабрь 1972 г.). «Лейкоцитарно-зависимое высвобождение гистамина из тромбоцитов кролика. Роль IgE, базофилов и фактора активации тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (6): 1356–77. дои : 10.1084/jem.136.6.1356 . ПМК 2139324 . ПМИД 4118412 .
^ Бенвенист Дж. (июнь 1974 г.). «Фактор активации тромбоцитов, новый медиатор анафилаксии и отложения иммунных комплексов из базофилов кролика и человека». Природа . 249 (457): 581–2. Бибкод : 1974Natur.249..581B . дои : 10.1038/249581a0 . ПМИД 4275800 . S2CID 4180118 .
^ Демопулос Калифорния, Пинкард Р.Н., Ханахан DJ (октябрь 1979 г.). «Фактор активации тромбоцитов. Доказательства использования 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолина в качестве активного компонента (новый класс липидных химических медиаторов)» (PDF) . Журнал биологической химии . 254 (19): 9355–8. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83523-8 . ПМИД 489536 .
^ Лордан Р., Цупрас А., Забетакис И., Демопулос К.А. (3 декабря 2019 г.). «Сорок лет со времени структурного выяснения фактора активации тромбоцитов (PAF): исторические, текущие и будущие перспективы исследований» . Молекулы . 24 (23): 4414. doi : 10,3390/molecules24234414 . ПМК 6930554 . ПМИД 31816871 .
^ Прескотт С.М., Циммерман Г.А., Стаффорини Д.М., Макинтайр Т.М. (2000). «Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 419–45. doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.419 . ПМИД 10966465 .
^ Макинтайр Т.М., Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (апрель 2009 г.). «Новая роль ацетилгидролазы PAF» . Журнал исследований липидов . 50 Дополнение (Дополнение): S255–9. doi : 10.1194/jlr.R800024-JLR200 . ПМЦ 2674695 . ПМИД 18838739 .
^ Морли Дж., Пейдж CP, Пол В. (ноябрь 1983 г.). «Воспалительное действие фактора активации тромбоцитов (Пафацетер) на кожу морской свинки» . Британский журнал фармакологии . 80 (3): 503–9. дои : 10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x . ПМК 2045011 . ПМИД 6685552 .
^ Снайдер Ф (февраль 1989 г.). «Биохимия фактора активации тромбоцитов: уникальный класс биологически активных фосфолипидов». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 190 (2): 125–35. дои : 10.3181/00379727-190-42839 . ПМИД 2536942 . S2CID 21006141 .
^ Камусси Дж., Тетта С., Буссолино Ф., Бальони С. (октябрь 1988 г.). «Синтез и высвобождение фактора активации тромбоцитов ингибируется плазменным ингибитором альфа-1-протеиназы или альфа-1-антихимотрипсином и стимулируется протеиназами» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1293–306. дои : 10.1084/jem.168.4.1293 . ПМК 2189082 . ПМИД 3049910 .
^ Хаяси Дж., Хиромура К., Коидзуми Р., Симидзу Ю., Маэдзава А., Нодзима Ю., Нарусэ Т. (март 2001 г.). «Антагонист фактора активации тромбоцитов SM-12502 ослабляет экспериментальный тромбоз клубочков у крыс». Нефрон . 87 (3): 274–8. дои : 10.1159/000045926 . ПМИД 11287764 . S2CID 12221065 .
^ «Этизолам» .
^ CID 65889 от PubChem

Внешние ссылки

Srf1 необходим для буферизации токсических эффектов фактора активации тромбоцитов
Pharmacorama - PAF (фактор активации тромбоцитов)
Тромбоциты + активирующий + фактор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[pmid12004251-1] Циммерман Г.А., Макинтайр Т.М., Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (май 2002 г.). «Сигнальная система фактора активации тромбоцитов и ее регуляторы при синдромах воспаления и тромбоза». Медицина критических состояний . 30 (5 Доп.): S294–301. дои : 10.1097/00003246-200205001-00020 . ПМИД 12004251 . S2CID 648041 .

[pmid4118412-2] Бенвенист Дж., Хенсон П.М., Кокрейн К.Г. (декабрь 1972 г.). «Лейкоцитарно-зависимое высвобождение гистамина из тромбоцитов кролика. Роль IgE, базофилов и фактора активации тромбоцитов» . Журнал экспериментальной медицины . 136 (6): 1356–77. дои : 10.1084/jem.136.6.1356 . ПМК 2139324 . ПМИД 4118412 .

[pmid4275800-3] Бенвенист Дж. (июнь 1974 г.). «Фактор активации тромбоцитов, новый медиатор анафилаксии и отложения иммунных комплексов из базофилов кролика и человека». Природа . 249 (457): 581–2. Бибкод : 1974Natur.249..581B . дои : 10.1038/249581a0 . ПМИД 4275800 . S2CID 4180118 .

[pmid489536-4] Демопулос Калифорния, Пинкард Р.Н., Ханахан DJ (октябрь 1979 г.). «Фактор активации тромбоцитов. Доказательства использования 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолина в качестве активного компонента (новый класс липидных химических медиаторов)» (PDF) . Журнал биологической химии . 254 (19): 9355–8. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83523-8 . ПМИД 489536 .

[Lordan2019-5] Лордан Р., Цупрас А., Забетакис И., Демопулос К.А. (3 декабря 2019 г.). «Сорок лет со времени структурного выяснения фактора активации тромбоцитов (PAF): исторические, текущие и будущие перспективы исследований» . Молекулы . 24 (23): 4414. doi : 10,3390/molecules24234414 . ПМК 6930554 . ПМИД 31816871 .

[6] Прескотт С.М., Циммерман Г.А., Стаффорини Д.М., Макинтайр Т.М. (2000). «Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы». Ежегодный обзор биохимии . 69 : 419–45. doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.419 . ПМИД 10966465 .

[7] Макинтайр Т.М., Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (апрель 2009 г.). «Новая роль ацетилгидролазы PAF» . Журнал исследований липидов . 50 Дополнение (Дополнение): S255–9. doi : 10.1194/jlr.R800024-JLR200 . ПМЦ 2674695 . ПМИД 18838739 .

[pmid6685552-8] Морли Дж., Пейдж CP, Пол В. (ноябрь 1983 г.). «Воспалительное действие фактора активации тромбоцитов (Пафацетер) на кожу морской свинки» . Британский журнал фармакологии . 80 (3): 503–9. дои : 10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x . ПМК 2045011 . ПМИД 6685552 .

[pmid2536942-9] Снайдер Ф (февраль 1989 г.). «Биохимия фактора активации тромбоцитов: уникальный класс биологически активных фосфолипидов». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 190 (2): 125–35. дои : 10.3181/00379727-190-42839 . ПМИД 2536942 . S2CID 21006141 .

[pmid3049910-10] Камусси Дж., Тетта С., Буссолино Ф., Бальони С. (октябрь 1988 г.). «Синтез и высвобождение фактора активации тромбоцитов ингибируется плазменным ингибитором альфа-1-протеиназы или альфа-1-антихимотрипсином и стимулируется протеиназами» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (4): 1293–306. дои : 10.1084/jem.168.4.1293 . ПМК 2189082 . ПМИД 3049910 .

[pmid11287764-11] Хаяси Дж., Хиромура К., Коидзуми Р., Симидзу Ю., Маэдзава А., Нодзима Ю., Нарусэ Т. (март 2001 г.). «Антагонист фактора активации тромбоцитов SM-12502 ослабляет экспериментальный тромбоз клубочков у крыс». Нефрон . 87 (3): 274–8. дои : 10.1159/000045926 . ПМИД 11287764 . S2CID 12221065 .

[12] «Этизолам» .

[13] CID 65889 от PubChem

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

v т и Автокоиды
Kinins	Kininogen (HMWK, LMWK) Bradykinin Kallidin Tachykinins Urotensin-II
Others	Angiotensin Eicosanoid Histamine Platelet-activating factor Serotonin