VLA-4
| Интегрин альфа-4 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Itga4 | ||
| Альт. имена | CD49, похожий на антиген, член семьи D | ||
| Ген NCBI | 3676 | ||
| HGNC | 6140 | ||
| Омим | 192975 | ||
| Refseq | NP_000876 | ||
| Uniprot | P13612 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Интегрин бета-1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Itgb1 | ||
| Альт. символы | CD29 | ||
| Альт. имена | Бета -версия рецептора фибронектина | ||
| Ген NCBI | 3688 | ||
| HGNC | 6153 | ||
| Омим | 135630 | ||
| Refseq | NP_002202 | ||
| Uniprot | P05556 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 10 P11.22 | ||
| |||
Интегрин α4β1 ( очень поздний антиген-4 ) является интегрина димером . Он состоит из CD49D (Alpha 4) и CD29 (бета 1). Альфа 4 субъединица составляет 155 кДа, а субъединица бета 1 составляет 150 кДа. [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Интегрин VLA-4 экспрессируется на клеточных поверхностях стволовых клеток , клеток-предшественников , T и B-клеток , моноцитов , природных клеток-киллеров , эозинофилов , но не нейтрофилов . Он функционирует, чтобы способствовать воспалительной реакции иммунной системой путем оказания помощи в движении лейкоцитов к ткани, которая требует воспаления. [ 2 ] Это ключевой игрок в клеточной адгезии . [ 3 ]
Однако VLA-4 не придерживается соответствующих лигандов , пока лейкоциты не будут активированы хемотаксическими агентами или другими стимулами (часто продуцируемыми эндотелием или другими клетками в месте повреждения). Основные лиганды VLA-4 включают VCAM-1 и фибронектин . [ 4 ] Одним из активирующих хемокин является SDF-1 . После связывания SDF-1 интегрин подвергается конформационному изменению альфа-доменов, которые необходимы для обеспечения высокой аффинности связывания для молекул эндотелиальной адгезии. Это изменение достигается Талином или Киндлином, взаимодействующими с частями VLA-4 на внутренней стороне поверхности ячейки. [ 4 ]
Экспрессия VLA-4 в плазматической мембране регулируется различными факторами роста или хемокинами в зависимости от типа клеток. В Т-клетках IL-4 подавляет экспрессию VLA-4. В CD34-положительных клетках IL-3 и SCF вызывают активизацию, а G-CSF вызывает подавление (стволовые клетки-это CD34-положительные клетки). [ 4 ]
Роль в гематопоэзе
[ редактировать ]VLA-4 можно найти на гематопоэтических стволах и клетках-предшественниках. Эти клетки находятся в костном мозге, так как именно они продуцируются, и на протяжении всего тела. VLA-4, в частности, альфа-субъединица, имеет решающее значение для локализации и циркуляции клеток-предшественников. У мышей было показано, что инъецированные анти-альфа-антитела приводят к увеличению циркуляции и продолжительности клеток-предшественников. [ 1 ] Чтобы стволовые клетки перемещались в периферический кровоток, VLA-4 должен быть понижен на клеточной поверхности PBSC. [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Стволовые и клетки -предшественники
[ редактировать ]Существует возможность для терапии стволовыми клетками посредством стимуляции конформационных изменений. В настоящее время это изучается в этой области. Когда альфа -единица была выбита у мышей, это привело к эмбриональной летальной мутации. [ 4 ]
Рассеянный склероз
[ редактировать ]При рассеянном склерозе (MS) интегрин VLA-4 имеет важное значение в процессах, с помощью которых Т-клетки получают доступ к мозгу. Это позволяет клеткам проникать в гематоэнцефалический барьер , который обычно ограничивает доступ иммунных клеток. Было обнаружено, что серьезность РС положительно коррелирует с экспрессией альфа 4. [ 6 ] Одним из подходов к предотвращению аутоиммунной реакции было блокирование действия VLA-4 (как в случае с натализумабом ), чтобы патогенные Т-клетки не могли войти в мозг и, таким образом, не могут атаковать белок миелина. [ 7 ] [ 8 ] Было обнаружено, что у мышей антитела к анти-альфа 4 интегрина привели к увеличению циркулирующих стволовых клеток и клеток-предшественников. Хотя это не удалось в начальных исследованиях рассеянного склероза, оно все еще исследуется. [ 4 ]
Лечение других воспалительных проблем
[ редактировать ]Антагонисты VLA-4 также продемонстрировали потенциал для лечения нескольких воспалительных расстройств. В дополнение к РС, гуманизированное антитело, натализумаб, рассматривалось для лечения астмы. [ 2 ] Был некоторый успех в первоначальных исследованиях человека в лечении болезни Крона- было засвидетельствовано более 40% ремиссии. [ 9 ] Тем не менее, использование Natalizumab, антагониста Integrin VLA-4, остается спорным из-за нескольких побочных эффектов, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию . Были идентифицированы другие аллостерические антагонисты, которые уменьшают аффинность связывания лиганда VLA-4. [ 10 ]
Химиотерапия чувствительность
[ редактировать ]Кроме того, было показано, что взаимодействие VLA-4-лиганд может влиять на чувствительность к химиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями в кровообращаяся ткани. [ 4 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный Yang GX, Hagmann WK (май 2003 г.). «Антагонисты VLA-4: мощные ингибиторы миграции лимфоцитов». Обзоры лекарственных исследований . 23 (3): 369–92. doi : 10.1002/med.10044 . PMID 12647315 . S2CID 42804611 .
- ^ Jump up to: а беременный Lin KC, Castro AC (август 1998 г.). «Очень поздно антиген 4 (VLA4) антагонисты как противовоспалительные агенты». Современное мнение о химической биологии . 2 (4): 453–7. doi : 10.1016/s1367-5931 (98) 80120-8 . PMID 9736917 .
- ^ Кокс, Дермот; Бреннан, Мариан; Моран, Ниам (октябрь 2010 г.). «Интегрины как терапевтические цели: уроки и возможности» . Природа Обзоры наркотиков . 9 (10): 804–820. doi : 10.1038/nrd3266 . ISSN 1474-1784 . PMID 20885411 . S2CID 21837118 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Imai Y, Shimaoka M, Kurokawa M (май 2010). «Основные роли VLA-4 в гемопоэтической системе». Международный журнал гематологии . 91 (4): 569–75. doi : 10.1007/s12185-010-0555-3 . PMID 20352381 . S2CID 26908567 .
- ^ Газитт Y (ноябрь 2000 г.). «Иммунологические профили эффекторных клеток и стволовых клеток периферической крови, мобилизованные с различными факторами роста гемопоэтического роста» . Стволовые клетки . 18 (6): 390–8. doi : 10.1634/stemcells.18-6-390 . PMID 11072026 . S2CID 24402106 .
- ^ Sheremata WA, Minagar A, Alexander JS, Vollmer T (ноябрь 2005 г.). «Роль альфа-4 интегрина в этиологии рассеянного склероза: современные знания и терапевтические последствия». ЦНС лекарства . 19 (11): 909–22. doi : 10.2165/00023210-200519110-00002 . PMID 16268663 . S2CID 31963909 .
- ^ Пол мы (сентябрь 1993 г.). «Инфекционные заболевания и иммунная система» . Scientific American . 269 (3): 111–114 . Bibcode : 1993sciam.269c..90p . doi : 10.1038/Scientificamerican0993-90 . ISBN 978-0-226-74264-9 Полем PMID 8211095 .
- ^ Язык LJ, Good A, Wauben MH, Ruuls SR, Port EA, Великий CJ, Kuith TW, Electstra CD. Условный эффект или модифицированный пептидный ингибитор или интегрины Alphah4 в экспериментальном анкузическом оборудовании у крыс Lewis. J Neurosci Res. 2002 г. 15 января; 67 (2): 191-9. doi: 10,1002/jnr.10095. PMID: 11782963.
- ^ Zollner TM, Asadullah K, Schön MP (январь 2007 г.). «Нацеливание на торговлю лейкоцитами на воспаленную кожу: все еще привлекательный терапевтический подход?» Полем Экспериментальная дерматология . 16 (1): 1–12. doi : 10.1111/j.1600-0625.2006.00503.x . PMID 17181631 . S2CID 10061917 .
- ^ Chigaev A, Wu Y, Williams DB, Smagley Y, Sklar LA (февраль 2011 г.). «Открытие очень поздних антиген-4 (VLA-4, Alpha4beta1 Integrin) аллостерических антагонистов» . Журнал биологической химии . 286 (7): 5455–63. doi : 10.1074/jbc.m110.162636 . PMC 3037658 . PMID 21131351 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Integrin+Alpha4beta1 в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- ITGA4 ITGB1 Информация по ссылкам в шлюзе клеточного миграции архив 2014-12-11 на машине Wayback