Болезнь фон Гиппеля-Линдау
| Болезнь фон Гиппеля-Линдау | |
|---|---|
| Другие имена | Семейный ангиоматоз сетчатки мозжечка [1] |
 | |
| Расположение основных типов кист и опухолей при болезни Гиппеля–Линдау. [2] | |
| Специальность | Медицинская генетика , неврология  |
Болезнь фон Хиппеля-Линдау ( ВХЛ ), также известная как синдром фон Хиппеля-Линдау , представляет собой редкое генетическое заболевание с мультисистемным поражением. [3] Для него характерны висцеральные кисты и доброкачественные опухоли с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза , который возникает в результате мутации гена - супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау на хромосоме 3p 25.3. [4] [5] [6]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
| Тип опухоли/кисты [2] | Распространенность [2] |
|---|---|
| Кисты поджелудочной железы | 50-91% |
| Мозжечковая гемангиобластома | 44-72% |
| Почечные кисты | 59-63% |
| Гемангиобластома сетчатки | 45-59% |
| Почечно-клеточный рак | 24-45% |
| Гемангиобластома спинного мозга | 13-59% |
| Папиллярная цистаденома придатка яичка | 10-60% мужчин |
| Феохромоцитома | 0-60% |
| Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы | 5-17% |
| Серозная цистаденома поджелудочной железы | 12% |
| Медуллярная гемангиобластома | 5% |
Признаки и симптомы, связанные с заболеванием ВХЛ, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление.
Состояния, связанные с заболеванием ВХЛ, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечно-клеточный рак , поджелудочной железы кисты ( серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (мужчины) или широкой связки матки (женщины). [7] [8] Ангиоматоз возникает у 37,2% пациентов с заболеванием ВХЛ и обычно локализуется в сетчатке. В результате потеря зрения является очень распространенным явлением. Однако могут быть затронуты и другие органы: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются частыми дополнительными симптомами. [6] Примерно 40% заболеваний ВХЛ проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60–80%. Спинальные гемангиобластомы обнаруживаются в 13–59% случаев заболевания ВХЛ и являются специфичными, поскольку 80% случаев обнаруживаются при заболевании ВХЛ. [9] [10] Хотя все эти опухоли часто встречаются при болезни ВХЛ, около половины случаев имеют только один тип опухоли. [10]
Патогенез
[ редактировать ]Заболевание вызвано мутациями гена- супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При болезни ВХЛ обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций . [11] [12]
В каждой клетке тела есть две копии каждого гена (за исключением тех, которые находятся в половых хромосомах X и Y). При заболевании VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу: одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [13] [14]
Примерно 20% случаев заболевания VHL обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, что известно как мутации de novo . Наследственная мутация гена VHL ответственна за оставшиеся 80 процентов случаев. [9]
30–40% мутаций в гене VHL состоят из делеционных мутаций размером 50–250 т.п.н. , которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60-70% заболеваний VHL вызваны усечением pVHL нонсенс-мутациями , индел-мутациями или мутациями сайта сплайсинга . [9]
белок VHL
[ редактировать ]
Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор 1α, индуцируемый гипоксией (HIF1α). Это субъединица гетеродимерного транскрипционного фактора , который при нормальном клеточном уровне кислорода строго регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода вследствие посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL представляет собой лигазу E3 , которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой . В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирует, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов , фактор роста тромбоцитов B , эритропоэтин и гены, участвующие в поглощении и метаболизме глюкозы. [14] [15] Новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G, приводящая к следующим вариациям p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ проверьте орфографию ] в белке способствовал развитию светлоклеточного рака почки. [16]
Диагностика
[ редактировать ]Обнаружение опухолей, специфичных для болезни VHL, важно для диагностики заболевания. У лиц с семейным анамнезом заболевания ВХЛ одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечно-клеточного рака может быть достаточно для постановки диагноза. Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием ВХЛ, могут обнаруживаться спорадически, для диагностики заболевания ВХЛ у человека без семейного анамнеза необходимо выявить как минимум две опухоли. [9] [10]
Генетическая диагностика также полезна при диагностике заболеваний ВХЛ. такие методы, как Саузерн-блоттинг и секвенирование генов При наследственном заболевании VHL для анализа ДНК и выявления мутаций можно использовать . Эти тесты можно использовать для скрининга членов семей людей, страдающих болезнью ВХЛ; случаи de novo, вызывающие генетический мозаицизм, труднее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в лейкоцитах, которые используются для генетического анализа. [9] [17]
Классификация
[ редактировать ]Заболевание VHL можно подразделить в зависимости от клинических проявлений, хотя эти группы часто коррелируют с определенными типами мутаций, присутствующими в гене VHL. [18]
Уход
[ редактировать ]Раннее выявление и лечение специфических проявлений ВХЛ может существенно уменьшить осложнения и улучшить качество жизни. По этой причине лиц с заболеванием ВХЛ обычно регулярно обследуют на наличие ангиом сетчатки, гемангиобластом ЦНС, светлоклеточного рака почки и феохромоцитомы. [19] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляют хирургическим путем, если они имеют симптомы. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенное лечение также может быть вариантом. Опухоли почек можно удалить с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция . [9]
Белзутифан — исследуемый препарат для лечения почечно-клеточного рака , связанного с болезнью Гиппеля-Линдау . [20] [21] [22] [23]
Эпидемиология
[ редактировать ]Заболевание ВХЛ встречается у одного из 36 000 новорожденных. превышает 90% . пенетрантность К 65 годам [24] Возраст на момент постановки диагноза варьируется от младенчества до 60–70 лет, средний возраст пациентов на момент клинического диагноза составляет 26 лет. [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]
Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиому глаза в 1904 году. [25] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночника в 1927 году. [26] Термин болезнь фон Хиппеля-Линдау впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало распространенным только в 1970-х годах. [9]
Известные случаи
[ редактировать ]некоторые потомки семьи Маккоев (участвовавших в вражде Хэтфилд-Маккой в Аппалачах Предполагается, что , США) имеют ВХЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта высказал предположение, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилда-Маккоя, могла быть частично связана с последствиями болезни фон Хиппеля-Линдау. В статье предполагается, что семья Маккоев была предрасположена к плохому характеру, поскольку у многих из них была феохромоцитома, вызывающая избыток адреналина и склонность к взрывному характеру. [27] Обновление статьи Associated Press в 2023 году содержит более подробную информацию. [28]
Номенклатура
[ редактировать ]Другими необычными названиями являются: ангиоматоз сетчатки, семейный мозжечково-ретинальный ангиоматоз, мозжечково-ретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Гиппеля-Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз. [29] [30]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 -- ВСЕ ПРАВА. «Сирота: болезнь фон Гиппеля-Линдау» . www.orpha.net . Проверено 25 мая 2019 г.
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Люнг Р.С., Бисвас С.В., Дункан М., Рэнкин С. (2008). «Особенности визуализации болезни фон Гиппеля-Линдау» . Рентгенография . 28 (1): 65–79, викторина 323. doi : 10.1148/rg.281075052 . ПМИД 18203931 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ «Болезнь фон Хиппеля-Линдау | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Ричард, С; Гарди, Б; Куве, С; Гад, С. (30 мая 2012 г.). «Фон Хиппель-Линдау: Как редкое заболевание проливает свет на биологию рака» . Семинары по биологии рака . 23 (1): 26–37. doi : 10.1016/j.semcancer.2012.05.005 . ПМИД 22659535 . Архивировано из оригинала (PDF) 9 апреля 2022 г. Проверено 20 апреля 2018 г.
- ^ Генри, Тодд; Кэмпелл, Джеймс; Хоули, Артур (1969). Клинический диагноз Тодда-Сэнфорда с помощью лабораторных методов под редакцией Исраэля Дэвидсона [и] Джона Бернарда Генри (14-е изд.). Филадельфия: Сондерс. п. 555. ИСБН 978-0-7216-2921-6 .
- ^ Jump up to: а б Вонг В.Т.; Агрон Э; Коулман HR; и др. (февраль 2007 г.). «Корреляция генотипа-фенотипа при болезни фон Гиппеля-Линдау с ангиоматозом сетчатки» . Архив офтальмологии . 125 (2): 239–45. дои : 10.1001/archopht.125.2.239 . ПМК 3019103 . ПМИД 17296901 . Архивировано из оригинала 12 декабря 2008 г. Проверено 22 октября 2008 г.
- ^ Линдси, Кеннет В.; Ян Боун; Робин Калландер; Дж. ван Гейн (1991). Иллюстрированная неврология и нейрохирургия . США: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-04345-1 .
- ^ Францен, Карлин; Линкс, Тера П.; Джайлз, Рэйчел Х. (21 июня 2012 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау» . Болезнь фон Гиппеля-Линдау . Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301636 . Проверено 30 марта 2013 г.
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помогите ) - ^ Jump up to: а б с д и ж г Махер Э.Р.; Гленн ГМ; Вальтер М; и др. (июнь 2011 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау: клинический и научный обзор» . Европейский журнал генетики человека . 19 (6): 617–23. дои : 10.1038/ejhg.2010.175 . ПМК 3110036 . ПМИД 21386872 .
- ^ Jump up to: а б с Фридрих, Калифорния (1 декабря 1999 г.). «Синдром фон Хиппеля-Линдау. Плеоморфное состояние». Рак . 86 (11 Приложение): 2478–82. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19991201)86:11+<2478::AID-CNCR4>3.0.CO;2-5 . ПМИД 10630173 . S2CID 45672391 .
- ^ Кондо, К; Кэлин-младший, WG (10 марта 2001 г.). «Ген-супрессор опухоли фон Хиппеля-Линдау». Экспериментальные исследования клеток . 264 (1): 117–125. дои : 10.1006/excr.2000.5139 . ПМИД 11237528 .
- ^ Нордстрем-О'Брайен М; ван дер Люйт РБ; Роя Э; и др. (май 2010 г.). «Генетический анализ болезни Гиппеля-Линдау» . Хм. Мутировать . 31 (5): 521–37. дои : 10.1002/humu.21219 . ПМИД 20151405 . S2CID 38910112 .
- ^ Кнудсон, AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических удара (более или менее) к раку». Обзоры природы Рак . 1 (2): 157–62. дои : 10.1038/35101031 . ПМИД 11905807 . S2CID 20201610 .
- ^ Jump up to: а б Кэлин, WG (2007). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ежегодный обзор патологии . 2 : 145–73. doi : 10.1146/annurev.pathol.2.010506.092049 . ПМИД 18039096 .
- ^ Бадер, Х.Л.; Сюй, Т. (4 июня 2012 г.). «Системные функции гена VHL и болезнь VHL» . Письма ФЭБС . 586 (11): 1562–9. дои : 10.1016/j.febslet.2012.04.032 . ПМЦ 3372859 . ПМИД 22673568 .
- ^ Кумар, PS; Венкатеш, К.; Шрикант, Л.; Сарма, ПВ; Редди, Арканзас; Субраманиан, С.; Фанеендра, Б.В. (июль 2013 г.). «Новые три миссенс-мутации наблюдаются в гене фон Хиппель-Линдау у пациента с почечно-клеточной карциномой» . Индийский журнал генетики человека . 19 (3): 373–376. дои : 10.4103/0971-6866.120809 . ПМЦ 3841571 . ПМИД 24339559 .
- ^ Лонсер Р.Р. (июнь 2003 г.). «болезнь фон Гиппеля-Линдау». Ланцет . 361 (9374): 2059–67. дои : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . ПМИД 12814730 . S2CID 13783714 .
- ^ Кальсада, MJ (март 2010 г.). «Синдром фон Хиппеля-Линдау: молекулярные механизмы заболевания». Клиническая и трансляционная онкология . 12 (3): 160–5. дои : 10.1007/s12094-010-0485-9 . ПМИД 20231120 . S2CID 7789108 .
- ^ Приземанн М; Дэвис К.М.; Перри Л.А.; и др. (2006). «Преимущества скрининга болезни фон Хиппель-Линдау - сравнение заболеваемости, связанной с начальными опухолями у больных родителей и детей». Горм. Рез. 66 (1): 1–5. дои : 10.1159/000093008 . ПМИД 16651847 . S2CID 29862078 .
- ^ «Белзутифан» . СПС — Специализированная аптечная служба . 18 марта 2021 года. Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 года . Проверено 25 апреля 2021 г.
- ^ «MHRA вручает первый «инновационный паспорт» по новому пути» . РАПС (Пресс-релиз) . Проверено 25 апреля 2021 г.
- ^ «Merck получает приоритетное рассмотрение от FDA на заявку на новое лекарственное средство для ингибитора HIF-2α Белзутифан (MK-6482)» (пресс-релиз). Мерк. 16 марта 2016 года . Проверено 25 апреля 2021 г. - через Business Wire.
- ^ «FDA предоставляет приоритетную проверку белзутифану в отношении ПКР, связанного с болезнью фон Гиппеля-Линдау» . Раковая сеть . 16 марта 2021 г. Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ Ким, Джей-Джей; Рини, Б.И.; Гензель, Делавэр (2010). «Синдром фон Гиппеля-Линдау». Болезни репарации ДНК . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 685. стр. 228–49. дои : 10.1007/978-1-4419-6448-9_22 . ISBN 978-1-4419-6447-2 . ПМИД 20687511 .
- ^ Фон Хиппель Э (1904). «Об очень редком заболевании сетчатки» . Архив офтальмологии Альбрехта фон Грефе . 59 :83-106. дои : 10.1007/bf01994821 . S2CID 22425158 .
- ^ Линдау А (1927). «К вопросу об ангиоматозе сетчатки и его осложнении на мозг». Акта офтальмологическая . 4 (1–2): 193–226. дои : 10.1111/j.1755-3768.1926.tb07786.x . S2CID 73385451 .
- ^ « В вражде Хэтфилда и Маккоя обвиняют болезнь «ярости» » . MSNBC.com. 5 апреля 2007 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2007 г. Проверено 5 апреля 2007 г.
- ^ Маркионе, Мэрилинн; Брид, Аллен Г., Вражду Хэтфилда и Маккоя можно частично объяснить редким заболеванием, вызывающим ярость , Aussociated Press (AP), 4 августа 2023 г.
- ^ «Болезнь фон Гиппеля-Линдау» . База данных редких заболеваний . НОРД — Национальная организация по редким заболеваниям. 2019. Архивировано из оригинала 25 апреля 2015 года . Проверено 4 апреля 2022 г.
- ^ «Болезнь Гиппеля-Линдау» . Медицинские предметные рубрики (MeSH) . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 4 апреля 2022 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме фон Хиппеля-Линдау
- Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) в NINDS
- Синдром фон Хиппеля-Линдау в NLM Genetics домашнем справочнике
- Болезнь Гиппеля-Линдау в журнале Who Named It?
- Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 608537 (ген VHL)