Синтаза аминолевулиновой кислоты

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

5-аминолевулинатсинтаза
5-аминолевулинатсинтаза
	Димер синтазы аминолевулиновой кислоты, Rhodobacter capsulatus
Идентификаторы
Номер ЕС.	2.3.1.37
Номер CAS.	9037-14-3
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Синтаза аминолевулиновой кислоты ( ALA-синтаза , ALAS или синтаза дельта-аминолевулиновой кислоты ) представляет собой фермент ( EC 2.3.1.37 ), который катализирует синтез δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК), первого общего предшественника в биосинтезе всех тетрапирролов, таких как гемы. , кобаламины и хлорофиллы. ^{[ 1 ]} Реакция следующая:

сукцинил-КоА + глицин

\rightleftharpoons

δ-аминолевулиновая кислота + КоА + СО ₂

Этот фермент экспрессируется у всех нерастительных эукариот и у протеобактерий α-класса, а реакцию, которую он катализирует, иногда называют путем Шемина для образования АЛК. ^{[ 2 ]} Другие организмы производят АЛК через три ферментных пути, известных как путь C5. АЛК синтезируется путем конденсации глицина и сукцинил-КоА . У человека транскрипция ALA-синтазы жестко контролируется присутствием Fe. ²⁺-связывающие элементы, чтобы предотвратить накопление промежуточных порфиринов в отсутствие железа. В организме существуют две формы синтазы ALA. Одна форма экспрессируется в клетках-предшественниках эритроцитов ( ALAS2 ), тогда как другая ( ALAS1 ) экспрессируется повсеместно по всему организму. Форма эритроцитов кодируется геном на хромосоме X, тогда как другая форма кодируется геном на хромосоме 3.

Заболевание Х-сцепленная сидеробластная анемия вызвано мутациями гена АЛК-синтазы на Х-хромосоме, тогда как не известно ни одного заболевания, вызванного мутациями в другом гене. Недавно было показано, что мутации с усилением функции в гене эритроид-специфической АЛК-синтазы вызывают ранее неизвестную форму порфирии, известную как Х-сцепленная доминантная протопорфирия.

Структура и свойства фермента

PLP-зависимые ферменты широко распространены, поскольку они необходимы для преобразования аминокислот в другие ресурсы. ^{[ 1 ]} ALAS представляет собой гомодимер с субъединицами одинакового размера, а активные центры, состоящие из боковых цепей аминокислот, таких как аргинин, треонин и лизин, находятся на границе раздела субъединиц. ^{[ 1 ]} Белок, извлеченный из сфероидов R., содержит 1600 крат и весит около 80 000 дальтон. ^{[ 3 ]} Ферментативная активность варьируется для разных источников фермента. ^{[ 3 ]}

Механизм реакции

Активные центры ALAS используют три ключевые боковые цепи аминокислот: Arg-85, Thr-430 и Lys-313. Хотя было идентифицировано, что эти три аминокислоты позволяют протекать этой реакции, они были бы неактивны без добавления кофактора пиридоксаль-5'-фосфата (PLP), роль которого в этом синтезе подробно показана на изображении ниже. Прежде чем реакция может начаться, кофактор PLP связывается с боковой цепью лизина, образуя основание Шиффа, которое способствует атаке глицинового субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Лизин действует как основная основа в этом механизме. ^{[ 1 ]}^{[ 8 ]} В детальном механизме реакции добавляемые атомы гидроксония происходят из различных остатков, которые образуют водородные связи, облегчающие синтез АЛК. ^{[ 1 ]} АЛК-синтаза удаляет карбоксильную группу глицина и КоА из сукцинил-КоА посредством его простетической группы пиридоксальфосфата (производного витамина В6), образуя δ-аминолевулиновую кислоту (dALA), названную так потому, что аминогруппа находится на четвертом месте. атом углерода в молекуле. Этот механизм реакции особенно уникален по сравнению с другими ферментами, которые используют кофактор PLP, поскольку глицин первоначально депротонируется высококонсервативным лизином активного центра, что приводит к конденсации с сукцинил-КоА и потере КоА. Протонирование карбонильной группы интермедиата гистидином активного центра приводит к потере карбоксильной группы. Последний промежуточный продукт наконец репротонируется с образованием АЛК. Диссоциация АЛК от фермента является стадией, лимитирующей скорость ферментативной реакции, и было показано, что она зависит от медленного конформационного изменения фермента. Функция пиридоксальфосфата заключается в облегчении удаления водорода за счет использования электрофильного пиридиниевого кольца в качестве стока электронов.

Расположение этого фермента в биологических системах указывает на обратную связь, которую он может получать. АЛК-синтаза обнаружена в бактериях, дрожжах, печени птиц и млекопитающих, клетках крови и костном мозге. В клетках животных этот фермент находится в митохондриях. ^{[ 3 ]} Поскольку фермент, по-видимому, расположен вблизи источника сукцинил-КоА, а конец пути гема указывает на то, что начальная и конечная точки биосинтеза гема служат обратной связью для АЛК-синтазы. ^{[ 3 ]} Синтаза АЛК также ингибируется гемином и глюкозой . ^{[ 9 ]}

Биологическая функция

ALAS1 и ALAS2 катализируют первый этап процесса синтеза гема. Это первый необратимый шаг, который также ограничивает скорость. Это означает, что начало образования гемов является очень преднамеренным и зависит от множества областей обратной связи. Например, два субстрата, оксалоацетат и глицин, в высокой степени продуцируются и используются в других важных биологических процессах, таких как гликолиз и цикл ТСА. Изображение ниже иллюстрирует путь синтеза гема и роль, которую играет ALAS.

Синтез гема - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазме , а некоторые - в митохондриях (желтый).

Актуальность заболевания

Дефицит синтазы аминолевулиновой кислоты приводит к отсутствию способности создавать гем, поскольку его задача — катализировать первый этап этого процесса. Эти недостатки часто являются результатом генетической мутации, которая может привести к различным заболеваниям. Одним из таких заболеваний является Х-сцепленная сидеробластная анемия, приводящая к появлению эритроцитов в костном мозге. ^{[ 10 ]} Это заболевание связано конкретно с мутациями в генах, кодирующих ALAS2. ^{[ 10 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Хантер, Грегори А.; Феррейра, Глория К. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярная энзимология 5-аминолевулинатсинтазы, контролера биосинтеза гема» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика 1814 (11): 1467–1 дои : 10.1016/j.bbapap.2010.12.015 . ПМК 3090494 . ПМИД 21215825 .
^ Шемин, Дэвид; Риттенберг, Д. (18 июня 1945 г.). «Использование глицина для синтеза порфирина». Журнал биологической химии . 159 : 567–568.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бил, С.И. (июнь 1978 г.). «δ-аминолевулиновая кислота в растениях: ее биосинтез, регуляция и роль в развитии пластид». Ежегодный обзор физиологии растений . 29 (1): 95–120. дои : 10.1146/annurev.pp.29.060178.000523 .
^ «АЛК-синтаза» . флиппер и нувола . Туринский университет . Проверено 10 марта 2016 г.
^ Шулинг-Джордан, Питер М.; Аль-Дайхан, Юг; Алексеев Дмитрий; Бакстер, Роберт Л.; Боттомли, Сильвия С.; Кахари, И.Дональд; Рой, Ипсита ; Сарвар, Мухаммед; Сойер, Линдси; Ван, Шу-Фен (апрель 2003 г.). «Синтаза 5-аминолевулиновой кислоты: механизм, мутации и медицина». Биохим Биофиз Акта . 1647 (1–2): 361–6. дои : 10.1016/s1570-9639(03) 00095-5 ПМИД 12686158 .
^ Цой, Х (июль 2004 г.). «Клонирование, экспрессия и характеристика синтазы 5-аминолевулиновой кислоты из Rhodopseudomonas palustris KUGB306» . Письма FEMS по микробиологии . 236 (2): 175–181. дои : 10.1016/j.femsle.2004.05.048 . ПМИД 15251194 .
^ Феррейра, Глория К.; Ним, Питер Дж.; Дэйли, Гарри А. (ноябрь 1993 г.). «Биосинтез гема в системах млекопитающих: свидетельства связи Шиффового основания между пиридоксаль-5'-фосфатным кофактором и остатком лизина в 5-аминолевулинатсинтазе» . Белковая наука . 2 (11): 1959–1965. дои : 10.1002/pro.5560021117 . ПМК 2142290 . PMID 8268805 .
^ Хантер, Грегори А.; Феррейра, Глория К. (март 1999 г.). «Лизин-313 5-аминолевулинатсинтазы действует как общее основание при образовании промежуточных продуктов хиноноидной реакции». Биохимия . 38 (12): 3711–3718. дои : 10.1021/bi982390w . ПМИД 10090759 .
^ Досс М., Сиксель-Дитрих Ф., Версполь Ф. (1985). « Эффект глюкозы» и функция ограничения скорости уропорфириногенсинтазы на метаболизм порфиринов в культуре гепатоцитов: взаимосвязь с острыми печеночными порфириями у человека» (PDF) . J Clin Chem Clin Biochem . 23 (9): 505–13. дои : 10.1515/cclm.1985.23.9.505 . ПМИД 4067519 .
^ Jump up to: ^а ^б Аджиока, Ричард С.; Филлипс, Джон Д.; Кушнер, Джеймс П. (июль 2006 г.). «Биосинтез гема у млекопитающих» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1763 (7): 723–736. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.05.005 . ПМИД 16839620 .

Внешние ссылки

NIH
Абу-Фарха М., Найлз Дж., Уиллмор В. (2005). «Эритроид-специфический белок 5-аминолевулинатсинтазы стабилизируется за счет низкого содержания кислорода и протеасомного ингибирования». Биохимия Клеточная Биол . 83 (5): 620–30. дои : 10.1139/o05-045 . ПМИД 16234850 .
Шемин, Д; Риттенберг, Д. (1945). «Использование глицина для синтеза порфирина». Ж. Биол. Хим . 159 : 567–8.
СИДЕРОБЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ - дефектная болезнь ALAS-2

[mol1-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Хантер, Грегори А.; Феррейра, Глория К. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярная энзимология 5-аминолевулинатсинтазы, контролера биосинтеза гема» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика 1814 (11): 1467–1 дои : 10.1016/j.bbapap.2010.12.015 . ПМК 3090494 . ПМИД 21215825 .

[2] Шемин, Дэвид; Риттенберг, Д. (18 июня 1945 г.). «Использование глицина для синтеза порфирина». Журнал биологической химии . 159 : 567–568.

[plants-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Бил, С.И. (июнь 1978 г.). «δ-аминолевулиновая кислота в растениях: ее биосинтез, регуляция и роль в развитии пластид». Ежегодный обзор физиологии растений . 29 (1): 95–120. дои : 10.1146/annurev.pp.29.060178.000523 .

[4] «АЛК-синтаза» . флиппер и нувола . Туринский университет . Проверено 10 марта 2016 г.

[5] Шулинг-Джордан, Питер М.; Аль-Дайхан, Юг; Алексеев Дмитрий; Бакстер, Роберт Л.; Боттомли, Сильвия С.; Кахари, И.Дональд; Рой, Ипсита ; Сарвар, Мухаммед; Сойер, Линдси; Ван, Шу-Фен (апрель 2003 г.). «Синтаза 5-аминолевулиновой кислоты: механизм, мутации и медицина». Биохим Биофиз Акта . 1647 (1–2): 361–6. дои : 10.1016/s1570-9639(03) 00095-5 ПМИД 12686158 .

[6] Цой, Х (июль 2004 г.). «Клонирование, экспрессия и характеристика синтазы 5-аминолевулиновой кислоты из Rhodopseudomonas palustris KUGB306» . Письма FEMS по микробиологии . 236 (2): 175–181. дои : 10.1016/j.femsle.2004.05.048 . ПМИД 15251194 .

[7] Феррейра, Глория К.; Ним, Питер Дж.; Дэйли, Гарри А. (ноябрь 1993 г.). «Биосинтез гема в системах млекопитающих: свидетельства связи Шиффового основания между пиридоксаль-5'-фосфатным кофактором и остатком лизина в 5-аминолевулинатсинтазе» . Белковая наука . 2 (11): 1959–1965. дои : 10.1002/pro.5560021117 . ПМК 2142290 . PMID 8268805 .

[8] Хантер, Грегори А.; Феррейра, Глория К. (март 1999 г.). «Лизин-313 5-аминолевулинатсинтазы действует как общее основание при образовании промежуточных продуктов хиноноидной реакции». Биохимия . 38 (12): 3711–3718. дои : 10.1021/bi982390w . ПМИД 10090759 .

[9] Досс М., Сиксель-Дитрих Ф., Версполь Ф. (1985). « Эффект глюкозы» и функция ограничения скорости уропорфириногенсинтазы на метаболизм порфиринов в культуре гепатоцитов: взаимосвязь с острыми печеночными порфириями у человека» (PDF) . J Clin Chem Clin Biochem . 23 (9): 505–13. дои : 10.1515/cclm.1985.23.9.505 . ПМИД 4067519 .

[heme2-10] Jump up to: ^а ^б Аджиока, Ричард С.; Филлипс, Джон Д.; Кушнер, Джеймс П. (июль 2006 г.). «Биосинтез гема у млекопитающих» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1763 (7): 723–736. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.05.005 . ПМИД 16839620 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

v т и Трансферазы : ацилтрансферазы ( EC 2.3)
2.3.1: other than amino-acyl groups	acetyltransferases: Acetyl-Coenzyme A acetyltransferase N-Acetylglutamate synthase Choline acetyltransferase Dihydrolipoyl transacetylase Acetyl-CoA C-acyltransferase Beta-galactoside transacetylase Chloramphenicol acetyltransferase N-acetyltransferase Serotonin N-acetyl transferase HGSNAT ARD1A Histone acetyltransferase P300/CBP NAT2 palmitoyltransferases: Carnitine O-palmitoyltransferase CPT1 CPT2 Serine C-palmitoyltransferase SPTLC1 SPTLC2 other: Acyltransferase like 2 Aminolevulinic acid synthase Beta-ketoacyl-ACP synthase Glyceronephosphate O-acyltransferase Lecithin—cholesterol acyltransferase Glycerol-3-phosphate O-acyltransferase 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5
2.3.2: Aminoacyltransferases	Gamma-glutamyl transpeptidase Peptidyl transferase Transglutaminase Tissue transglutaminase Keratinocyte transglutaminase Factor XIII
2.3.3: converted into alkyl on transfer	Citrate synthase Decylcitrate synthase Citrate (Re)-synthase Decylhomocitrate synthase 2-methylcitrate synthase 2-ethylmalate synthase 3-ethylmalate synthase ATP citrate lyase Malate synthase HMG-CoA synthase HMGCS2 2-hydroxyglutarate synthase 3-propylmalate synthase 2-isopropylmalate synthase Homocitrate synthase Sulfoacetaldehyde acetyltransferase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)