✖


Jump to content

Грибковый прион

    Add links
    (Перенаправлено с Грибковые прионы )
    Образование приона PSI+ заставляет клетки S. cerevisiae с нонсенс-мутацией в гене ade1 превращать красный пигмент (колония внизу) в бесцветное соединение, в результате чего колонии становятся белыми (вверху)

    — Грибковый прион это прион , который заражает хозяев , являющихся грибами . природного происхождения Грибковые прионы представляют собой белки , которые могут переключаться между множеством структурно различных конформаций, по крайней мере одна из которых является саморазмножающейся и передается другим прионам. Эта передача состояния белка представляет собой эпигенетический феномен, при котором информация кодируется в самой структуре белка, а не в нуклеиновых кислотах. Несколько прионобразующих белков были идентифицированы у грибов, прежде всего у дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Эти грибковые прионы обычно считаются безвредными, а в некоторых случаях даже придают организму определенное преимущество. [1]

    Грибковые прионы послужили моделью для понимания болезнетворных прионов млекопитающих . Изучение грибных прионов привело к описанию особенностей последовательности и механизмов, которые позволяют прионным доменам переключаться между функциональным и амилоидобразующим состояниями.

    Функции последовательности

    [ редактировать ]

    Прионы состоят из переносимых, трансмиссивных прионных доменов, которые часто обогащены остатками аспарагина, глутамина, тирозина и глицина. Когда репортерный белок сливается с прионным доменом, он образует химерный белок, демонстрирующий конформационное переключение, характерное для прионов. Между тем, удаление этого прионного домена предотвращает прионогенез. Это говорит о том, что эти прионные домены на самом деле портативны и являются единственным инициатором прионогенеза. Это подтверждает гипотезу наличия только белка. [ нужна ссылка ]

    Недавнее исследование потенциальных прионных доменов у S. cerevisiae обнаружило несколько специфических особенностей последовательностей, которые были общими для белков, демонстрирующих свойства агрегации и самоматрицирования. Например, агрегирующиеся белки имели кандидатные прионные домены, которые были более обогащены аспарагином, тогда как неагрегирующие домены были более обогащены глутамином и заряженными пептидами. Также были получены доказательства того, что расстояние между заряженными пептидами, предотвращающими образование амилоида, такими как пролин, важно в прионогенезе. Это открытие специфичности последовательностей было отходом от предыдущих работ, в которых предполагалось, что единственным определяющим фактором прионогенеза является общее распределение пептидов. [2]

    HET-s prion of Podospora anserina

    [ редактировать ]

    Podospora anserina — нитчатый гриб. Генетически совместимые колонии этого гриба могут сливаться и совместно использовать клеточное содержимое, такое как питательные вещества и цитоплазму . Существует естественная система защитных белков «несовместимости», предотвращающая беспорядочное разделение между неродственными колониями. Один из таких белков, называемый HET-s , для правильного функционирования принимает прионоподобную форму. [3] [4] Прионная форма HET-s быстро распространяется по клеточной сети колонии и может превращать неприонную форму белка в прионное состояние после слияния совместимых колоний. [5] Однако, когда несовместимая колония пытается слиться с колонией, содержащей прион, прион вызывает гибель клеток-«захватчиков», гарантируя, что только родственные колонии получат выгоду от совместного использования ресурсов.

    Прионы дрожжей

    [ редактировать ]

    [PSI+] и [URE3]

    [ редактировать ]

    В 1965 году Брайан Кокс, генетик, работавший с дрожжами Saccharomyces cerevisiae , описал генетический признак (названный [PSI+]) с необычным характером наследования . Первоначальное открытие [PSI+] было сделано у штамма, ауксотрофного по аденину, вследствие нонсенс-мутации. [6] Несмотря на многолетние усилия, Кокс не смог идентифицировать традиционную мутацию , ответственную за признак [PSI+]. В 1994 году дрожжевой генетик Рид Викнер правильно предположил, что [PSI+], а также еще один загадочный наследуемый признак, [URE3], являются результатом прионных форм нормальных клеточных белков Sup35p и Ure2p соответственно . [7] Названия дрожжевых прионов часто заключаются в скобки, чтобы указать, что они неменделевны при переходе к клеткам-потомкам, подобно плазмидной и митохондриальной ДНК. [ нужна ссылка ]

    Дальнейшие исследования показали, что [PSI+] является результатом саморазмножающейся неправильно свернутой формы Sup35p (белка длиной в 201 аминокислоту), который является важным фактором терминации трансляции во время синтеза белка . [8] В дрожжевых клетках [PSI+] белок Sup35 образует нитевидные агрегаты, известные как амилоид . Амилоидная конформация является самораспространяющейся и представляет собой прионное состояние. Для белка Sup35 с различными свойствами существуют удивительно различные прионные состояния, и эти различия являются самораспространяющимися. [9] Другие прионы также могут образовывать отдельные варианты (или штаммы). [10] Считается, что подавление нонсенс-мутаций в клетках [PSI+] происходит за счет снижения количества функционального Sup35, поскольку большая часть белка находится в амилоидном состоянии. Белок Sup35 собирается в амилоид через аминоконцевой прионный домен. Структура основана на укладке прионных доменов в регистровую и параллельную конформацию бета-листа. [11]

    Важным открытием Чернова, сделанным в сотрудничестве между лабораториями Либмана и Линдквиста, было то, что белок-шаперон . для поддержания [PSI+] необходим [12] Поскольку единственная функция шаперонов — помогать белкам правильно сворачиваться, это открытие убедительно подтверждает гипотезу Викнера о том, что [PSI+] является наследственным состоянием белка (т.е. прионом). Аналогичным образом, это открытие также предоставило доказательства общей гипотезы о том, что прионы, включая первоначально предложенный прион PrP млекопитающих , являются наследственными формами белка. Благодаря действию шаперонов, особенно Hsp104, белки, кодирующие [PSI+] и [URE3], могут превращаться из неприонных в прионные формы. По этой причине дрожжевые прионы являются хорошей моделью для изучения таких факторов, как шапероны, которые влияют на агрегацию белков. [10] Кроме того, IPOD является субклеточным участком, в котором секвестрируются амилоидогенные белки у дрожжей и где прионы, такие как [PSI+], могут подвергаться созреванию. [13] Таким образом, прионы также служат субстратами для понимания внутриклеточного процессинга белковых агрегатов, таких как амилоид. [ нужна ссылка ]

    Лаборатории обычно идентифицируют [PSI+] по росту штамма, ауксотрофного по аденину, на среде, не содержащей аденин, аналогично той, которую использовали Cox et al. Эти штаммы не могут синтезировать аденин из-за нонсенс-мутации одного из ферментов, участвующих в биосинтетическом пути. Когда штамм выращивается на среде дрожжевой экстракт/декстроза/пептон (YPD), блокированный путь приводит к накоплению промежуточного соединения красного цвета, которое экспортируется из клетки из-за своей токсичности. Следовательно, цвет является альтернативным методом идентификации [PSI+]: штаммы [PSI+] имеют белый или розоватый цвет, а штаммы [psi-] — красный. Третий метод идентификации [PSI+] заключается в присутствии Sup35 в гранулированной фракции клеточного лизата.

    При воздействии определенных неблагоприятных условий в некоторых генетических условиях клетки [PSI+] фактически чувствуют себя лучше, чем их братья и сестры, свободные от прионов; [14] это открытие предполагает, что способность принимать форму приона [PSI+] может быть результатом положительного эволюционного отбора . [15] Было высказано предположение, что способность превращаться между инфицированными прионами и свободными от прионов формами действует как эволюционный конденсатор , позволяющий дрожжам быстро и обратимо адаптироваться в изменяющихся условиях. Тем не менее, Рид Викнер утверждает, что [URE3] и [PSI+] являются заболеваниями. [16] хотя это утверждение было оспорено с использованием теоретических популяционно-генетических моделей. [17]

    [ПИН+] / [RNQ+]

    [ редактировать ]

    Термин [PIN+] был придуман Либманом и его коллегами из Psi-INducibility для описания генетической потребности в образовании приона [PSI+]. [18] Они показали, что [PIN+] необходим для индукции большинства вариантов приона [PSI+]. Позже они идентифицировали [PIN+] как прионную форму белка RNQ1. [19] [20] [21] Сейчас иногда используется более точное название [RNQ+], поскольку другие факторы или прионы также могут иметь пси-индуцирующий фенотип. [ нужна ссылка ]

    Неприонная функция Rnq1 окончательно не охарактеризована. Хотя причины этого плохо изучены, предполагается, что агрегаты [PIN+] могут действовать как «затравки» для полимеризации [PSI+] и других прионов. [22] [23] [24] Основой приона [PIN+] является амилоидная форма Rnq1, расположенная в параллельных бета-листах, как и амилоидная форма Sup35. [25] Благодаря схожим амилоидным структурам прион [PIN+] может способствовать образованию [PSI+] посредством шаблонного механизма. [ нужна ссылка ]

    Были созданы две модифицированные версии Sup35, которые могут вызывать PSI+ в отсутствие [PIN+] при сверхэкспрессии. Одна версия была создана путем расщепления гена ферментом рестрикции Bal2, в результате чего образовался белок, состоящий только из частей M и N Sup35. [26] Другой представляет собой слияние Sup35NM с HPR, белком мембранного рецептора человека. [ нужна ссылка ]

    Эпигенетика

    [ редактировать ]

    Прионы действуют как альтернативная форма неменделевского фенотипического наследования из-за их способности к самоанализу. Это делает прионы метастабильным, доминирующим механизмом наследования, который зависит исключительно от конформации белка. Многие белки, содержащие прионные домены, играют роль в экспрессии генов или связывании РНК, поэтому альтернативная конформация может привести к фенотипическим вариациям. Например, [пси-] состояние Sup35 у дрожжей является фактором терминации трансляции. Когда Sup35 претерпевает конформационные изменения в прионном состоянии [PSI+], он образует амилоидные фибриллы и секвестрируется, что приводит к более частому считыванию стоп-кодонов и развитию новых фенотипов. Поскольку у дрожжей идентифицировано более 20 прионоподобных доменов, это дает возможность значительного количества вариаций одного протеома. Было высказано предположение, что эта повышенная изменчивость дает селекционное преимущество популяции генетически однородных дрожжей. [27]

    Список охарактеризованных прионов

    [ редактировать ]
    Белок Естественный хозяин Нормальная функция Прионовое государство Прионный фенотип Год идентификации
    уре2 Сахаромицеты cerevisiae Репрессор катаболита азота [URE3] Рост на бедных источниках азота 1994
    Суп35 Сахаромицеты cerevisiae Коэффициент завершения перевода [ПСИ+] Повышенный уровень подавления бессмысленности 1994
    ЕГО Podospora anserina Регулирует гетерокарионную несовместимость [Его] Образование гетерокарионов между несовместимыми штаммами 1997
    вакуолярная протеаза B Сахаромицеты cerevisiae гибель в стационарной фазе, неудача в мейозе [б] неспособность разрушать клеточные белки при азотном голодании 2003
    МАР-киназы Podospora anserina повышенный пигмент, медленный рост [С] 2006
    Rnq1p Сахаромицеты cerevisiae Фактор шаблона белка [RNQ+],[PIN+] Способствует агрегации других прионов. 2000
    Мса1* Сахаромицеты cerevisiae Предполагаемая дрожжевая каспаза [MCA+] Неизвестный 2008
    Сви1 Сахаромицеты cerevisiae Ремоделирование хроматина [ЮЗ+] Слабый рост некоторых источников углерода 2008
    Цикл8 Сахаромицеты cerevisiae Транскрипционный репрессор [ОКТ+] Транскрипционная дерепрессия нескольких генов 2009
    Мот3 Сахаромицеты cerevisiae Ядерный фактор транскрипции [МОТ3+] Транскрипционная дерепрессия анаэробных генов 2009
    Pma1+Std1 [28] Сахаромицеты cerevisiae Pma1 = главный протонный насос плазматической мембраны, Std1 = второстепенный насос [ГАР+] Устойчив к репрессии, связанной с глюкозой. 2009
    СФП1 [29] Сахаромицеты cerevisiae Глобальный регулятор транскрипции [Интернет-провайдер+] Антисупрессор некоторых sup35. мутаций 2010
    Мод5 [30] Сахаромицеты cerevisiae [МОД+] 2012

    [*Исходная статья, в которой предполагалось, что Mca1 является прионом, была отозвана. [31] ]

    См. также

    [ редактировать ]

    Ссылки

    [ редактировать ]
    1. ^ Мишелич, доктор медицинских наук, Вайсман Дж.С. (2000). «Перепись регионов, богатых глютамином / аспарагином: последствия для их консервативной функции и предсказание новых прионов» . Proc Natl Acad Sci США . 97 (22): 11910–5. Бибкод : 2000PNAS...9711910M . дои : 10.1073/pnas.97.22.11910 . JSTOR   123764 . ПМК   17268 . ПМИД   11050225 .
    2. ^ Альберти С., Хафманн Р., Кинг О., Капила А., Линдквист С. (2009). «Систематическое исследование идентифицирует прионы и освещает особенности последовательности прионогенных белков» . Клетка . 137 (1): 146–158. дои : 10.1016/j.cell.2009.02.044 . ПМЦ   2683788 . ПМИД   19345193 .
    3. ^ Кусту В., Делеу С., Сопе С., Бегере Ж. (1997). «Белковый продукт гена гетерокарионной несовместимости het-s гриба Podospora anserina ведет себя как аналог приона» . Proc Natl Acad Sci США . 94 (18): 9773–8. Бибкод : 1997PNAS...94.9773C . дои : 10.1073/pnas.94.18.9773 . JSTOR   43101 . ПМК   23266 . ПМИД   9275200 .
    4. ^ Гринвальд Дж., Бухтц С., Риттер С., Квятковски В., Чой С., Мадделейн М.Л., Несс Ф., Сескау С., Сораньи А., Лейтц Д., Саупе С.Дж., Риек Р. (2010). «Механизм ингибирования прионов HET-S» . Молекулярная клетка . 38 (6): 889–99. doi : 10.1016/j.molcel.2010.05.019 . ПМК   3507513 . ПМИД   20620958 .
    5. ^ Мадделейн М.Л., Дос Рейс С., Дювезен-Кобе С., Кулари-Салин Б., Саупе С.Дж. (2002). «Амилоидные агрегаты прионного белка HET-s заразны» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (11): 7402–7. Бибкод : 2002PNAS...99.7402M . дои : 10.1073/pnas.072199199 . JSTOR   3058837 . ПМК   124243 . ПМИД   12032295 .
    6. ^ Кокс Б.С., Туит М.Ф., Маклафлин К.С. (1988). «Пси-фактор дрожжей: проблема наследования». Дрожжи . 4 (3): 159–78. дои : 10.1002/да.320040302 . ПМИД   3059716 . S2CID   84886030 .
    7. ^ Викнер Р.Б. (1994). «[URE3] как измененный белок URE2: доказательства наличия аналога приона в Saccharomyces cerevisiae» . Наука . 264 (5158): 566–9. Бибкод : 1994Sci...264..566W . дои : 10.1126/science.7909170 . ПМИД   7909170 .
    8. ^ Паушкин С.В., Кушниров В.В., Смирнов В.Н., Тер-Аванесян М.Д. (1996). «Размножение дрожжевой прионоподобной детерминанты PSI+ опосредовано олигомеризацией фактора высвобождения полипептидной цепи, кодируемого SUP35» . Журнал ЭМБО . 15 (12): 3127–34. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00675.x . ПМК   450255 . ПМИД   8670813 .
    9. ^ Деркач И.Л., Чернов Ю.О., Кушниров В.В., Инге-Вечтомов С.Г., Либман С.В. (1996). «Генезис и изменчивость прионных факторов [PSI] у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 144 (4): 1375–86. дои : 10.1093/генетика/144.4.1375 . ПМЦ   1207691 . ПМИД   8978027 .
    10. ^ Jump up to: а б Либман С.В., Чернов Ю.О. (2012). «Прионы в дрожжах» . Генетика . 191 (4): 1041–72. дои : 10.1534/genetics.111.137760 . ПМК   3415993 . ПМИД   22879407 .
    11. ^ Шьюмейкер Ф., Викнер Р.Б., Тыко Р. (декабрь 2006 г.). «Амилоид прионного домена Sup35p имеет параллельную структуру β-листа» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (52): 19754–9. Бибкод : 2006PNAS..10319754S . дои : 10.1073/pnas.0609638103 . JSTOR   30051383 . ПМК   1750918 . ПМИД   17170131 .
    12. ^ Чернофф Ю.О., Линдквист С.Л., Оно Б., Инге-Вечтомов С.Г., Либман С.В. (1995). «Роль белка-шаперона Hsp104 в распространении дрожжевого прионоподобного фактора [psi +]» . Наука . 268 (5212): 880–4. Бибкод : 1995Sci...268..880C . дои : 10.1126/science.7754373 . ПМИД   7754373 .
    13. ^ Тайдмерс Дж., Треуш С., Донг Дж., Маккаффери Дж.М., Бевис Б., Линдквист С. (май 2010 г.). «Прионная индукция включает в себя древнюю систему секвестрации агрегированных белков и наследственных изменений фрагментации приона» . Proc Natl Acad Sci США . 107 (19): 8633–8. Бибкод : 2010PNAS..107.8633T . дои : 10.1073/pnas.1003895107 . JSTOR   25681468 . ПМЦ   2889312 . ПМИД   20421488 .
    14. ^ Истинный Х.Л., Линдквист С.Л. (2000). «Дрожжевой прион обеспечивает механизм генетической изменчивости и фенотипического разнообразия». Природа . 407 (6803): 477–83. Бибкод : 2000Natur.407..477T . дои : 10.1038/35035005 . ПМИД   11028992 . S2CID   4411231 .
    15. ^ Ланкастер А.К., Бардилл Дж.П., Тру Х.Л., Масел Дж. (2010). «Скорость спонтанного появления дрожжевого приона [PSI+] и ее влияние на эволюцию свойств эволюционируемости системы [PSI+]» . Генетика . 184 (2): 393–400. дои : 10.1534/genetics.109.110213 . ПМЦ   2828720 . ПМИД   19917766 .
    16. ^ Накаяшики Т., Курцман К.П., Эдскес Х.К., Викнер Р.Б. (2005). «Дрожжевые прионы [URE3] и [PSI + ] являются заболеваниями» . Proc Natl Acad Sci USA 102 ( 30): 10575–80. Bibcode : 2005PNAS..10210575N . doi : /pnas.0504882102 . JSTOR   3376125. 1180808. PMC   . 10.1073 PMID 16.   024723 .
    17. ^ Грисволд К.К., Мэйсел Дж. (2009). «Сила отбора против дрожжевого приона [PSI +]» . Генетика . 181 (3): 1057–1063. дои : 10.1534/генетика.108.100297 . ПМК   2651042 . ПМИД   19153253 .
    18. ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Е., Чжоу П., Чернофф Ю.О., Либман С.В. (1997). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на появление de novo приона [PSI +] у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 147 (2): 507–19. дои : 10.1093/генетика/147.2.507 . ПМК   1208174 . ПМИД   9335589 .
    19. ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Э., Хонг Дж.И., Либман С.В. (2001). «Прионы влияют на внешний вид других прионов: история [PIN(+)]» . Клетка . 106 (2): 171–82. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00427-5 . ПМИД   11511345 . S2CID   18501467 .
    20. ^ Сондхаймер Н., Линдквист С. (2000). «Rnq1: эпигенетический модификатор функции белка у дрожжей» . Мол Клетка . 5 (1): 163–72. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80412-8 . ПМИД   10678178 .
    21. ^ Патель Б.К., Либман С.В. (2007). « Прион-устойчивый» для [PIN+]: инфицирование амилоидными агрегатами Rnq1p-(132-405), созданными in vitro, индуцирует [PIN+]» . Дж Мол Биол . 365 (3): 773–82. дои : 10.1016/j.jmb.2006.10.069 . ПМК   2570204 . ПМИД   17097676 .
    22. ^ Деркач И.Л., Либман С.В. (2007). «Прион-прионные взаимодействия» . Прион . 1 (3): 161–9. дои : 10.4161/при.1.3.4837 . ПМЦ   2634589 . ПМИД   19164893 .
    23. ^ Серио ТР (2018). «[PIN+]раскрывает механизм появления прионов» . FEMS Дрожжи Рез . 18 (3). дои : 10.1093/femsyr/foy026 . ПМК   5889010 . ПМИД   29718197 .
    24. ^ Чернов Ю.О. (2001). «Мутационные процессы на уровне белка: Ламарк вернулся?». Мутационные исследования . 488 (1): 39–64. дои : 10.1016/S1383-5742(00)00060-0 . ПМИД   11223404 .
    25. ^ Уикнер Р.Б., Дайда Ф., Тыко Р. (февраль 2008 г.). «Амилоид Rnq1p, основа приона PIN+, имеет параллельную регистровую структуру бета-листа» . Proc Natl Acad Sci США . 105 (7): 2403–8. Бибкод : 2008PNAS..105.2403W . дои : 10.1073/pnas.0712032105 . JSTOR   25451479 . ПМК   2268149 . ПМИД   18268327 .
    26. ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Е., Чжоу П., Чернофф Ю.О., Либман С.В. (1997). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на появление de novo приона [PSI +] в Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 147 (2): 507–519. дои : 10.1093/генетика/147.2.507 . ПМК   1208174 . ПМИД   9335589 .
    27. ^ Хафманн Р., Ярош Д.Ф., Джонс С.К., Чанг А., Ланкастер А.К., Линдквист С. (2012). «Прионы являются распространенным механизмом фенотипического наследования у диких дрожжей» . Природа . 482 (7385): 363–U1507. Бибкод : 2012Natur.482..363H . дои : 10.1038/nature10875 . ПМК   3319070 . ПМИД   22337056 .
    28. ^ Браун Дж. К., Линдквист С. (2009). «Наследственное переключение в использовании источника углерода, вызванное необычным прионом дрожжей» . Генс Дев . 23 (19): 2320–32. дои : 10.1101/gad.1839109 . ПМЦ   2758746 . ПМИД   19797769 .
    29. ^ Rogoza T, Goginashvili A, Rodionova S, Ivanov M, Viktorovskaya O, Rubel A, Volkov K, Mironova L (2010). "Non-Mendelian determinant [ ISP + ] У дрожжей есть ядерная приоритетная форма глобального регулятора транскрипции SFP1 " . Proc Natl Acad Sci USA . 107 ): 10573–7. : 2010PNAS..10710573R . DOI : 10.1073 /PNAS.1005949107 . BIBCODE   ( 23 . ПМЦ   2890785 ​ ​  ​ ​
    30. ^ Сузуки Г, Симадзу Н, Танака М (2012). «Дрожжевой прион, Mod5, способствует приобретенной лекарственной устойчивости и выживанию клеток в условиях экологического стресса». Наука . 336 (6079): 355–359. Бибкод : 2012Sci...336..355S . дои : 10.1126/science.1219491 . ПМИД   22517861 . S2CID   206540234 .
    31. ^ Немечек Дж., Накаяшики Т., Викнер Р.Б. (2011). «Отказ от Nemecek et al., Прион гомолога дрожжевой метакаспазы (Mca1p), обнаруженный с помощью генетического скрининга» . Proc Natl Acad Sci США . 108 (24): 10022. Бибкод : 2011PNAS..108R0022. . дои : 10.1073/pnas.1107490108 . ПМК   3116407 . ПМИД   21628591 .
    Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fungal_prion&oldid=1220380003"
    Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
    Arc.Ask3.Ru
    Номер скриншота №: 86f33616fb48179eca0adbd847f89adb__1713865860
    URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/86/db/86f33616fb48179eca0adbd847f89adb.html
    Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
    Fungal prion - Wikipedia
    Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)