✖


Jump to content

Дефектная мешающая частица

Предсказанная вторичная структура цис-действующего репликационного элемента коронавируса SL-III , геномная структура, необходимая для репликации РНК BCoV DI [1]

Дефектные интерферирующие частицы ( ДИП ), также известные как дефектные интерферирующие вирусы , представляют собой спонтанно генерируемые вирусные мутанты, в которых критическая часть генома частицы потеряна из-за дефектной репликации или негомологичной рекомбинации . [2] [3] Предполагается, что механизм их образования является результатом переключения матрицы во время репликации вирусного генома, хотя были предложены и нереплицирующие механизмы, включающие прямое лигирование фрагментов геномной РНК. [4] [5] DIP происходят из родительского вируса и связаны с ним, а частицы классифицируются как DIP, если они становятся неинфекционными из-за потери или серьезного повреждения по крайней мере одного существенного гена вируса в результате дефекта. [4] клетки им требуется другая полнофункциональная вирусная частица («вирус-помощник») DIP обычно все еще может проникать в клетки-хозяева, но для совместного заражения , чтобы обеспечить утраченные факторы. [6] [7]

DIP были впервые обнаружены еще в 1950-х годах фон Магнусом и Шлезингером, работавшими с вирусами гриппа. [8] Однако прямые доказательства наличия DIP были обнаружены только в 1960-х годах Хакеттом, который заметил наличие «коренастых» частиц вируса везикулярного стоматита на электронных микрофотографиях. [9] а формализация терминологии DIP была осуществлена ​​в 1970 году Хуангом и Балтимором. [10] DIP могут встречаться практически в каждом классе ДНК- и РНК-вирусов как в клинических, так и в лабораторных условиях, включая полиовирус , коронавирус SARS , корь , альфавирусы , респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа . [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]

Бегство

[ редактировать ]

ДИПы — это естественное явление, которое можно воссоздать в экспериментальных условиях в лаборатории, а также синтезировать для экспериментального использования. Они спонтанно производятся в результате подверженной ошибкам репликации вируса , что особенно распространено у РНК-вирусов по сравнению с ДНК-вирусами из-за используемого фермента (репликазы или РНК-зависимой РНК-полимеразы ). [4] [19] Геномы DI обычно сохраняют последовательности концов, необходимые для распознавания вирусными полимеразами, и последовательности для упаковки их генома в новые частицы, но не более того. [20] [21] Размер события геномной делеции может сильно варьироваться, причем один из таких примеров - DIP, полученный из вируса бешенства, демонстрирует делецию размером 6,1 т.п.н. [22] В другом примере размер нескольких геномов вирусов растений с DI-ДНК варьировался от одной десятой размера исходного генома до половины. [23]

Помехи

[ редактировать ]

Частицы считаются мешающими, когда они влияют на функцию родительского вируса путем конкурентного ингибирования. [4] во время коинфекции. Другими словами, дефектные и недефектные вирусы реплицируются одновременно, но при увеличении количества дефектных частиц количество реплицированных недефектных вирусов уменьшается. Степень вмешательства зависит от типа и размера дефекта генома; большие делеции геномных данных позволяют быстро воспроизвести дефектный геном. [20] В SARS-CoV-2 синтетические DIP, полученные путем удаления 90% генома, реплицируются в три раза быстрее, чем вирус. [24] Во время коинфекции клетки-хозяина в конечном итоге будет достигнуто критическое соотношение, при котором для производства неинфекционных DIP будет использоваться больше вирусных факторов, чем инфекционных частиц. [20] Также было продемонстрировано, что дефектные частицы и дефектные геномы стимулируют врожденные иммунные реакции хозяина, и их присутствие во время вирусной инфекции коррелирует с силой противовирусного ответа. [11] Однако у некоторых вирусов, таких как SARS-CoV-2, эффект конкурентного ингибирования мешающими частицами снижает вирусно-опосредованные врожденные иммунные реакции и воспаление, оказывая терапевтический эффект. [25]

Эта мешающая природа становится все более важной для исследований вирусной терапии. [26] [27] Считается, что из-за своей специфичности DIP будут нацелены на места заражения. В одном примере ученые использовали DIP для создания «защитных вирусов», которые ослабили патогенность инфекции гриппа А у мышей, вызывая реакцию интерферона , до такой степени, что она больше не была смертельной. [28] Для SARS-CoV-2 первые синтетические ДИП были изготовлены в 2020 году. [24] а эффект интерференции был использован для создания терапевтических интерферирующих частиц (TIP) , которые уменьшали патогенез и защищали хомяков от серьезных заболеваний. [29]

Патогенез

[ редактировать ]

Было показано, что DIP играют роль в патогенезе некоторых вирусов. Одно исследование демонстрирует связь между патогеном и его дефектным вариантом, показывая, как регулирование производства DI позволило вирусу ослабить собственную инфекционную репликацию, снизить вирусную нагрузку и, таким образом, повысить свою паразитарную эффективность, предотвращая слишком быструю смерть хозяина. [30] Это также дает вирусу больше времени для распространения и заражения новых хозяев. Генерация DIP регулируется внутри вирусов: цис-действующий репликационный элемент коронавируса SL-III (показан на изображении) представляет собой геномную структуру более высокого порядка, участвующую в опосредовании продукции DIP в бычьем коронавирусе , с очевидными гомологами, обнаруженными в других коронавирусов . группах [1] Более подробное введение можно найти в работе Элис Хуанг и Дэвида Балтимора 1970 года. [10]

Типы дефектных геномов РНК

[ редактировать ]
  1. Дезертирства – это когда фрагмент шаблона пропускается. Примеры этого типа дезертирства можно найти у вируса пятнистого увядания томатов и вируса Flock House. [31] [21]
  2. Дефекты Snapback — это когда репликаза транскрибирует часть одной цепи, а затем использует эту новую цепь в качестве матрицы. Результат этого может дать шпилька. Дефекты Snapback наблюдались при вирусе везикулярного стоматита . [32]
  3. Дефекты ручки-панели - это когда полимераза переносит частично созданную цепь, а затем переключается обратно на транскрипцию 5'-конца, образуя форму ручки-панели. Дефекты Panhandle встречаются у вирусов гриппа. [33]
  4. Сложные дезертирства — это когда и удаление, и отказ от Snapback происходят одновременно.
  5. Мозаичный или сложный геном DI, в котором различные регионы могут происходить из одного и того же генома вируса-помощника, но в неправильном порядке; из разных сегментов хелперного генома или могут включать сегменты РНК хозяина. Также могут иметь место дублирования. [3]

Исследовать

[ редактировать ]

Вирусологи провели исследования, чтобы узнать больше о вмешательстве в заражение клеток-хозяев и о том, как геномы DI потенциально могут работать как иммуностимулирующие противовирусные агенты. [3] Другая отрасль исследований развивала концепцию преобразования DIP в противовирусные терапевтические интерферирующие частицы (TIP) . [34] до недавнего времени была чисто теоретической концепцией. [35] В статье 2014 года описывается доклиническая работа по проверке иммуностимулирующей эффективности DIP против вирусов гриппа путем индуцирования врожденных противовирусных иммунных ответов (т. е. интерферона). [36] Последующая работа проверила доклиническую эффективность ТИП против ВИЧ. [37] и SARS-CoV-2 . [24] [25] было обнаружено, что DI-РНК способствуют заражению грибов вирусами семейства Partitiviridae , что открывает возможности для более междисциплинарной работы. Также впервые [19]

Несколько инструментов, таких как ViReMa [38] и DI-тектор [39] были разработаны, чтобы помочь обнаружить дефектные вирусные геномы в данных секвенирования следующего поколения и в высокопроизводительных подходах, таких как библиотечное секвенирование со случайным удалением (RanDeL-Seq), [40] позволяют рационально картировать вирусные генетические элементы, необходимые для распространения DI-частиц.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Раман С., Баума П., Уильямс Г.Д., Брайан Д.А. (июнь 2003 г.). «Стебель-петля III в 5'-нетранслируемой области является цис-действующим элементом в дефектной репликации РНК бычьего коронавируса» . Журнал вирусологии . 77 (12): 6720–6730. doi : 10.1128/JVI.77.12.6720-6730.2003 . ПМК   156170 . ПМИД   12767992 .
  2. ^ Уайт К.А., Моррис Т.Дж. (январь 1994 г.). «Негомологичная рекомбинация РНК в томбусвирусах: генерация и эволюция дефектных интерферирующих РНК путем поэтапных делеций» . Журнал вирусологии . 68 (1): 14–24. doi : 10.1128/JVI.68.1.14-24.1994 . ПМК   236259 . ПМИД   8254723 .
  3. ^ Jump up to: а б с Marriott AC, Диммок, штат Нью-Джерси (январь 2010 г.). «Дефектные интерферирующие вирусы и их потенциал в качестве противовирусных средств». Обзоры по медицинской вирусологии . 20 (1): 51–62. дои : 10.1002/rmv.641 . ПМИД   20041441 . S2CID   26359078 .
  4. ^ Jump up to: а б с д Патхак КБ, Надь П.Д. (декабрь 2009 г.). «Дефектные интерферирующие РНК: враги вирусов и друзья вирусологов» . Вирусы . 1 (3): 895–919. дои : 10.3390/v1030895 . ПМЦ   3185524 . ПМИД   21994575 .
  5. ^ Гмыль А.П., Белоусов Е.В., Маслова С.В., Хитрина Е.В., Четверин А.Б., Аголь В.И. (ноябрь 1999 г.). «Нерепликативная рекомбинация РНК в полиовирусе» . Журнал вирусологии . 73 (11): 8958–8965. doi : 10.1128/JVI.73.11.8958-8965.1999 . ПМЦ   112927 . ПМИД   10516001 .
  6. ^ Макино С., Ши К.К., Со Л.Х., Бейкер С.С. , Лай М.М. (октябрь 1988 г.). «Первичная структура и трансляция дефектной интерферирующей РНК мышиного коронавируса» . Вирусология . 166 (2): 550–560. дои : 10.1016/0042-6822(88)90526-0 . ПМЦ   7131284 . ПМИД   2845661 .
  7. ^ Палмер С.Р., Соулсби Л., Торгерсон П., Браун Д.В., ред. (2011). Оксфордский учебник по зоонозам: биология, клиническая практика и контроль общественного здравоохранения . ОУП Оксфорд. стр. 399–400. дои : 10.1093/med/9780198570028.001.0001 . ISBN  978-0-19-857002-8 .
  8. ^ Гард С., Фон Магнус П., Сведмир А., Берч-Андерсен А. (октябрь 1952 г.). «Исследования по седиментации вируса гриппа». Архив всех вирусных исследований . 4 (5): 591–611. дои : 10.1007/BF01242026 . ПМИД   14953289 . S2CID   21838623 .
  9. ^ Хакетт Эй Джей (сентябрь 1964 г.). «Возможная морфологическая основа феномена аутоинтерференции при вирусе везикулярного стоматита». Вирусология . 24 (1): 51–59. дои : 10.1016/0042-6822(64)90147-3 . ПМИД   14208902 .
  10. ^ Jump up to: а б Хуанг А.С., Балтимор, Д. (апрель 1970 г.). «Дефектные вирусные частицы и процессы вирусных заболеваний». Природа . 226 (5243): 325–327. Бибкод : 1970Natur.226..325H . дои : 10.1038/226325a0 . ПМИД   5439728 . S2CID   4184206 .
  11. ^ Jump up to: а б Сан Ю, Джайн Д., Козиол-Уайт С.Дж., Женуайе Э., Гилберт М., Тапиа К. и др. (сентябрь 2015 г.). «Иммуностимулирующие дефектные вирусные геномы респираторно-синцитиального вируса способствуют сильному врожденному противовирусному ответу во время заражения у мышей и людей» . ПЛОС Патогены . 11 (9): e1005122. дои : 10.1371/journal.ppat.1005122 . ПМК   4559413 . ПМИД   26336095 .
  12. ^ Диммок Нью-Джерси, Дав Б.К., Скотт П.Д., Мэн Б., Тейлор И., Чунг Л. и др. (2012). «Клонированный дефектный интерферирующий вирус гриппа защищает хорьков от вируса пандемического гриппа А 2009 года и позволяет сформировать защитный иммунитет» . ПЛОС ОДИН . 7 (12): e49394. Бибкод : 2012PLoSO...749394D . дои : 10.1371/journal.pone.0049394 . ПМК   3521014 . ПМИД   23251341 .
  13. ^ Сайра К., Лин X, ДеПасс Дж.В., Халпин Р., Тваддл А., Стоквелл Т. и др. (июль 2013 г.). «Анализ последовательности in vivo дефектной интерферирующей РНК пандемического вируса гриппа A H1N1» . Журнал вирусологии . 87 (14): 8064–8074. дои : 10.1128/JVI.00240-13 . ПМК   3700204 . ПМИД   23678180 .
  14. ^ Петтерсон Э., Го Т.С., Эвенсен О., Микалсен А.Б. (ноябрь 2016 г.). «Экспериментальная рекомбинация РНК альфавируса рыб in vivo дает как жизнеспособный вирус, так и дефектную вирусную РНК» . Научные отчеты . 6 : 36317. Бибкод : 2016NatSR...636317P . дои : 10.1038/srep36317 . ПМК   5090867 . ПМИД   27805034 .
  15. ^ Каттанео Р., Шмид А., Эшле Д., Бачко К., Тер Меулен В., Биллетер М.А. (октябрь 1988 г.). «Смещенная гипермутация и другие генетические изменения дефектных вирусов кори при инфекциях головного мозга человека» . Клетка . 55 (2): 255–265. дои : 10.1016/0092-8674(88)90048-7 . ПМК   7126660 . ПМИД   3167982 .
  16. ^ Макино С., Ёкомори К., Лай М.М. (декабрь 1990 г.). «Анализ эффективно упакованных дефектных интерферирующих РНК мышиного коронавируса: локализация возможного сигнала упаковки РНК» . Журнал вирусологии . 64 (12): 6045–6053. doi : 10.1128/JVI.64.12.6045-6053.1990 . ПМК   248778 . ПМИД   2243386 .
  17. ^ Лундквист Р.Э., Салливан М., Майзел Дж.В. (ноябрь 1979 г.). «Характеристика нового изолята дефектных мешающих частиц полиовируса». Клетка . 18 (3): 759–769. дои : 10.1016/0092-8674(79)90129-6 . ПМИД   229964 . S2CID   35964939 .
  18. ^ Стауффер Томпсон К.А., Ремпала Г.А., Инь Дж. (апрель 2009 г.). «Многократное ингибирование инфекции дефектными мешающими частицами» . Журнал общей вирусологии . 90 (Часть 4): 888–899. дои : 10.1099/vir.0.005249-0 . ПМЦ   2889439 . ПМИД   19264636 .
  19. ^ Jump up to: а б Чиба С., Лин Ю.Х., Кондо Х., Канемацу С., Сузуки Н. (февраль 2013 г.). «Влияние дефектной интерферирующей РНК на индукцию симптомов и репликацию нового партитивируса фитопатогенного гриба Rosellia necatrix» . Журнал вирусологии . 87 (4): 2330–2341. дои : 10.1128/JVI.02835-12 . ПМЦ   3571465 . ПМИД   23236074 .
  20. ^ Jump up to: а б с Диммок, Нью-Джерси, Истон А.Дж., Леппард К.Н., ред. (2015). «Врожденный и внутренний иммунитет» . Введение в современную вирусологию . Джон Уайли и сыновья. стр. 201–217. ISBN  978-1-119-09453-1 .
  21. ^ Jump up to: а б Ресенде Р., де Хаан П., ван де Воссен Э., де Авила А.С., Гольдбах Р., Петерс Д. (октябрь 1992 г.). «Дефектные интерферирующие сегменты L-РНК вируса пятнистого увядания томатов сохраняют оба конца генома вируса и имеют обширные внутренние делеции» . Журнал общей вирусологии . 73 (10): 2509–2516. дои : 10.1099/0022-1317-73-10-2509 . ПМИД   1402797 .
  22. ^ Конзельманн К.К., Кокс Дж.Х., Тиль Х.Дж. (октябрь 1991 г.). «РНК интерферирующих частиц с дефицитом L (полимеразы) вируса бешенства реплицируется и транскрибируется гетерологичными L-белками вируса-помощника». Вирусология . 184 (2): 655–663. дои : 10.1016/0042-6822(91)90435-е . ПМИД   1887588 .
  23. ^ Патил Б.Л., Дасгупта I (2006). «Дефектные интерферирующие ДНК вирусов растений». Критические обзоры по наукам о растениях . 25 (1): 47–64. Бибкод : 2006CRvPS..25...47P . дои : 10.1080/07352680500391295 . S2CID   85790514 .
  24. ^ Jump up to: а б с Яо С., Нараянан А., Майович С., Хосе Дж., Арчетти М. (23 ноября 2020 г.). «Синтетический дефектный, мешающий SARS-CoV-2» : 2020.11.22.393587. дои : 10.1101/2020.11.22.393587 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  25. ^ Jump up to: а б Чатурведи С., Васен Г., Пабло М., Чен Х., Бойтлер Н., Кумар А. и др. (декабрь 2021 г.). «Идентификация терапевтической мешающей частицы — однократного противовирусного воздействия на SARS-CoV-2 с высоким барьером устойчивости» . Клетка . 184 (25): 6022–6036.e18. дои : 10.1016/j.cell.2021.11.004 . ПМЦ   8577993 . ПМИД   34838159 .
  26. ^ Вайнбергер Л.С., Шаффер Д.В., Аркин А.П. (сентябрь 2003 г.). «Теоретическая разработка генной терапии для предотвращения СПИДа, но не заражения вирусом иммунодефицита человека 1-го типа» . Журнал вирусологии . 77 (18): 10028–10036. doi : 10.1128/jvi.77.18.10028-10036.2003 . ПМК   224590 . ПМИД   12941913 .
  27. ^ Томпсон К.А., Инь Дж. (сентябрь 2010 г.). «Популяционная динамика РНК-вируса и его дефектных мешающих частиц в пассажных культурах» . Вирусологический журнал . 7 : 257. дои : 10.1186/1743-422X-7-257 . ПМЦ   2955718 . ПМИД   20920247 .
  28. ^ Истон А.Дж., Скотт П.Д., Эдуорти Н.Л., Мэн Б., Марриотт AC, Диммок, Нью-Джерси (март 2011 г.). «Новое лечение респираторных вирусных инфекций широкого спектра действия: дефектный интерферирующий вирус гриппа обеспечивает защиту от пневмовирусной инфекции in vivo» (PDF) . Вакцина . 29 (15): 2777–2784. doi : 10.1016/j.vaccine.2011.01.102 . ПМИД   21320545 .
  29. ^ Вильянуэва МТ (декабрь 2021 г.). «Мешающие вирусоподобные частицы ингибируют репликацию SARS-CoV-2». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 21 (1): d41573–021–00205-5. дои : 10.1038/d41573-021-00205-5 . ПМИД   34873320 . S2CID   244935707 .
  30. ^ Луховицкая Н.И., Тадури С., Гарушянц С.К., Торранс Л., Савенков Е.И. (июнь 2013 г.). «Расшифровка механизма биогенеза дефектной интерферирующей РНК (DI РНК) показывает, что вирусный белок и DI РНК действуют антагонистически при вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 87 (11): 6091–6103. дои : 10.1128/JVI.03322-12 . ПМЦ   3648117 . ПМИД   23514891 .
  31. ^ Яворски Э, Рут А (май 2017 г.). «Параллельное секвенирование ClickSeq и Nanopore проясняет быструю эволюцию дефектных РНК в вирусе Flock House» . ПЛОС Патогены . 13 (5): e1006365. дои : 10.1371/journal.ppat.1006365 . ПМЦ   5435362 . ПМИД   28475646 .
  32. ^ Шуберт М., Лаццарини Р.А. (февраль 1981 г.). «Структура и происхождение Snapback-дефектной интерферирующей частицы РНК вируса везикулярного стоматита» . Журнал вирусологии . 37 (2): 661–672. doi : 10.1128/JVI.37.2.661-672.1981 . ПМК   171054 . ПМИД   6261012 .
  33. ^ Фодор Э., Притлав, округ Колумбия, Браунли Г.Г. (июнь 1994 г.). «Рукоятка вируса гриппа участвует в инициации транскрипции» . Журнал вирусологии . 68 (6): 4092–4096. doi : 10.1128/JVI.68.6.4092-4096.1994 . ПМК   236924 . ПМИД   8189550 .
  34. ^ Мецгер В.Т., Ллойд-Смит Дж.О., Вайнбергер Л.С. (март 2011 г.). «Автономное нацеливание на суперраспространителей инфекционных заболеваний с использованием инженерных трансмиссивных методов лечения» . PLOS Вычислительная биология . 7 (3): e1002015. Бибкод : 2011PLSCB...7E2015M . дои : 10.1371/journal.pcbi.1002015 . ПМК   3060167 . ПМИД   21483468 .
  35. ^ Институты Гладстона. «Новый класс противовирусной терапии может лечить COVID-19» . www.prnewswire.com (пресс-релиз) . Проверено 28 декабря 2021 г.
  36. ^ Диммок, штат Нью-Джерси, Истон Эй-Джей (май 2014 г.). «Дефектные интерферирующие РНК вируса гриппа: время переоценить их клинический потенциал как противовирусных препаратов широкого спектра действия?» . Журнал вирусологии . 88 (10): 5217–5227. дои : 10.1128/JVI.03193-13 . ПМК   4019098 . ПМИД   24574404 .
  37. ^ Таннер Э.Дж., Юнг С.Ю., Глейзер Дж., Томпсон С., Чжоу Ю., Мартин Б., Сон Х.И., Райли Дж.Л., Вайнбергер Л.С. (30 октября 2019 г.). «Открытие и разработка терапевтически интерферирующей частицы (TIP): комбинированный самообновляющийся противовирусный препарат» (PDF) . дои : 10.1101/820456 . S2CID   208600143 . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  38. ^ Рут А., Джонсон Дж. Э. (январь 2014 г.). «Обнаружение функциональных геномных мотивов в вирусах с помощью ViReMa - устройства отображения рекомбинации вирусов - для анализа данных секвенирования следующего поколения» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (2): е11. дои : 10.1093/nar/gkt916 . ПМК   3902915 . ПМИД   24137010 .
  39. ^ Боклер Дж., Мура М., Комбреде С., Танжи Ф., Жувене Н., Комарова А.В. (октябрь 2018 г.). « ДИ-тектор : детектор дефектных интерферирующих вирусных геномов для данных секвенирования нового поколения» . РНК . 24 (10): 1285–1296. дои : 10.1261/rna.066910.118 . ПМК   6140465 . ПМИД   30012569 .
  40. ^ Ноттон Т., Глейзер Дж.Дж., Сайкалли В.Р., Томпсон К.Э., Вайнбергер Л.С. (январь 2021 г.). «RanDeL-Seq: высокопроизводительный метод картирования вирусных цис- и транс -действующих элементов» . мБио . 12 (1): e01724–20. дои : 10.1128/mBio.01724-20 . ПМЦ   7845639 . ПМИД   33468683 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Defective_interfering_particle&oldid=1218482311"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: a1367d1fb6d0b9f36214f69bb6de9e8d__1712867640
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/a1/8d/a1367d1fb6d0b9f36214f69bb6de9e8d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Defective interfering particle - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)