Ингибитор активатора плазминогена-1

СЕРПИН1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	1A7C, 1B3K, 1C5G, 1DB2, 1DVM, 1DVN, 1LJ5, 1OC0, 3CVM, 3EOX, 3PB1, 3Q02, 3Q03, 3R4L, 3UT3, 4AQH, 4G8O, 4G8R, 4IC0, 9PAI, 5BRR,%%s1C5G
Идентификаторы
Псевдонимы	SERPINE1 , PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1, член 1 семейства серпинов E
Внешние идентификаторы	Опустить : 173360 ; МГИ : 97608 ; Гомологен : 68070 ; GeneCards : SERPINE1 ; OMA : SERPINE1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 7 (human)
End	101,139,247 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 5 (mouse)
End	137,101,122 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	vena cava; ; stromal cell of endometrium; ; decidua; ; saphenous vein; ; ascending aorta; ; gallbladder; ; Descending thoracic aorta; ; pericardium; ; tibial arteries; ; right coronary artery;
	Top expressed in
	endothelial cell of lymphatic vessel; ; stroma of bone marrow; ; decidua; ; tunica media of zone of aorta; ; gastrula; ; ascending aorta; ; calvaria; ; aortic valve; ; muscle of thigh; ; subcutaneous adipose tissue;
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	peptidase inhibitor activity; protease binding; protein binding; signaling receptor binding; serine-type endopeptidase inhibitor activity;
Cellular component	extracellular matrix; plasma membrane; extracellular exosome; platelet alpha granule lumen; extracellular region; extracellular space; collagen-containing extracellular matrix;
Biological process	negative regulation of endothelial cell apoptotic process; positive regulation of receptor-mediated endocytosis; negative regulation of peptidase activity; negative regulation of fibrinolysis; positive regulation of inflammatory response; negative regulation of plasminogen activation; fibrinolysis; negative regulation of smooth muscle cell-matrix adhesion; negative regulation of blood coagulation; negative regulation of vascular wound healing; regulation of signaling receptor activity; negative regulation of smooth muscle cell migration; positive regulation of monocyte chemotaxis; platelet degranulation; extracellular matrix organization; positive regulation of angiogenesis; negative regulation of cell migration; positive regulation of blood coagulation; defense response to Gram-negative bacterium; negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; circadian rhythm; angiogenesis; positive regulation of interleukin-8 production; negative regulation of wound healing; cellular response to lipopolysaccharide; negative regulation of cell adhesion mediated by integrin; negative regulation of endopeptidase activity; positive regulation of transcription by RNA polymerase II; positive regulation of leukotriene production involved in inflammatory response; replicative senescence; dentinogenesis; positive regulation of odontoblast differentiation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	5054
	18787
	ENSG00000106366
	ENSMUSG00000037411
	P05121
	P22777
	НМ_001165413 ; НМ_000602
	НМ_008871
	НП_000593 ; НП_000593.1
	НП_032897
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Ингибитор активатора плазминогена-1 ( PAI-1 ), также известный как ингибитор эндотелиального активатора плазминогена ( серпин E1 ), представляет собой белок , который у человека кодируется SERPINE1 геном . Повышенный PAI-1 является фактором риска тромбоза и атеросклероза . ^{[ 5 ]}

PAI-1 представляет собой ингибитор сериновой протеазы ( серпин ), который действует как основной ингибитор тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA), активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза (физиологического разрушения тромбов ). Это белок- ингибитор сериновой протеазы (серпин) (SERPINE1).

Другой PAI, ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2), секретируется плацентой и присутствует только в значительных количествах во время беременности . Кроме того, протеаза нексин действует как ингибитор tPA и урокиназы. Однако PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.

Генетика

PAI-1 Ген — SERPINE1 , расположен на хромосоме 7 (7q21.3-q22). существует общий полиморфизм В промоторной области , известный как 4G/5G. Аллель 5G несколько менее транскрипционно активен, чем 4G.

Функция

Основная функция PAI-1 заключается в ингибировании урокиназного активатора плазминогена (uPA), фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина . Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса либо сам по себе, либо совместно с матриксными металлопротеиназами. В этом сценарии PAI-1 ингибирует uPA посредством связывания в активном центре, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование опосредовано связыванием PAI-1 с комплексом uPA/uPA-рецептор, что приводит к его деградации. ^{[ 6 ]} Таким образом, можно сказать, что PAI ингибирует сериновые протеазы tPA и uPA/урокиназу и, следовательно, является ингибитором фибринолиза , физиологического процесса, который разрушает сгустки крови. Кроме того, PAI-1 ингибирует активность матриксных металлопротеиназ, которые играют решающую роль в инвазии злокачественных клеток через базальную пластинку .

PAI-1 в основном вырабатывается эндотелием ( клетками, выстилающими кровеносные сосуды ), но также секретируется другими типами тканей, например жировой тканью .

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, красные — торможение.

Роль в болезни

Сообщалось о врожденном дефиците PAI-1; поскольку фибринолиз не подавляется в достаточной степени, это приводит к геморрагическому диатезу (склонности к кровоизлияниям).

PAI-1 присутствует в повышенных количествах при различных болезненных состояниях (например, при ряде форм рака ), а также при ожирении и метаболическом синдроме . Это связано с увеличением случаев тромбозов у пациентов с этими состояниями.

PAI-1 может вызывать клеточное старение . ^{[ 7 ]} PAI-1 также может быть компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). ^{[ 8 ]}

При воспалительных состояниях, при которых фибрин откладывается в тканях, PAI-1, по-видимому, играет значительную роль в прогрессировании фиброза (патологического образования соединительной ткани ). Предположительно, более низкие уровни PAI приведут к меньшему подавлению фибринолиза и, наоборот, к более быстрой деградации фибрина.

Ангиотензин II увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1, поэтому ускоряет развитие атеросклероза .

Фармакология

Типлакстинин (PAI-039) представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который изучается для использования в ослаблении ремоделирования кровеносных сосудов в результате артериальной гипертензии и активации ренин-ангиотензиновой системы . ^{[ 9 ]}
Аннонацинон — природный ингибитор PAI-1, обнаруженный в растениях семейства Annonaceae . ^{[ 10 ]}
TM5441 — еще один низкомолекулярный ингибитор PAI-1, используемый в исследованиях. ^{[ 11 ]}

Взаимодействия

Было показано, что ингибитор-1 активатора плазминогена взаимодействует с ORM1 . ^{[ 12 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000106366 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037411 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Воан Д.Е. (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз» . Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (8): 1879–1883. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . ПМИД 16102055 . S2CID 6651339 .
^ Картер Джей Си, Черч (2009). «Ожирение и рак молочной железы: роль рецептора-γ, активирующего пролифератор пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1» . Исследование PPAR . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . ПМЦ 2723729 . ПМИД 19672469 .
^ Чжан М., Серна-Салас С., Дамба Т., Боргесан М., Демария М., Мошаге Х. (октябрь 2021 г.). «Старение звездчатых клеток печени при фиброзе печени: характеристики, механизмы и перспективы» . Механизмы старения и развития . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . ПМИД 34536446 . S2CID 237524296 .
^ Валентейн Ф.А., Фальке Л.Л., Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р. (март 2018 г.). «Клеточное старение в стареющих и больных почках» . Журнал сотовой связи и сигнализации . 12 (1): 69–82. дои : 10.1007/s12079-017-0434-2 . ПМЦ 5842195 . ПМИД 29260442 .
^ Элокда Х., Абу-Гарбия М., Хеннан Дж.К., Макфарлейн Г., Магфорд С.П., Кришнамурти Г., Крэндалл Д.Л. (июль 2004 г.). «Типлакстинин, новый эффективный пероральный ингибитор ингибитора активатора плазминогена-1: разработка, синтез и доклиническая характеристика». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3491–3494. CiteSeerX 10.1.1.661.4972 . дои : 10.1021/jm049766q . ПМИД 15214776 .
^ Паутус С., Алами М., Адам Ф., Бернадат Г., Лоуренс Д.А., Де Карвальо А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Характеристика аннонацина ацетогенина, аннонацинона, природного ингибитора ингибитора активатора плазминогена-1» . Научные отчеты . 6 : 36462. Бибкод : 2016NatSR...636462P . дои : 10.1038/srep36462 . ПМК 5120274 . ПМИД 27876785 .
^ Бо А.Е., Эрен М., Мерфи С.Б., Камид С.Э., Ичимура А., Терри Д. и др. (ноябрь 2013 г.). «Антагонист ингибитора-1 активатора плазминогена TM5441 ослабляет гипертензию, вызванную метиловым эфиром Nω-нитро-L-аргинина, и старение сосудов» . Тираж . 128 (21): 2318–2324. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192 . ПМЦ 3933362 . ПМИД 24092817 .
^ Бонсела Дж., Папевска И., Фиялковска И., Валковяк Б., Черневский К.С. (сентябрь 2001 г.). «Белок острой фазы альфа-1-кислотный гликопротеин взаимодействует с ингибитором активатора плазминогена 1 типа и стабилизирует его ингибирующую активность» . Журнал биологической химии . 276 (38): 35305–35311. дои : 10.1074/jbc.M104028200 . ПМИД 11418606 .

Дальнейшее чтение

Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена 1 типа: его роль в биологических реакциях]». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии . 32 (5): 487–489. ПМИД 1870265 .
Биндер Б.Р., Крист Г., Грубер Ф., Грубик Н., Хуфнагл П., Кребс М. и др. (апрель 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 1: физиологическая и патофизиологическая роль». Новости физиологических наук . 17 (2): 56–61. дои : 10.1152/nips.01369.2001 . ПМИД 11909993 . S2CID 21356023 .
Эдди А.А. (август 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1 и почки». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 283 (2): Ф209–Ф220. дои : 10.1152/ajprenal.00032.2002 . ПМИД 12110504 .
Ван Дж, Ли Дж, Лю Ц (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Письма по неврологии . 384 (3): 305–309. дои : 10.1016/j.neulet.2005.04.090 . ПМИД 15916851 . S2CID 22979258 .
Шрок Ф., Арройо де Прада Н., Сперл С., Шмитт М., Виктор М. (2003). «Взаимодействие ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) с витронектином (Vn): картирование сайтов связывания на PAI-1 и Vn». Биологическая химия . 383 (7–8): 1143–1149. дои : 10.1515/BC.2002.125 . ПМИД 12437099 . S2CID 37813055 .
Гилс А., Деклерк П.Дж. (март 2004 г.). «Структурная основа патофизиологической значимости PAI-I при сердечно-сосудистых заболеваниях и разработка потенциальных ингибиторов PAI-I». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 425–437. дои : 10.1160/TH03-12-0764 . ПМИД 14983217 . S2CID 3898268 .
Дюран М.К., Бёдкер Дж.С., Кристенсен А., Дюпон Д.М., Хансен М., Дженсен Дж.К. и др. (март 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-I и рост опухоли, инвазия и метастазирование». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 438–449. дои : 10.1160/TH03-12-0784 . ПМИД 14983218 . S2CID 3898546 .
Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гогер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим воздействием при раке молочной железы». Тромбоз и гемостаз . 91 (3): 450–456. дои : 10.1160/TH03-12-0798 . ПМИД 14983219 . S2CID 19904733 .
Хертиг А., Рондо Э. (январь 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: две стороны одной медали». Современное мнение по нефрологии и гипертонии . 13 (1): 39–44. дои : 10.1097/00041552-200401000-00006 . ПМИД 15090858 . S2CID 30785986 .
Хоекстра Т., Гелейнсе Дж.М., Схоутен Э.Г., Клюфт С. (май 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его плазменные детерминанты и связь с сердечно-сосудистым риском». Тромбоз и гемостаз . 91 (5): 861–872. дои : 10.1160/TH03-08-0546 . ПМИД 15116245 . S2CID 21576955 .
Лийнен Х.Р. (январь 2005 г.). «Плейотропные функции ингибитора активатора плазминогена-1» . Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (1): 35–45. дои : 10.1111/j.1538-7836.2004.00827.x . ПМИД 15634264 . S2CID 37085650 .
Де Тэе Б., Смит Л.Х., Воан Д.Е. (апрель 2005 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1: общий знаменатель ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний». Современное мнение в фармакологии . 5 (2): 149–154. дои : 10.1016/j.coph.2005.01.007 . ПМИД 15780823 .
Деллас С., диджей Лоскутофф (апрель 2005 г.). «Исторический анализ PAI-1 от его открытия до его потенциальной роли в подвижности клеток и заболеваниях». Тромбоз и гемостаз . 93 (4): 631–640. дои : 10.1160/TH05-01-0033 . ПМИД 15841306 . S2CID 8937106 .
Кёнсген Д., Мустеа А., Лихтенеггер В., Сехули Дж. (июнь 2005 г.). «[Роль PAI-1 в гинекологических злокачественных новообразованиях]». Центральный журнал гинекологии . 127 (3): 125–131. дои : 10.1055/s-2005-836407 . ПМИД 15915389 . S2CID 260353538 .
Германс П.В., Хазелзет Дж.А. (ноябрь 2005 г.). «Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и сепсис» . Клинические инфекционные болезни . 41 (Приложение 7): S453–S458. дои : 10.1086/431996 . ПМИД 16237647 .
Алесси MC, Погги М, Юхан-Ваге I (июнь 2007 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1, жировая ткань и резистентность к инсулину». Современное мнение в липидологии . 18 (3): 240–245. дои : 10.1097/MOL.0b013e32814e6d29 . ПМИД 17495595 . S2CID 27667588 .

Внешние ссылки

Онлайн-база данных MEROPS 31 мая 2020 по пептидазам и их ингибиторам: I04.020. Архивировано г. на Wayback Machine.
Плазминоген + активатор + ингибитор + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05121 (ингибитор активатора плазминогена 1) на PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000106366 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037411 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid16102055-5] Воан Д.Е. (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз» . Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (8): 1879–1883. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . ПМИД 16102055 . S2CID 6651339 .

[6] Картер Джей Си, Черч (2009). «Ожирение и рак молочной железы: роль рецептора-γ, активирующего пролифератор пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1» . Исследование PPAR . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . ПМЦ 2723729 . ПМИД 19672469 .

[pmid34536446-7] Чжан М., Серна-Салас С., Дамба Т., Боргесан М., Демария М., Мошаге Х. (октябрь 2021 г.). «Старение звездчатых клеток печени при фиброзе печени: характеристики, механизмы и перспективы» . Механизмы старения и развития . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . ПМИД 34536446 . S2CID 237524296 .

[pmid29260442-8] Валентейн Ф.А., Фальке Л.Л., Нгуен Т.К., Гольдшмединг Р. (март 2018 г.). «Клеточное старение в стареющих и больных почках» . Журнал сотовой связи и сигнализации . 12 (1): 69–82. дои : 10.1007/s12079-017-0434-2 . ПМЦ 5842195 . ПМИД 29260442 .

[9] Элокда Х., Абу-Гарбия М., Хеннан Дж.К., Макфарлейн Г., Магфорд С.П., Кришнамурти Г., Крэндалл Д.Л. (июль 2004 г.). «Типлакстинин, новый эффективный пероральный ингибитор ингибитора активатора плазминогена-1: разработка, синтез и доклиническая характеристика». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3491–3494. CiteSeerX 10.1.1.661.4972 . дои : 10.1021/jm049766q . ПМИД 15214776 .

[Pautus_2016-10] Паутус С., Алами М., Адам Ф., Бернадат Г., Лоуренс Д.А., Де Карвальо А. и др. (ноябрь 2016 г.). «Характеристика аннонацина ацетогенина, аннонацинона, природного ингибитора ингибитора активатора плазминогена-1» . Научные отчеты . 6 : 36462. Бибкод : 2016NatSR...636462P . дои : 10.1038/srep36462 . ПМК 5120274 . ПМИД 27876785 .

[pmid24092817-11] Бо А.Е., Эрен М., Мерфи С.Б., Камид С.Э., Ичимура А., Терри Д. и др. (ноябрь 2013 г.). «Антагонист ингибитора-1 активатора плазминогена TM5441 ослабляет гипертензию, вызванную метиловым эфиром Nω-нитро-L-аргинина, и старение сосудов» . Тираж . 128 (21): 2318–2324. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192 . ПМЦ 3933362 . ПМИД 24092817 .

[pmid11418606-12] Бонсела Дж., Папевска И., Фиялковска И., Валковяк Б., Черневский К.С. (сентябрь 2001 г.). «Белок острой фазы альфа-1-кислотный гликопротеин взаимодействует с ингибитором активатора плазминогена 1 типа и стабилизирует его ингибирующую активность» . Журнал биологической химии . 276 (38): 35305–35311. дои : 10.1074/jbc.M104028200 . ПМИД 11418606 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

v т и окропляет
inhibitory	Alpha 1-antichymotrypsin Alpha 1-antitrypsin Alpha 2-antiplasmin Antithrombin C1-inhibitor Heparin cofactor II Protein C inhibitor Plasminogen activator inhibitor-1 Plasminogen activator inhibitor-2 Protein Z-related protease inhibitor SERPINA1 SERPINA2 SERPINA3 SERPINA4 SERPINA5 SERPINA9 SERPINA14 SERPINB1 SERPINB2 SERPINB3 SERPINB4 SERPINB5 SERPINB6 SERPINB7 SERPINB8 SERPINB9 SERPINB10 SERPINB13 SERPINC1 SERPIND1 SERPINE1 SERPINE2 SERPINE2 SERPINF1 SERPING1 SERPINH1 SERPINI1 SERPINI2
Cross class inhibitory	MENT SCCA-1 CrmA
noninhibitory	Heat shock protein 47 Maspin Ovalbumin Transcortin Thyroxine-binding globulin Angiotensinogen PEDF
see also disorders of globin and globulin proteins