Грибковый прион
— Грибковый прион это прион , который заражает хозяев , являющихся грибами . природного происхождения Грибковые прионы представляют собой белки , которые могут переключаться между множеством структурно различных конформаций, по крайней мере одна из которых является саморазмножающейся и передается другим прионам. Такая передача состояния белка представляет собой эпигенетический феномен, при котором информация кодируется в самой структуре белка, а не в нуклеиновых кислотах. Несколько прионобразующих белков были идентифицированы у грибов, прежде всего у дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Эти грибковые прионы обычно считаются безвредными, а в некоторых случаях даже придают организму определенное преимущество. [1]
Грибковые прионы послужили моделью для понимания болезнетворных прионов млекопитающих . Изучение грибковых прионов привело к описанию особенностей последовательности и механизмов, которые позволяют прионным доменам переключаться между функциональным состоянием и состоянием образования амилоида.
Функции последовательности
[ редактировать ]Прионы состоят из переносимых, трансмиссивных прионных доменов, которые часто обогащены остатками аспарагина, глутамина, тирозина и глицина. Когда репортерный белок сливается с прионным доменом, он образует химерный белок, демонстрирующий конформационное переключение, характерное для прионов. Между тем, удаление этого прионного домена предотвращает прионогенез. Это говорит о том, что эти прионные домены на самом деле портативны и являются единственным инициатором прионогенеза. Это подтверждает гипотезу наличия только белка. [ нужна ссылка ]
Недавнее исследование потенциальных прионных доменов у S. cerevisiae выявило несколько специфических особенностей последовательностей, которые были общими для белков, демонстрирующих свойства агрегации и самоматрицирования. Например, агрегирующиеся белки имели кандидатные прионные домены, которые были более обогащены аспарагином, тогда как неагрегирующие домены были более обогащены глутамином и заряженными пептидами. Также были получены доказательства того, что расстояние между заряженными пептидами, предотвращающими образование амилоида, такими как пролин, важно в прионогенезе. Это открытие специфичности последовательностей было отходом от предыдущих работ, которые предполагали, что единственным определяющим фактором прионогенеза является общее распределение пептидов. [2]
HET-s prion of Podospora anserina
[ редактировать ]Podospora anserina — нитчатый гриб. Генетически совместимые колонии этого гриба могут сливаться и совместно использовать клеточное содержимое, такое как питательные вещества и цитоплазму . Существует естественная система защитных белков «несовместимости», предотвращающая беспорядочное разделение между неродственными колониями. Один из таких белков, называемый HET-s , для правильного функционирования принимает прионоподобную форму. [3] [4] Прионная форма HET-s быстро распространяется по клеточной сети колонии и может превращать неприонную форму белка в прионное состояние после слияния совместимых колоний. [5] Однако, когда несовместимая колония пытается слиться с колонией, содержащей прион, прион вызывает гибель клеток-«захватчиков», гарантируя, что только родственные колонии получат выгоду от совместного использования ресурсов.
Прионы дрожжей
[ редактировать ][PSI+] и [URE3]
[ редактировать ]В 1965 году Брайан Кокс, генетик, работавший с дрожжами Saccharomyces cerevisiae , описал генетический признак (названный [PSI+]) с необычным характером наследования . Первоначальное открытие [PSI+] было сделано в штамме, ауксотрофном по аденину, вследствие нонсенс-мутации. [6] Несмотря на многолетние усилия, Кокс не смог идентифицировать традиционную мутацию , ответственную за признак [PSI+]. В 1994 году дрожжевой генетик Рид Викнер правильно предположил, что [PSI+], а также еще один загадочный наследуемый признак, [URE3], являются результатом прионных форм нормальных клеточных белков Sup35p и Ure2p соответственно . [7] Названия дрожжевых прионов часто заключаются в скобки, чтобы указать, что они неменделевны при переходе к клеткам-потомкам, подобно плазмидной и митохондриальной ДНК. [ нужна ссылка ]
Дальнейшие исследования показали, что [PSI+] является результатом саморазмножающейся неправильно свернутой формы Sup35p (белка длиной в 201 аминокислоту), который является важным фактором терминации трансляции во время синтеза белка . [8] В дрожжевых клетках [PSI+] белок Sup35 образует нитевидные агрегаты, известные как амилоид . Амилоидная конформация является самораспространяющейся и представляет собой прионное состояние. Для белка Sup35 с различными свойствами существуют удивительно различные прионные состояния, и эти различия являются самораспространяющимися. [9] Другие прионы также могут образовывать отдельные варианты (или штаммы). [10] Считается, что подавление нонсенс-мутаций в клетках [PSI+] происходит за счет снижения количества функционального Sup35, поскольку большая часть белка находится в амилоидном состоянии. Белок Sup35 собирается в амилоид через аминоконцевой прионный домен. Структура основана на укладке прионных доменов в регистровую и параллельную конформацию бета-листа. [11]
Важным открытием Чернова, сделанным в сотрудничестве между лабораториями Либмана и Линдквиста, было то, что белок-шаперон . для поддержания [PSI+] необходим [12] Поскольку единственная функция шаперонов — помогать белкам правильно сворачиваться, это открытие убедительно подтверждает гипотезу Викнера о том, что [PSI+] представляет собой наследственное состояние белка (т.е. прион). Аналогичным образом, это открытие также предоставило доказательства общей гипотезы о том, что прионы, включая первоначально предложенный прион PrP млекопитающих , являются наследственными формами белка. Благодаря действию шаперонов, особенно Hsp104, белки, кодирующие [PSI+] и [URE3], могут превращаться из неприонных в прионные формы. По этой причине дрожжевые прионы являются хорошей моделью для изучения таких факторов, как шапероны, которые влияют на агрегацию белков. [10] Кроме того, IPOD является субклеточным участком, в котором секвестрируются амилоидогенные белки у дрожжей и где прионы, такие как [PSI+], могут подвергаться созреванию. [13] Таким образом, прионы также служат субстратами для понимания внутриклеточного процессинга белковых агрегатов, таких как амилоид. [ нужна ссылка ]
Лаборатории обычно идентифицируют [PSI+] по росту штамма, ауксотрофного по аденину, на среде, не содержащей аденин, аналогично той, которая использовалась Cox et al. Эти штаммы не могут синтезировать аденин из-за нонсенс-мутации одного из ферментов, участвующих в биосинтетическом пути. Когда штамм выращивается на среде дрожжевой экстракт/декстроза/пептон (YPD), блокированный путь приводит к накоплению промежуточного соединения красного цвета, которое экспортируется из клетки из-за его токсичности. Следовательно, цвет является альтернативным методом идентификации [PSI+]: штаммы [PSI+] имеют белый или розоватый цвет, а штаммы [psi-] — красный. Третий метод идентификации [PSI+] заключается в присутствии Sup35 в гранулированной фракции клеточного лизата.
При воздействии определенных неблагоприятных условий в некоторых генетических условиях клетки [PSI+] фактически чувствуют себя лучше, чем их братья и сестры, свободные от прионов; [14] это открытие предполагает, что способность принимать форму приона [PSI+] может быть результатом положительного эволюционного отбора . [15] Было высказано предположение, что способность превращаться между инфицированными прионами и свободными от прионов формами действует как эволюционный конденсатор , позволяющий дрожжам быстро и обратимо адаптироваться в изменяющихся условиях. Тем не менее, Рид Викнер утверждает, что [URE3] и [PSI+] являются заболеваниями. [16] хотя это утверждение было оспорено с использованием теоретических популяционно-генетических моделей. [17]
[ПИН+] / [RNQ+]
[ редактировать ]Термин [PIN+] был придуман Либманом и его коллегами из Psi-INducibility для описания генетической потребности в образовании приона [PSI+]. [18] Они показали, что [PIN+] необходим для индукции большинства вариантов приона [PSI+]. Позже они идентифицировали [PIN+] как прионную форму белка RNQ1. [19] [20] [21] Сейчас иногда используется более точное название [RNQ+], поскольку другие факторы или прионы также могут иметь пси-индуцирующий фенотип. [ нужна ссылка ]
Неприонная функция Rnq1 окончательно не охарактеризована. Хотя причины этого плохо изучены, предполагается, что агрегаты [PIN+] могут действовать как «затравки» для полимеризации [PSI+] и других прионов. [22] [23] [24] Основой приона [PIN+] является амилоидная форма Rnq1, расположенная в параллельных бета-листах, как и амилоидная форма Sup35. [25] Благодаря схожим амилоидным структурам прион [PIN+] может способствовать образованию [PSI+] посредством шаблонного механизма. [ нужна ссылка ]
Были созданы две модифицированные версии Sup35, которые могут вызывать PSI+ в отсутствие [PIN+] при сверхэкспрессии. Одна версия была создана путем расщепления гена ферментом рестрикции Bal2, в результате чего образовался белок, состоящий только из частей M и N Sup35. [26] Другой представляет собой слияние Sup35NM с HPR, белком мембранного рецептора человека. [ нужна ссылка ]
Эпигенетика
[ редактировать ]Прионы действуют как альтернативная форма неменделевского фенотипического наследования из-за их способности к самоанализу. Это делает прионы метастабильным, доминирующим механизмом наследования, который зависит исключительно от конформации белка. Многие белки, содержащие прионные домены, играют роль в экспрессии генов или связывании РНК, поэтому альтернативная конформация может привести к фенотипическим вариациям. Например, [пси-] состояние Sup35 у дрожжей является фактором терминации трансляции. Когда Sup35 претерпевает конформационные изменения в прионном состоянии [PSI+], он образует амилоидные фибриллы и секвестрируется, что приводит к более частому считыванию стоп-кодонов и развитию новых фенотипов. Поскольку у дрожжей идентифицировано более 20 прионоподобных доменов, это дает возможность значительного количества вариаций одного протеома. Было высказано предположение, что эта повышенная изменчивость дает селекционное преимущество популяции генетически однородных дрожжей. [27]
Список охарактеризованных прионов
[ редактировать ]Белок | Естественный хозяин | Нормальная функция | Прионовое государство | Прионный фенотип | Год идентификации |
---|---|---|---|---|---|
уре2 | Сахаромицеты cerevisiae | Репрессор катаболита азота | [URE3] | Рост на бедных источниках азота | 1994 |
Суп35 | Сахаромицеты cerevisiae | Коэффициент завершения перевода | [ПСИ+] | Повышенный уровень подавления бессмысленности | 1994 |
ЕГО | Podospora anserina | Регулирует гетерокарионную несовместимость | [Его] | Образование гетерокарионов между несовместимыми штаммами | 1997 |
вакуолярная протеаза B | Сахаромицеты cerevisiae | гибель в стационарной фазе, неудача в мейозе | [б] | неспособность разрушать клеточные белки при азотном голодании | 2003 |
МАР-киназы | Podospora anserina | повышенный пигмент, медленный рост | [С] | 2006 | |
Rnq1p | Сахаромицеты cerevisiae | Фактор шаблона белка | [RNQ+],[PIN+] | Способствует агрегации других прионов. | 2000 |
Мса1* | Сахаромицеты cerevisiae | Предполагаемая дрожжевая каспаза | [MCA+] | Неизвестный | 2008 |
Сви1 | Сахаромицеты cerevisiae | Ремоделирование хроматина | [СВИ+] | Слабый рост некоторых источников углерода | 2008 |
Цикл8 | Сахаромицеты cerevisiae | Транскрипционный репрессор | [ОКТ+] | Транскрипционная дерепрессия нескольких генов | 2009 |
Мот3 | Сахаромицеты cerevisiae | Ядерный фактор транскрипции | [МОТ3+] | Транскрипционная дерепрессия анаэробных генов | 2009 |
Pma1+Std1 [28] | Сахаромицеты cerevisiae | Pma1 = главный протонный насос плазматической мембраны, Std1 = второстепенный насос | [ГАР+] | Устойчив к репрессии, связанной с глюкозой. | 2009 |
СФП1 [29] | Сахаромицеты cerevisiae | Глобальный регулятор транскрипции | [Интернет-провайдер+] | Антисупрессор некоторых sup35. мутаций | 2010 |
Мод5 [30] | Сахаромицеты cerevisiae | [МОД+] | 2012 |
[*Исходная статья, в которой предполагалось, что Mca1 является прионом, была отозвана. [31] ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мишелич, доктор медицинских наук, Вайсман Дж.С. (2000). «Перепись регионов, богатых глютамином / аспарагином: последствия для их консервативной функции и предсказание новых прионов» . Proc Natl Acad Sci США . 97 (22): 11910–5. Бибкод : 2000PNAS...9711910M . дои : 10.1073/pnas.97.22.11910 . JSTOR 123764 . ПМК 17268 . ПМИД 11050225 .
- ^ Альберти С., Хафманн Р., Кинг О., Капила А., Линдквист С. (2009). «Систематическое исследование идентифицирует прионы и освещает особенности последовательности прионогенных белков» . Клетка . 137 (1): 146–158. дои : 10.1016/j.cell.2009.02.044 . ПМЦ 2683788 . ПМИД 19345193 .
- ^ Кусту В., Делеу С., Сопе С., Бегере Ж. (1997). «Белковый продукт гена гетерокарионной несовместимости het-s гриба Podospora anserina ведет себя как аналог приона» . Proc Natl Acad Sci США . 94 (18): 9773–8. Бибкод : 1997PNAS...94.9773C . дои : 10.1073/pnas.94.18.9773 . JSTOR 43101 . ПМК 23266 . ПМИД 9275200 .
- ^ Гринвальд Дж., Бухтц С., Риттер С., Квятковски В., Чой С., Мадделейн М.Л., Несс Ф., Сескау С., Сораньи А., Лейтц Д., Саупе С.Дж., Рик Р. (2010). «Механизм ингибирования прионов HET-S» . Молекулярная клетка . 38 (6): 889–99. doi : 10.1016/j.molcel.2010.05.019 . ПМЦ 3507513 . ПМИД 20620958 .
- ^ Мадделейн М.Л., Дос Рейс С., Дювезен-Кобе С., Кулари-Салин Б., Саупе С.Дж. (2002). «Амилоидные агрегаты прионного белка HET-s заразны» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (11): 7402–7. Бибкод : 2002PNAS...99.7402M . дои : 10.1073/pnas.072199199 . JSTOR 3058837 . ПМК 124243 . ПМИД 12032295 .
- ^ Кокс Б.С., Туит М.Ф., Маклафлин К.С. (1988). «Пси-фактор дрожжей: проблема наследования». Дрожжи . 4 (3): 159–78. дои : 10.1002/да.320040302 . ПМИД 3059716 . S2CID 84886030 .
- ^ Викнер Р.Б. (1994). «[URE3] как измененный белок URE2: доказательства наличия аналога приона в Saccharomyces cerevisiae» . Наука . 264 (5158): 566–9. Бибкод : 1994Sci...264..566W . дои : 10.1126/science.7909170 . ПМИД 7909170 .
- ^ Паушкин С.В., Кушниров В.В., Смирнов В.Н., Тер-Аванесян М.Д. (1996). «Размножение дрожжевой прионоподобной детерминанты PSI+ опосредовано олигомеризацией фактора высвобождения полипептидной цепи, кодируемого SUP35» . Журнал ЭМБО . 15 (12): 3127–34. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00675.x . ПМК 450255 . ПМИД 8670813 .
- ^ Деркач И.Л., Чернов Ю.О., Кушниров В.В., Инге-Вечтомов С.Г., Либман С.В. (1996). «Генезис и изменчивость прионных факторов [PSI] у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 144 (4): 1375–86. дои : 10.1093/генетика/144.4.1375 . ПМК 1207691 . ПМИД 8978027 .
- ^ Jump up to: а б Либман С.В., Чернов Ю.О. (2012). «Прионы в дрожжах» . Генетика . 191 (4): 1041–72. дои : 10.1534/genetics.111.137760 . ПМК 3415993 . ПМИД 22879407 .
- ^ Шьюмейкер Ф., Викнер Р.Б., Тыко Р. (декабрь 2006 г.). «Амилоид прионного домена Sup35p имеет параллельную структуру β-листа» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (52): 19754–9. Бибкод : 2006PNAS..10319754S . дои : 10.1073/pnas.0609638103 . JSTOR 30051383 . ПМК 1750918 . ПМИД 17170131 .
- ^ Чернофф Ю.О., Линдквист С.Л., Оно Б., Инге-Вечтомов С.Г., Либман С.В. (1995). «Роль белка-шаперона Hsp104 в распространении дрожжевого прионоподобного фактора [psi +]» . Наука . 268 (5212): 880–4. Бибкод : 1995Sci...268..880C . дои : 10.1126/science.7754373 . ПМИД 7754373 .
- ^ Тайдмерс Дж., Треуш С., Донг Дж., Маккаффери Дж.М., Бевис Б., Линдквист С. (май 2010 г.). «Прионная индукция включает в себя древнюю систему секвестрации агрегированных белков и наследственных изменений фрагментации приона» . Proc Natl Acad Sci США . 107 (19): 8633–8. Бибкод : 2010PNAS..107.8633T . дои : 10.1073/pnas.1003895107 . JSTOR 25681468 . ПМЦ 2889312 . ПМИД 20421488 .
- ^ Истинный Х.Л., Линдквист С.Л. (2000). «Дрожжевой прион обеспечивает механизм генетической изменчивости и фенотипического разнообразия». Природа . 407 (6803): 477–83. Бибкод : 2000Natur.407..477T . дои : 10.1038/35035005 . ПМИД 11028992 . S2CID 4411231 .
- ^ Ланкастер А.К., Бардилл Дж.П., Тру Х.Л., Масел Дж. (2010). «Скорость спонтанного появления дрожжевого приона [PSI+] и ее влияние на эволюцию свойств эволюционируемости системы [PSI+]» . Генетика . 184 (2): 393–400. дои : 10.1534/genetics.109.110213 . ПМЦ 2828720 . ПМИД 19917766 .
- ^ Накаяшики Т., Курцман К.П., Эдскес Х.К., Викнер Р.Б. (2005). «Дрожжевые прионы [URE3] и [PSI + ] являются заболеваниями» . Proc Natl Acad Sci USA 102 ( 30): 10575–80. Bibcode : 2005PNAS..10210575N . doi : /pnas.0504882102 . JSTOR 3376125. 1180808. PMC . 10.1073 PMID 16. 024723 .
- ^ Грисволд К.К., Мэйсел Дж. (2009). «Сила отбора против дрожжевого приона [PSI +]» . Генетика . 181 (3): 1057–1063. дои : 10.1534/генетика.108.100297 . ПМК 2651042 . ПМИД 19153253 .
- ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Е., Чжоу П., Чернофф Ю.О., Либман С.В. (1997). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на появление de novo приона [PSI +] у Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 147 (2): 507–19. дои : 10.1093/генетика/147.2.507 . ПМК 1208174 . ПМИД 9335589 .
- ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Э., Хонг Дж.И., Либман С.В. (2001). «Прионы влияют на внешний вид других прионов: история [PIN(+)]» . Клетка . 106 (2): 171–82. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00427-5 . ПМИД 11511345 . S2CID 18501467 .
- ^ Сондхаймер Н., Линдквист С. (2000). «Rnq1: эпигенетический модификатор функции белка у дрожжей» . Мол Клетка . 5 (1): 163–72. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80412-8 . ПМИД 10678178 .
- ^ Патель Б.К., Либман С.В. (2007). « Прион-устойчивый» для [PIN+]: инфицирование амилоидными агрегатами Rnq1p-(132-405), созданными in vitro, индуцирует [PIN+]» . Дж Мол Биол . 365 (3): 773–82. дои : 10.1016/j.jmb.2006.10.069 . ПМК 2570204 . ПМИД 17097676 .
- ^ Деркач И.Л., Либман С.В. (2007). «Прион-прионные взаимодействия» . Прион . 1 (3): 161–9. дои : 10.4161/при.1.3.4837 . ПМЦ 2634589 . ПМИД 19164893 .
- ^ Серио ТР (2018). «[PIN+]раскрывает механизм появления прионов» . FEMS Дрожжи Рез . 18 (3). дои : 10.1093/femsyr/foy026 . ПМК 5889010 . ПМИД 29718197 .
- ^ Чернов Ю.О. (2001). «Мутационные процессы на уровне белка: Ламарк вернулся?». Мутационные исследования . 488 (1): 39–64. дои : 10.1016/S1383-5742(00)00060-0 . ПМИД 11223404 .
- ^ Уикнер Р.Б., Дайда Ф., Тыко Р. (февраль 2008 г.). «Амилоид Rnq1p, основа приона PIN+, имеет параллельную внутрирегистровую структуру бета-листа» . Proc Natl Acad Sci США . 105 (7): 2403–8. Бибкод : 2008PNAS..105.2403W . дои : 10.1073/pnas.0712032105 . JSTOR 25451479 . ПМК 2268149 . ПМИД 18268327 .
- ^ Деркач И.Л., Брэдли М.Е., Чжоу П., Чернофф Ю.О., Либман С.В. (1997). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на появление de novo приона [PSI +] в Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 147 (2): 507–519. дои : 10.1093/генетика/147.2.507 . ПМК 1208174 . ПМИД 9335589 .
- ^ Хафманн Р., Ярош Д.Ф., Джонс С.К., Чанг А., Ланкастер А.К., Линдквист С. (2012). «Прионы являются распространенным механизмом фенотипического наследования у диких дрожжей» . Природа . 482 (7385): 363–U1507. Бибкод : 2012Natur.482..363H . дои : 10.1038/nature10875 . ПМК 3319070 . ПМИД 22337056 .
- ^ Браун Дж. К., Линдквист С. (2009). «Наследственное переключение в использовании источника углерода, вызванное необычным прионом дрожжей» . Генс Дев . 23 (19): 2320–32. дои : 10.1101/gad.1839109 . ПМЦ 2758746 . ПМИД 19797769 .
- ^ Rogoza T, Goginashvili A, Rodionova S, Ivanov M, Viktorovskaya O, Rubel A, Volkov K, Mironova L (2010). "Non-Mendelian determinant [ ISP + ] У дрожжей есть ядерная приоритетная форма глобального регулятора транскрипции SFP1 " . Proc Natl Acad Sci USA . 107 ): 10573–7. : 2010PNAS..10710573R . DOI : 10.1073 /PNAS.1005949107 . BIBCODE ( 23 . ПМЦ 2890785
- ^ Сузуки Г, Симадзу Н, Танака М (2012). «Дрожжевой прион, Mod5, способствует приобретенной лекарственной устойчивости и выживанию клеток в условиях экологического стресса». Наука . 336 (6079): 355–359. Бибкод : 2012Sci...336..355S . дои : 10.1126/science.1219491 . ПМИД 22517861 . S2CID 206540234 .
- ^ Немечек Дж., Накаяшики Т., Викнер Р.Б. (2011). «Отказ от Nemecek et al., Прион гомолога дрожжевой метакаспазы (Mca1p), обнаруженный с помощью генетического скрининга» . Proc Natl Acad Sci США . 108 (24): 10022. Бибкод : 2011PNAS..108R0022. . дои : 10.1073/pnas.1107490108 . ПМК 3116407 . ПМИД 21628591 .