Жених

Функциональные ингибиторы кислотной сфингомиелиназы или фиазма , ^{[ 1 ]} является большой группой фармакологических соединений, ингибирующих ферментативную кислоту сфингомиелиназы (ASM, EC 3.1.4.12). Этот фермент в основном расположен в лизосоме , где он расщепляет сфингомиелин к церамиду и сфингозину , последний из которых затем фосфорилируется к сфингозину-1-фосфату . Эти метаболиты и последующее ингибирование фермента влияют на баланс между гибелью клеток ( апоптоз ) и ростом клеток (пролиферация). Отсутствие регуляции этого чувствительного равновесия может привести к серьезным клиническим последствиям.

Аббревиатура «Фиасма» была представлена Корнхубером и коллегами; Он получен из термина функционального ингибитора кислотной сфингомиелиназы . ^{[ 1 ]}

Механизм действия фиасмы

Fiasmas ингибируют ASM через косвенный, функциональный механизм. Они вставляют во внутренний лист лизосомальной мембраны и впоследствии заставляют отделить ферменты, связанные с мембраной, такие как ASM. ^{[ 2 ]} После отрыва от мембраны эти ферменты расщепляются и разлагаются в лизосомах. Ингибирование ASM определенными препаратами было известно в течение долгого времени, ^{[ 3 ]} Но систематические исследования, которые характеризуют фармакологическую группу FIASMA, являются относительно недавними. ^{[ 4 ]} ASM не полностью тормозит FIASMA ^{[ 1 ]} и остается низкая остаточная активность, позволяющая возникать достаточный метаболизм для выживания клеток. Поэтому применение FIASMA не приводит к клиническому состоянию, таким как заболевание Niemann-Pick , где ASM-активность полностью отсутствует из-за генетических мутаций.

В отличие от FIASMA, экран из более чем 346 000 мелких молекул обнаружил только 20, которые были прямыми ингибиторами кислотной сфингомиелиназы . Эти 20 включали амиодарон и этидроновую кислоту . ^{[ 5 ]}

Свойства фиаса

Фиасы структурно разнообразны, но обладают общими физико -химическими свойствами. Все фиасмы идентифицированы до сих пор разделяют базовый атом азота ^{[ 6 ]} и липофильная часть, которая характеризует их как «катионные амфифильные препараты». Кроме того, они также нарушают правление Липинского в пять чаще, чем не-фиас. ^{[ 6 ]} Тем не менее, они очень биодоступны и реабсорбируются желудочно -кишечным трактом. В целом, они также показывают высокую проницаемость барьера кровя -мозга . ^{[ 6 ]}

Церамид и сфингомиелин имеют клиническую значимость:

У пациентов с серьезным депрессивным расстройством наблюдалась повышенная активность ASM. ^{[ 7 ]}
При муковисцидозе накопление церамида может быть снижено с использованием Fiasmas, таких как амитриптилин . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Известные лекарства, действующие как фиасма

Эксперименты на основе клеточной культуры выявили перечисленные соединения в качестве FIASMA ( антидепрессанты находятся в жирных шрифтах). Эти эксперименты использовали линию клеток человека H4. Активность ASM измеряли с использованием анализа радиоактивной работы. ^{[ 6 ]} В случае отсутствия экспериментальных данных хемоинформатического прогнозирования, которая позволяет идентифицировать FIASMA на основе молекулярных свойств. была предложена система ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Корнхубер Дж., Трипал П, Рейхель М., Мюле С., Рейн С., Мюльбахер М., Громер Т.В., Гулбинс Е. (2010). «Функциональные ингибиторы кислотной сфингомиелиназы (FIASMA): новая фармакологическая группа препаратов с широкими клиническими применениями». Cell Physiol Biochem . 26 (1): 9–20. doi : 10.1159/000315101 . PMID 20502000 .
^ Kölzer M, Werth N, Sandhoff K (2004). «Взаимодействие кислотной сфингомиелиназы и липидных бислоев в присутствии трициклического антидепрессантного дезипрамина». Письма Febs . 559 (1): 96–98. doi : 10.1016/s0014-5793 (04) 00033-х . PMID 14960314 . S2CID 23974373 .
^ Сакурагава Н., Сакурагава М., Кувабара Т., Пенчев П.Г., Баррангер Дж. А., Брэди Р.О. (1977). «Экспериментальная модель заболевания Ниманна-Пик: восстановление сфингомиелиназы, вызванное AY-9944». Наука . 196 (4287): 317–319. Bibcode : 1977sci ... 196..317s . doi : 10.1126/science.66749 . PMID 66749 .
^ Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Terfloth L, Bleich S, Wiltfang J, Gulbins E (2008). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислотной сфингомиелиназы с использованием модели соотношения структуры-активности и активности». J Med Chem . 51 (2): 219–237. Citeseerx 10.1.1.324.8854 . doi : 10.1021/jm070524a . PMID 18027916 .
^ Ингибиторы секреторной кислоты сфингомиелиназы (S-ASM): QHTS https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assay.cgi?aid=504937
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислотной сфингомиелиназы» . Plos один . 6 (8): E23852. Bibcode : 2011ploso ... 623852K . doi : 10.1371/journal.pone.0023852 . PMC 3166082 . PMID 21909365 .
^ Корнхубер Дж., Медлин А., Блейх С., Джендросс В. «Высокая активность кислотной спиноминазы при большой депрессии» J Нейронная транс 112 (11) (11): 1583–1 doi : 10.1007/ s00702-005-0374-5 PMID 16245071 . 27972954S2CID
^ Teichgräber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller Wilker JB, De Oliveira-Munding CC, Van Heeckeren AM, Barr ML, Von Kürthy G, Schmid KW, et al. (2008). «Накопление церамида опосредует воспаление, гибель клеток и восприимчивость к инфекции при муковисцидозе» (PDF) . Nat Med . 14 (4): 382–391. doi : 10.1038/nm1748 . PMID 18376404 . S2CID 13251584 .
^ Беккер К.А., Ритмюллер Дж., Лют А., Доринг Г., Клеузер Б., Гулбинс Е. (2010). «Ингибиторы кислотной сфингомиелиназы нормализуют легочный церамид и воспаление при муковисцидозе». Am J Респорирная клетка Mol Biol . 42 (6): 716–724. doi : 10.1165/rcmb.2009-0174oc . PMID 19635928 .

[pmid20502000-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Корнхубер Дж., Трипал П, Рейхель М., Мюле С., Рейн С., Мюльбахер М., Громер Т.В., Гулбинс Е. (2010). «Функциональные ингибиторы кислотной сфингомиелиназы (FIASMA): новая фармакологическая группа препаратов с широкими клиническими применениями». Cell Physiol Biochem . 26 (1): 9–20. doi : 10.1159/000315101 . PMID 20502000 .

[koelzer2004-2] Kölzer M, Werth N, Sandhoff K (2004). «Взаимодействие кислотной сфингомиелиназы и липидных бислоев в присутствии трициклического антидепрессантного дезипрамина». Письма Febs . 559 (1): 96–98. doi : 10.1016/s0014-5793 (04) 00033-х . PMID 14960314 . S2CID 23974373 .

[3] Сакурагава Н., Сакурагава М., Кувабара Т., Пенчев П.Г., Баррангер Дж. А., Брэди Р.О. (1977). «Экспериментальная модель заболевания Ниманна-Пик: восстановление сфингомиелиназы, вызванное AY-9944». Наука . 196 (4287): 317–319. Bibcode : 1977sci ... 196..317s . doi : 10.1126/science.66749 . PMID 66749 .

[4] Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Terfloth L, Bleich S, Wiltfang J, Gulbins E (2008). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислотной сфингомиелиназы с использованием модели соотношения структуры-активности и активности». J Med Chem . 51 (2): 219–237. Citeseerx 10.1.1.324.8854 . doi : 10.1021/jm070524a . PMID 18027916 .

[5] Ингибиторы секреторной кислоты сфингомиелиназы (S-ASM): QHTS https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/assay/assay.cgi?aid=504937

[pmid18504571-6] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислотной сфингомиелиназы» . Plos один . 6 (8): E23852. Bibcode : 2011ploso ... 623852K . doi : 10.1371/journal.pone.0023852 . PMC 3166082 . PMID 21909365 .

[pmid16245071-7] Корнхубер Дж., Медлин А., Блейх С., Джендросс В. «Высокая активность кислотной спиноминазы при большой депрессии» J Нейронная транс 112 (11) (11): 1583–1 doi : 10.1007/ s00702-005-0374-5 PMID 16245071 . 27972954S2CID

[8] Teichgräber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller Wilker JB, De Oliveira-Munding CC, Van Heeckeren AM, Barr ML, Von Kürthy G, Schmid KW, et al. (2008). «Накопление церамида опосредует воспаление, гибель клеток и восприимчивость к инфекции при муковисцидозе» (PDF) . Nat Med . 14 (4): 382–391. doi : 10.1038/nm1748 . PMID 18376404 . S2CID 13251584 .

[9] Беккер К.А., Ритмюллер Дж., Лют А., Доринг Г., Клеузер Б., Гулбинс Е. (2010). «Ингибиторы кислотной сфингомиелиназы нормализуют легочный церамид и воспаление при муковисцидозе». Am J Респорирная клетка Mol Biol . 42 (6): 716–724. doi : 10.1165/rcmb.2009-0174oc . PMID 19635928 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]