Латрепирдин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Димебон |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.119.053 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Ч 25 Н 3 |
| Молярная масса | 319.452 g·mol −1 |
Латрепирдин ( МНН , также известный как димеболин и продаваемый как Димебон ) — антигистаминный препарат , который применяется в клинической практике в России с 1983 года. [1]
Как в России, так и в западных странах проводились исследования потенциального применения в качестве нейропротекторного препарата для лечения болезни Альцгеймера , возможно, в качестве ноотропного средства. , а также [2] После того, как крупное клиническое исследование III фазы лечения болезни Альцгеймера (БА) не показало никакой пользы, были продолжены еще три исследования по лечению болезни Альцгеймера. [3] Крупные отраслевые разработки по этому показанию практически прекратились после того, как в 2012 году та же участь постигла еще одно исследование фазы III. [4] Латрепирдин не прошел III фазы исследования по лечению болезни Хантингтона . [5]
Использование
[ редактировать ]Латрепирдин представляет собой низкомолекулярное соединение, активное при пероральном приеме, которое, как было показано, ингибирует гибель клеток головного мозга на животных моделях болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона . Исследования показывают, что он также может оказывать эффект на улучшение когнитивных функций у здоровых людей при отсутствии патологии нейродегенеративных заболеваний. [6] Однако из-за отрицательных результатов клинических испытаний на людях препарат остается нелицензированным для лечения каких-либо нейродегенеративных заболеваний. [3] [5]
Клинические испытания
[ редактировать ]болезнь Альцгеймера
[ редактировать ]Латрепирдин возобновил интерес в 2009 году после того, как в ходе небольших доклинических испытаний было показано его положительное воздействие на людей, страдающих болезнью Альцгеймера . Исследования на животных, демонстрирующие потенциальное положительное воздействие на модели болезни Альцгеймера, были показаны в российских исследованиях в 2000 году. [7] Предварительные результаты испытаний на людях также оказались многообещающими. В первоначальном шестимесячном исследовании фазы II результаты показали значительное улучшение по сравнению с плацебо через 12 месяцев. [8] Латрепирдин показал многообещающие результаты в эквивалентном III фазе двойном слепом исследовании в России у пациентов с легкой и среднетяжелой стадией. [9] [10] В апреле 2009 года компании Pfizer и Medivation начали исследование III фазы (исследование CONCERT) с целью получения одобрения FDA. [11] В марте 2010 года компания Pfizer объявила, что это клиническое исследование не показало никакой пользы для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. [3]
В 2009 году набирался набор участников в многочисленные исследования фазы III по БА. [12] [13] [14] [15]
В июле 2009 года компании Pfizer и Medivation объявили, что «латрепирдин» станет предложенным международным непатентованным названием латрепирдина для лечения болезни Альцгеймера. [ нужна ссылка ]
В марте 2010 года были опубликованы результаты III фазы клинических испытаний; Исследуемый препарат димебон для лечения болезни Альцгеймера потерпел неудачу в базовом исследовании CONNECTION у пациентов с легкой и среднетяжелой формой заболевания. [16] Pfizer заплатила 225 миллионов долларов после торгов против нескольких фармацевтических компаний за покупку прав на Dimebon. [17]
Благодаря CONCERT оставшееся исследование фазы III Pfizer и Medivation по применению латрепирдина при болезни Альцгеймера в 2012 году провалилось, что фактически положило конец развитию этого показания. [4]
Кокрейновский метаанализ трех основных исследований эффективности III фазы не обнаружил существенного влияния латрепирдина на когнитивные функции и функции у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, хотя, по-видимому, наблюдается умеренная польза при общих нарушениях поведения. [18] Таким образом, латредипин не смог изменить существующие фармакологические методы лечения болезни Альцгеймера .
болезнь Хантингтона
[ редактировать ]В апреле 2011 года латрепирдин потерпел неудачу в клиническом исследовании III фазы на пациентах с болезнью Хантингтона. [5] Спонсорами исследования выступили компании Medivation Inc. и Pfizer .
Фармакология
[ редактировать ]Латрепирдин, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных L-типа белков и ингибируя кальциевые каналы . [19] модулирование действия AMPA и NMDA глутаматных рецепторов , [20] и может оказывать нейропротекторное действие, блокируя новую мишень, включающую митохондриальные поры . [21] которые, как полагают, играют роль в гибели клеток, связанной с нейродегенеративными заболеваниями и процессом старения. [22] Он также блокирует ряд других рецепторов, включая α-адренергические , 5-НТ 2С , 5-НТ 5А и 5-НТ 6 . [23] Примечательно, что у латрепирдина отсутствуют какие-либо антихолинергические эффекты. [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Матвеева И.А. (июль – август 1983 г.). «[Действие димебона на гистаминовые рецепторы]». Фармакология и токсикология . 46 (4): 27–29. ПМИД 6225678 .
- ^ Shevtsova EF, Kireeva EG, Bachurin SO (2005). "[Mitochondria as the target for neuroprotectors]". Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk (in Russian) (9): 13–17. PMID 16250325 .
- ^ Jump up to: а б с Новый препарат от болезни Альцгеймера провалился , MedPage Today , 3 марта 2010 г.
- ^ Jump up to: а б Свитлав М (2012). «Фаза III КОНЦЕРТА. Испытание латрепирдина. Отрицательные результаты». Фармацевтическая медицина . 26 (2): 113–115. дои : 10.1007/BF03256900 . S2CID 699473 .
- ^ Jump up to: а б с «Отказ фазы III заставляет компании Medivation и Pfizer отказаться от димебона из-за болезни Гентингтона – GEN» . ГЕН . 12 апреля 2011 г.
- ^ Бачурин С., Букатина Е., Лермонтова Н., Ткаченко С., Афанасьев А., Григорьев В. и др. (июнь 2001 г.). «Антигистаминный препарат Димебон как новый нейропротектор и усилитель когнитивных функций». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 939 (1): 425–435. Бибкод : 2001NYASA.939..425B . дои : 10.1111/j.1749-6632.2001.tb03654.x . ПМИД 11462798 . S2CID 31389614 .
- ^ Лермонтова Н.Н., Лукоянов Н.В., Серкова Т.П., Лукоянова Е.А., Бачурин С.О. (июнь 2000 г.). «Димебон улучшает обучение животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 129 (6): 544–546. дои : 10.1007/BF02434871 . ПМИД 11022244 . S2CID 32513986 .
- ^ Поллак А (11 июня 2007 г.). «Антигистаминные препараты обещают помочь в лечении болезни Альцгеймера» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 1 мая 2010 г.
- ^ Кристал П., Роберт Дж (17 июля 2008 г.). «Старый антигистаминный препарат становится потенциальным средством лечения болезни Альцгеймера» . МедПейдж сегодня .
- ^ Дуди Р.С. , Гаврилова С.И., Сано М., Томас Р.Г., Айсен П.С., Бачурин С.О. и др. (июль 2008 г.). «Влияние димебона на познание, повседневную деятельность, поведение и глобальные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Ланцет . 372 (9634): 207–215. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61074-0 . ПМИД 18640457 . S2CID 205951657 .
- ^ «Pfizer и Medivation начинают третью фазу исследования димебона, добавленного к донепезилу, у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Рейтер . Апрель 2009 г. Архивировано из оригинала 1 февраля 2013 г. Проверено 22 июля 2009 г.
{{cite web}}: CS1 maint: bot: исходный статус URL неизвестен ( ссылка ) - ^ Номер клинического исследования NCT00838110 «Исследование фазы 3 по оценке безопасности и переносимости димебона пациентами с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00912288 «Исследование эффективности димебона фазы 3 у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00939783 «Расширение протокола B1451027 для оценки долгосрочной безопасности и переносимости димебона у пациентов с болезнью Альцгеймера» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00954590 «Исследование безопасности и эффективности димебона (латрепирдина) у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени (CONTACT)» на ClinicalTrials.gov
- ^ «Димебон разочаровывает в исследовании фазы 3 - ALZFORUM» . www.alzforum.org .
- ^ Миллер, Дж. (2010). «Загадочный взлет и падение темного лекарства от болезни Альцгеймера». Наука . 327 (5971): 1309. doi : 10.1126/science.327.5971.1309 . ПМИД 20223954 .
- ^ Чау С., Херрманн Н., Рутиракухан М.Т., Чен Дж.Дж., Ланктот К.Л. (апрель 2015 г.). «Латрепирдин при болезни Альцгеймера» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (4): CD009524. дои : 10.1002/14651858.CD009524.pub2 . ПМЦ 7388906 . ПМИД 25897825 .
- ^ Лермонтова Н.Н., Редкозубов А.Е., Шевцова Е.Ф., Серкова Т.П., Киреева Е.Г., Бачурин С.О. (ноябрь 2001 г.). «Димебон и такрин ингибируют нейротоксическое действие бета-амилоида в культуре и блокируют каналы Ca (2+) L-типа». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 132 (5): 1079–1083. дои : 10.1023/А:1017972709652 . ПМИД 11865327 . S2CID 822340 .
- ^ Григорьев В.В., Драний О.А., Бачурин С.О. (ноябрь 2003 г.). «Сравнительное исследование механизмов действия димебона и мемантина на глутаматные рецепторы AMPA- и NMDA-подтипов в нейронах головного мозга крыс». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 136 (5): 474–477. дои : 10.1023/B:BEBM.0000017097.75818.14 . ПМИД 14968164 . S2CID 13207412 .
- ^ Бачурин С.О., Шевцова Е.П., Киреева Е.Г., Оксенкруг Г.Ф., Саблин С.О. (май 2003 г.). «Митохондрии как мишень для нейротоксинов и нейропротекторов». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 993 (1): 334–44, обсуждение 345–9. Бибкод : 2003NYASA.993..334B . дои : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07541.x . ПМИД 12853325 . S2CID 15818833 .
- ^ «Димебон (TM) компании Medivation сохраняет статистически значимую пользу по всем пяти конечным точкам эффективности в исследовании болезни Альцгеймера после одного года терапии» (пресс-релиз). 11 июня 2007 г. Архивировано из оригинала 6 августа 2012 г. Проверено 23 февраля 2020 г.
- ^ Ву Дж, Ли Ц, Безпрозванный И (октябрь 2008 г.). «Оценка димебона в клеточной модели болезни Хантингтона» . Молекулярная нейродегенерация . 3:15 . дои : 10.1186/1750-1326-3-15 . ПМЦ 2577671 . ПМИД 18939977 .
- ^ Ганкина Е.М., Породенко Н.В., Кондратенко Т.И., Северин Е.С., Каминка М.Е., Машковский М.Д. (1993). «[Влияние антигистаминных препаратов на связывание меченых мепирамина, кетансерина и хинуклидинилбензилата в мозге крыс]». Экспериментальная и клиническая фармакология . 56 (1): 22–24. ПМИД 8100727 .