Пергексилин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Зависит от дозы |
| Метаболизм | Насыщаемая печень |
| Период полувыведения | Зависит от дозы |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.026.881 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 35 Н |
| Молярная масса | 277.496 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Пергексилин ( Пекссиг ) – профилактическое антиангинальное средство, используемое в основном в Австралии и Новой Зеландии . Считается, что пергексилин действует путем ингибирования митохондриальной карнитинпальмитоилтрансферазы-1 . Это смещает метаболизм миокарда с использования жирных кислот на утилизацию глюкозы, что приводит к увеличению продукции АТФ при том же потреблении О 2 и, следовательно, к повышению эффективности миокарда. Его клиническое применение ограничено узким терапевтическим индексом и высокой меж- и внутрииндивидуальной фармакокинетической вариабельностью. Он был объявлен вне закона во многих странах из-за его неблагоприятного воздействия на медленных метаболизаторов (PM). Продукт был вновь представлен для пациентов, у которых есть противопоказания или которые не ответили на другие методы лечения стенокардии.
Метаболизм пергексилина
[ редактировать ]Основным путем метаболизма пергексилина у человека является гидроксилирование микросомальным CYP2D6 . [ 1 ] Двумя основными метаболитами пергексилина являются цис- и транс-изомеры гидроксипергексилина. [ 1 ] CYP2D6 составляет лишь небольшой процент от общего количества CYP450 в печени, но является одним из основных путей первой фазы метаболизма ксенобиотиков . [ 2 ] Ограниченная доступность CYP2D6 означает, что метаболизм пергексилина является насыщаемым процессом. [ 3 ]
Плохие метаболизаторы
[ редактировать ]По оценкам, 7–10% европеоидов являются медленными метаболизаторами CYP2D6 (PM). [ 4 ] Большинство ПМ имеют аутосомно-рецессивный полиморфизм в локусе CYP2D6, что приводит к серьезному нарушению метаболизма как минимум 25 лекарств. [ 5 ] Считается, что существуют сотни потенциальных полиморфизмов, которые приводят к ПМ; некоторые из них приводят к функциональному дефициту CYP2D6, тогда как другие вызывают отсутствие CYP2D6. [ 6 ] [ 7 ]
Соотношение гидроксипергексилин:пергексилин
[ редактировать ]Цис-гидроксипергексилин является основным фактором, определяющим клиренс пергексилина, и существует относительно небольшая индивидуальная вариабельность клиренса цис-гидроксипергексилина; [ 8 ] следовательно, соотношение концентраций цис-гидроксипергексилина/пергексилина может быть полезным для оптимизации индивидуального лечения пациентов антиангинальным агентом пергексилином. [ 8 ] Существует сегмент населения с очень низким соотношением гидроксипергексилин/пергексилин, в эту субпопуляцию входят пациенты с фенотипом ПМ. [ 8 ] Было предложено считать людей с коэффициентом ≤0,3 ПМ; таким образом, предоставляя простой метод идентификации ПМ.
Токсичность пергексилина
[ редактировать ]В некоторых клинических исследованиях побочные эффекты пергексилина наблюдались у более чем 60% реципиентов. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включают головную боль, головокружение, тошноту и рвоту. Известно, что концентрации пергексилина в плазме всего лишь 0,6 мг/л вызывают тошноту и головокружение; однако известно, что пергексилин вызывает гепатотоксичность и периферическую нейропатию при концентрациях в плазме >0,6 мг/л. [ 9 ] [ 10 ] Симптомы периферической нейропатии включают слабость или потерю чувствительности и боль в руках, кистях, ногах и ступнях. Гистологические исследования указывают на развитие фосфолипоидоза с чешуйчатыми включениями в гепатоцитах , шванновских клетках и других тканях, что может указывать на причину периферической нейропатии. [ 11 ] Периферическая нейропатия часто, но не всегда, является постоянной. [ 10 ] Риск токсичности пергексилина снижается за счет терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). [ 12 ]
Самый простой способ решить проблему токсичности пергексилина — прекратить введение препарата и позволить концентрации в плазме упасть; [ 9 ] как только концентрация достигнет желаемого уровня, возобновите лечение в более низкой дозе. Большинству ПМ следует получать дозы пергексилина не более 50 мг/неделю. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Соренсен Л.Б., Соренсен Р.Н., Майнерс Д.О. и др. Полиморфное гидроксилирование пергексилина in vitro . Британский журнал клинической фармакологии . 55:635–8, (2003).
- ^ Зангер, У.М., Раймундо, С., Эйхельбаум, М., Цитохром P450 2D6: обзор и обновленная информация по фармакологии, генетике, биохимии. Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 369: 23–37 (2003).
- ^ Моррис, Р.Г., Саллюстио, BC, Саккойя, Северная Каролина, и др. Применение улучшенного анализа пергексилина ВЭЖХ для образцов плазмы человека. Журнал жидкостной хроматографии.15 :3219–32, (1992).
- ^ Гуттендорф, Р.Дж., Ведлунд, П.Дж., Генетические аспекты применения лекарств и терапии. Журнал клинической фармакологии . 32:107–17 (1992).
- ^ Гоф, AC, Майлз, JS, Спурр, NK и др. Выявление первичного дефекта гена в локусе цитохрома P450 CYP2D. Природа . 347(6295):773-6, (1990).
- ^ Кагимото М., Хайм М., Кагимото К. и др. Множественные мутации гена цитохрома P450IID6 человека (CYP2D6) у медленных метаболизаторов дебризохина. Изучение функциональной значимости отдельных мутаций по экспрессии химерных генов. Журнал биологической химии . 265(28):17209-14, (1990).
- ^ Ханиока Н., Кимура С., Мейер У.А. и др. Локус CYP2D человека связан с распространенным генетическим дефектом окисления лекарств: G1934 ---- Изменение основания в интроне 3 мутантного аллеля CYP2D6 приводит к аберрантному 3'-сайту распознавания сплайсинга. Американский журнал генетики человека . 47(6):994-1001, (1990).
- ^ Jump up to: а б с д Саллюстио Б.К., Уэстли И.С. и Моррис Р.Г. Фармакокинетика антиангинального средства пергексилина: взаимосвязь между метаболическим коэффициентом и равновесной дозой. Британский журнал клинической фармакологии . 54:107–14 (2002).
- ^ Jump up to: а б Барклай М.Л., Сойерс С.М., Бегг Э.Дж. и др. Корреляция генотипа CYP2D6 со статусом фенотипического метаболизатора пергексилина. Фармакогенетика . 13(10):627-32, (2003).
- ^ Jump up to: а б Киллалеа С.М. и Крам Х. Систематический обзор эффективности и безопасности пергексилина при лечении ишемической болезни сердца. Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 1(3):193-204. (2001).
- ^ Фардо М., Том Ф.М. и Саймон П. Изменения в мышцах и нервах, вызванные малеатом пергексилина у человека и мышей. Мышцы и нервы . 2:24–36 (1979).
- ^ Барклай М. и Бегг Э., Практика мониторинга терапевтических препаратов дигоксина. Журнал Медицинской ассоциации Новой Зеландии . 116:1187, (2003).