Карнитин пальмитоилтрансфераза i
| CPT1A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CPT1A , Carnitine Palmitoyltransferase 1a (печень), CPT1, CPT1-L, L-CPT1, Carnitine Palmitoyltransferase 1a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 600528 ; MGI : 1098296 ; Гомологен : 1413 ; GeneCards : CPT1A ; OMA : CPT1A - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Карнитин пальмитоилтрансфераза I ( CPT1 ), также известная как карнитин ацилтрансфераза I , CPTI , CAT1 , COA: карнитин ацилтрансфераза ( CCAT ) или пальмитоилкоа -трансфераза I , является митохондриальным энзисом, ответственным за формирование ацила -карназа, является переводи длинноцепочечной жирной ацил-КоА от коэнзима А до л-карнитина . Продукт часто является пальмитоилкарнитин (таким образом, название), но другие жирные кислоты также могут быть субстратами. [ 5 ] [ 6 ] Это часть семейства ферментов, называемых карнитин ацилтрансферазы. [ 7 ] Это «препарат» позволяет последующему движению ацил карнитина из цитозоля в межмембранное пространство митохондрий.
три изоформы В настоящее время известны CPT1: CPT1A, CPT1B и CPT1C. CPT1 связан с внешней митохондриальной мембраной . Этот фермент может быть ингибирован малонилом COA , первым преданным промежуточным соединением, продуцируемым во время синтеза жирных кислот. Его роль в метаболизме жирных кислот делает CPT1 важной во многих метаболических расстройствах, таких как диабет . Поскольку его кристаллическая структура не известна, его точный механизм действия еще предстоит определить.
Структура
[ редактировать ]
CPT1 является интегральным мембранным белком , который существует в трех изоформах в тканях млекопитающих: CPT1A, CPT1B и CPT1C. Первые два экспрессируются на внешней митохондриальной мембране большинства тканей, но их относительные пропорции варьируются между тканями. CPT1A преобладает в липогенных тканях, таких как печень, тогда как CPT1B преобладает в тканях, таких как сердце и скелетные мышцы, которые имеют высокую жирную окислительную способность коричневых жировых клеток . [ 8 ] [ 9 ] Обе изоформы являются интегральными белками митохондриальной внешней мембраны через две трансмембранные области в пептидной цепи. Мембранная топология CPT1A была описана Fraser et al. в 1997 году. [ 10 ] Он политопичен, причем как N-, так и C-конец, подвергаемый воздействию цитозольного аспекта OMM, с короткой петлей, связывающей два трансмембранных домена, выступающих в митохондриальное межмембранное пространство.
Третья изоформа (CPT1C) была идентифицирована в 2002 году и экспрессируется как в митохондриях, так и в эндоплазматической ретикулуме. [ 11 ] Обычно он экспрессируется только в нейронах (мозг), хотя его экспрессия изменяется в определенных типах раковых клеток. [ 12 ] [ 13 ]
Точная структура любой из изоформ CPT1 еще не была определена, хотя различные модели в силико для CPT1 были созданы на основе тесно связанных карнитина ацилтрансфераз, таких как карнитин ацетилтрансфераза (CRAT) . [ 14 ]
Важным структурным различием между CPT1 и CPT2 , CRAT и Carnitine-Otanoyltransferase (COT) является то, что CPT1 содержит дополнительный домен на его N-конце, состоящий из примерно 160 аминокислот. Было установлено, что этот дополнительный N-концевой домен важен для ключевой ингибирующей молекулы CPT1, малонил-КоА и действует как переключатель, который делает CPT1A более или менее чувствительным к ингибированию малонил-COA. [ 15 ]
два различных сайта связывания Были предложены , которые существуют в CPT1A и CPT1B. «Сайт» или «сайт CoA», по-видимому, связывает как малонил-CoA, так и палмитоил-CoA , а также другие молекулы, содержащие коэнзимент A , предполагая, что фермент связывает эти молекулы посредством взаимодействия с коэнзиментом. Было высказано предположение, что малонило-КоА может вести себя в качестве конкурентного ингибитора CPT1A на этом сайте. Было предложено второе «o сайт» для связывания малонило-КоА более тесно, чем сайт A. В отличие от сайта A, сайт O связывается с малонил-КоА через дикарбонильную группу малонатной части малонило-Коа. Связывание малонил-КоА с сайтами A и O ингибирует действие CPT1A, исключая связывание карнитина с CPT1A. [ 16 ] Поскольку кристаллическая структура CPT1A еще предстоит выделить и отображать, ее точная структура еще предстоит выяснить.
Функция
[ редактировать ]Ферментный механизм
[ редактировать ]Поскольку данные кристаллической структуры в настоящее время недоступны, точный механизм CPT1 в настоящее время не известен. Были постулированы пара различных возможных механизмов для CPT1, оба из которых включают в себя гистидина остаток 473 в качестве ключевого каталитического остатка. Ниже показан один из таких механизма, основанных на модели карнитин ацетилтрансферазы, в которой его 473 депротонирует карнитин, в то время как близлежащий сериновый остаток стабилизирует промежуточный змеевик тетраэдрического оксианиона . [ 7 ]
Был предложен другой механизм, который предполагает, что каталитическая триада , состоящая из остатков Cys-305, HIS-473 и ASP-454, выполняет стадию ацил-передачи катализа . [ 17 ] Этот каталитический механизм включает в себя образование тиоацил-анзиментаного ковалентного промежуточного соединения с Cys-305.
Биологическая функция
[ редактировать ]Система карнитина пальмитоилтрансферазы является важным шагом в бета-окислении жирных кислот длинных цепей . Эта система переноса необходима, потому что, в то время как жирные кислоты активируются (в форме тиоэфирной связи с коферментом а) на внешней митохондриальной мембране активированные жирные кислоты должны окисляться в митохондриальной матрице . Жирные кислоты с длинной цепью, такие как пальмитоил-COA, в отличие от коротко-цепных жирных кислот, не могут свободно диффундировать через внутреннюю мембрану митохондриальной и транспортировки транспортировки в матрицу митохондрий. [ 18 ]
Карнитин пальмитоилтрансфераза I является первой компонентом и стадией ограничивающей скорости системы карнитин пальмитоилтрансферазы, катализируя перенос ацильной группы от коэнзима А в карнитин с образованием пальмитоилкарнитина . Затем транслоказа переворачивает ацил карнитин через внутреннюю митохондриальную мембрану , где он преобразуется обратно в Palmitoyl-CoA.
Выступая в качестве акцептора ацильной группы, карнитин также может играть роль регуляции внутриклеточного соотношения COA: ацил-КоА. [ 19 ]
Регулирование
[ редактировать ]CPT1 ингибируется малонило-КоА, хотя точный механизм ингибирования остается неизвестным. Было показано, что скелетные мышцы CPT1 и изоформа сердца CPT1B были в 30-100 раз более чувствительны к ингибированию малонил-КоА, чем CPT1A. Это ингибирование является хорошей целью для будущих попыток регулировать CPT1 для лечения метаболических расстройств. [ 20 ]
Ацетил-КоА-карбоксилаза (ACC), фермент, который катализирует образование малонил-КоА из ацетил-КоА , важен в регуляции метаболизма жирных кислот. Ученые продемонстрировали, что мыши, нокаутированные на ACC2, имеют снижение жира и вес по сравнению с дикого типа мышами . Это является результатом снижения активности ACC, которая вызывает последующее снижение концентраций малонил-КоА. Эти снижение уровня малонил-КоА, в свою очередь, предотвращают ингибирование CPT1, вызывая окончательное увеличение окисления жирных кислот. [ 21 ] Поскольку клетки сердца и скелетных мышц имеют низкую способность к синтезу жирных кислот, ACC может действовать исключительно как регуляторный фермент в этих клетках.
Клиническое значение
[ редактировать ]Форма «CPT1A» связана с дефицитом карнитина пальмитоилтрансферазы I. [ 22 ] Это редкое расстройство обеспечивает риск для печеночной энцефалопатии , гипокетотической гипогликемии, судорог и внезапной неожиданной смерти в младенчестве. [ 23 ]
CPT1 связан с диабетом 2 типа и резистентностью к инсулину . Такие заболевания, наряду со многими другими проблемами со здоровьем, вызывают уровень свободных жирных кислот (FFA) у людей, становясь повышенными, жиром для накапливания в скелетных мышцах и снижает способность мышц окислять жирные кислоты. CPT1 участвовал в содействии этим симптомам. Повышенные уровни малонил-КоА, вызванные гипергликемией и гиперинсулинемией, ингибируют CPT1, что вызывает последующее снижение транспорта длинночечных жирных кислот в митохондрии мышц и сердца, уменьшая окисление жирной кислоты в таких клетках. Шунтинг LCFA вдали от митохондрий приводит к наблюдаемому увеличению уровней FFA и накоплению жира в скелетных мышцах. [ 24 ] [ 25 ]
Его важность в метаболизме жирных кислот делает CPT1 потенциально полезным ферментом, на котором можно сосредоточиться в разработке лечения многих других метаболических нарушений. [ 26 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Известно, что CPT1 взаимодействует со многими белками, в том числе из семейства NDUF, PKC1 и ENO1. [ 27 ]
При ВИЧ VPR усиливает PPARBETA/Delta-индуцированную PDK4, карнитин пальмитоилтрансферазу I (CPT1) экспрессию мРНК в клетках. [ 28 ] Нокдаун CPT1A с помощью скрининга библиотеки ShRNA ингибирует репликацию ВИЧ-1 в культивируемых Т-клетках Jurkat. [ 29 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000110090 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000024900 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Van der Leij FR, Huijkman NC, Boomsma C, Kuipers JR, Bartelds B (2000). «Геномика генов карнитин ацилтрансферазы человека». Молекулярная генетика и метаболизм . 71 (1–2): 139–53. doi : 10.1006/mgme.2000.3055 . PMID 11001805 .
- ^ Bonnefont JP, Jouadi F, Prip-Buus C, Gobin S, Munnich A, Bastin J (2004). «Карнитин пальмитоилтрансферазы 1 и 2: биохимические, молекулярные и медицинские аспекты». Молекулярные аспекты медицины . 25 (5–6): 495–520. doi : 10.1016/j.mam.2004.06.004 . PMID 15363638 .
- ^ Jump up to: а беременный Jogl G, Tong L (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура карнитин ацетилтрансферазы и последствия для каталитического механизма и транспорта жирных кислот» . Клетка . 112 (1): 113–22. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 01228-x . PMID 12526798 . S2CID 18633987 .
- ^ Браун Н.Ф., Хилл Дж.К., Эссер В., Киркленд Дж.Л., Корки Б.Е., Фостер Д.В., МакГарри Дж.Д. (октябрь 1997). «Белые адипоциты мыши и клетки 3T3-L1 демонстрируют аномальный паттерн карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT) I-изоформы во время дифференцировки. Межтиссю и межвидовая экспрессия ферментов CPT I и CPT II» . Биохимический журнал . 327 (1): 225–31. doi : 10.1042/bj3270225 . PMC 1218784 . PMID 9355756 .
- ^ Lee J, Ellis JM, Wolfgang MJ (январь 2015 г.). «Окисление жировой кислоты необходимо для термогенеза и усиливает воспаление, вызванное окислительным стрессом» . Сотовые отчеты . 10 (2): 266–279. doi : 10.1016/j.celrep.2014.12.023 . PMC 4359063 . PMID 25578732 .
- ^ Fraser F, Corstorphine, CG, Zammit, VA (май 1997). «Топология карнитина пальмитоилтрансферазы I в митохондриальной внешней мембране» . Биохимический журнал . 323 (3): 711–718. doi : 10.1042/bj3230711 . PMC 1218374 . PMID 1218374 .
- ^ Прайс Н., Ван Дер Лейдж Ф., Джексон В., Корсторфин С., Томсон Р., Соренсен А., Заммит В. (Октябрь 2002). «Новый белок, экспрессированный мозгом, связанный с карнитин палмитоилтрансферазы I». Геномика . 80 (4): 433–442. doi : 10.1006/geno.2002.6845 . PMID 12376098 .
- ^ Casals N, Zammit VA, Herrero L, Fado R, Rodriguez R, Serra D (Dec 2016). «Карнитин пальмитоилтрансфераза 1C: от познания до рака» (PDF) . Prog Lipid Res . 61 : 134–148. Doi : 10.1016/j.plipres.2015.11.004 . PMID 26708865 .
- ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (май 2021). «Понижающая регуляция окисления жирных кислот путем вовлечения HIF-1α и PPARγ при аденокарциноме желудка человека и связанную с ним клиническую значимость» . Журнал физиологии и биохимии . 77 (2): 249–260. doi : 10.1007/s13105-021-00791-3 . PMID 33730333 . S2CID 232300877 .
- ^ Morillas M, López-Viñas E, Valencia A, Serra D, Gómez-Puertas P, Hegardt FG, Asins G (май 2004). «Структурная модель карнитин пальмитоилтрансферазы I на основе кристалла карнитин ацетилтрансферазы» . Биохимический журнал . 379 (Pt 3): 777–784. doi : 10.1042/bj20031373 . PMC 1224103 . PMID 14711372 .
- ^ Рао Дж.Н., Уоррен Г.З., Эстолт-Педованно С., Заммит В.А., Ульмер Т.С. (2011). «Зависимый от окружающей среды структурный переключатель лежит в основе регуляции карнитина пальмитоилтрансферазы 1а» . J Biol Chem . 286 (49): 42545–42554. doi : 10.1074/jbc.m111.306951 . PMC 3234983 . PMID 21990363 .
- ^ Лопес-Винас Э., Бентабибель А., Гурунатан С., Мориллас М., Де Арриага Д., Серра Д., Азинс Г., Хегардт Ф.Г., Гомес-Пуэртас П (июнь 2007 г.). «Определение по функциональному и упущенному анализу двух малонило-КоА-сайтов в карнитиновой пальмитоилтрансферазе 1а» . Журнал биологической химии . 282 (25): 18212–24. Doi : 10.1074/jbc.m700885200 . PMID 17452323 .
- ^ Лю Х., Чжэн Г., Требер М., Дай Дж, Волдгиоргис Г. (февраль 2005 г.). «Цистеин-сканирующий мутагенез мышечной карнитин пальмитоилтрансферазы I выявляет один остаток цистеина (Cys-305) важен для катализа» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4524–4531. doi : 10.1074/jbc.m400893200 . PMID 15579906 .
- ^ Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, «Биохимия», 6 -е издание 2007
- ^ Jogl G, Hsiao YS, Tong L (ноябрь 2004 г.). «Структура и функция карнитина ацилтрансферазы». Анналы нью -йоркской академии наук . 1033 (1): 17–29. Bibcode : 2004nyasa1033 ... 17J . doi : 10.1196/annals.1320.002 . PMID 15591000 . S2CID 24466239 .
- ^ Shi J, Zhu H, Arvidson DN, Woldegiorgis G (февраль 2000 г.). «Первые 28 N-концевых аминокислотных остатков человеческих сердечных мышц карнитина пальмитоилтрансферазы I необходимы для чувствительности к малонил-COA и с высокой аффинностью». Биохимия . 39 (4): 712–717. doi : 10.1021/bi9918700 . PMID 10651636 .
- ^ Абу-Эльхейга Л., О, В., Кордари П., Вакил С.Дж. (сентябрь 2003 г.). «Мыши мутантов ацетил-КоА-карбоксилазы 2 защищены от ожирения и диабета, вызванного диетами с высоким содержанием жира/высокого уровня углеводов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10207–10212. Bibcode : 2003pnas..10010207a . doi : 10.1073/pnas.1733877100 . PMC 193540 . PMID 12920182 .
- ^ Огава Е., Каназава М., Ямомото С., Отсука С., Оггава, Охтейк А., Такаянаги М., Кохо и (2002). «Анализ экспрессии двух мутаций при дефиците карнинин пальмитотрансферазы IA » Журнал генетики человека 47 (7): 342–7 Doi : 10.1007/s1003802000047 . PMID 121111367
- ^ Коллинз С.А., Синклер Г., Макинтош С., Бамфорт Ф., Томпсон Р., Собол И., Осборн Г., Корриво А., Сантос М., Хэнли Б., Гринберг К.Р., Валланс Х, Арбор Л. (2010). «Карнитин пальмитоилтрансфераза 1а (CPT1A) P479L Распространенность у живых новорожденных в Юконе, северо -западных территориях и Нунавут». Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (2–3): 200–204. doi : 10.1016/j.ymgme.2010.07.013 . PMID 20696606 .
- ^ Расмуссен Б.Б., Холмбак UC, Вольпи Е., Морио-Лиондор Б., Паддон-Джонс Д., Вулф Р.Р. (декабрь 2002 г.). «Малонил коэнзим А и регуляция функциональной карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 активность и окисление жира в скелетных мышцах человека» . Журнал клинических исследований . 110 (11): 1687–93. doi : 10.1172/jci15715 . PMC 151631 . PMID 12464674 .
- ^ McGarry JD, Mills SE, Long CS, Foster DW (июль 1983). «Наблюдения за аффинностью к карнитину и малонил-КоА чувствительности карнитин пальмитоилтрансферазы I в тканях животных и человека. Демонстрация присутствия малонил-КоА в негепатических тканях крысы» . Биохимический журнал . 214 (1): 21–8. doi : 10.1042/bj2140021 . PMC 1152205 . PMID 6615466 .
- ^ Schreurs M, Kuipers F, Van der Leij FR (2010). «Регуляторные ферменты митохондриального бета-окисления в качестве мишеней для лечения метаболического синдрома» . Обзоры ожирения . 11 (5): 380–8. doi : 10.1111/j.1467-789x.2009.00642.x . PMID 19694967 . S2CID 24954036 .
- ^ Havugima PC, Hart GT, Nepusz H, Yang H, Turinsky Al, Li Z, Wang Pi, Boutz DR, Fhong V, Phanse S, Bobu M, Craig Sa, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar Vu, Bezginov A, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar Vu, Bezginov A, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar Vu, Bezginov A, Baig S, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar Vu, Bezginov A, Baig Sa, Hu P, Wan C, Vlasblom J, Dar Vu, Bozginov , Clark GW, Wu GC, Woak SJ, Tillier ER, Paccanaro A, Marcotte EM, Emili A (август 2012 г.). «Перепись растворимых белковых комплексов человека » Ячейка 150 (5): 1068–8 Doi : 10.1016/ j.cell.2012.08.0 PMC 3477804 . PMID 22939629
- ^ Шривастав С., Чжан Л., Окамото К., Ли Х, Лагранха С., Абэ Ю., Баласубраманям А., Лопашук Г.Д., Кино Т., Копп Дж.Б. (сентябрь 2013). «ВПР ВИЧ-1 усиливает транскрипцию PPARβ/Δ-опосредованную, увеличивает экспрессию PDK4 и снижает активность PDC» . Молекулярная эндокринология . 27 (9): 1564–76. doi : 10.1210/me.2012-1370 . PMC 3753422 . PMID 23842279 .
- ^ Yeung ML, Houzet L, Yedavalli VS, Jeang KT (Jul 2009). «Скрининг РНК-РНК с короткой шпилькой в масштабах генома для T-клеток Jurkat для белков человека, способствующих продуктивной репликации ВИЧ-1» . Журнал биологической химии . 284 (29): 19463–73. doi : 10.1074/jbc.m109.010033 . PMC 2740572 . PMID 19460752 .