Агонист

Агонист рецептор - это химическое вещество, которое активирует для получения биологического ответа. Рецепторы - это клеточные белки , активация которых заставляет клетку модифицировать то, что она в настоящее время делает. Напротив, антагонист блокирует действие агониста, в то время как обратный агонист вызывает действие, противоположное действию агониста.

Этимология

От греческого истребителя (Agōnistēs), участник; Чемпион? Соперник < agōn , конкурс, бой; Направление, Струдгл < pour (agō), я веду, веду к поведению; водить машину

Типы агонистов

Рецепторы могут быть активированы либо эндогенными агонистами (такими как гормоны и нейротрансмиттеры ), либо экзогенными агонистами (таких как лекарства ), что приводит к биологическому ответу. Физиологический агонист - это вещество, которое создает одинаковые телесные реакции, но не связывается с тем же рецептором.

Эндогенный агонист для конкретного рецептора является соединением, естественным образом, вырабатываемого организмом, который связывает и активирует этот рецептор. Например, эндогенным агонистом рецепторов серотонина является серотонин , а эндогенным агонистом для дофаминовых рецепторов является дофамином . ^{[ 1 ]}
Полные агонисты связываются и активируют рецептор с максимальным ответом, который агонист может выявить в рецепторе. Одним из примеров препарата, который может действовать как полный агонист, является изопротеренол , который имитирует действие адреналина у β -адренорецепторов . Другим примером является морфин , который имитирует действия эндорфинов на μ-опиоидных рецепторах по всей центральной нервной системе . Однако препарат может действовать как полный агонист в некоторых тканях и как частичный агонист в других тканях, в зависимости от относительного количества рецепторов и различий в связке рецепторов. ^{[ Медицинская цитата необходима ]}
Коагонист . работает с другими коаготами, чтобы создать желаемый эффект вместе Активация рецептора NMDA требует связывания как глутамата , глицина, так и D-агонистов D. Кальций также может выступать в качестве коагота в рецепторе IP3 .
Селективный агонист является селективным для определенного типа рецептора. Например, Buspirone является селективным агонистом для серотонина 5-HT1A.
Частичные агонисты (такие как Буспироне , арипипразол , бупренорфин или норклозапин ) также связывают и активируют заданный рецептор, но имеют лишь частичную эффективность в рецепторе относительно полного агониста, даже при максимальной занятости рецептора. По этой причине такие агенты, как бупренорфин, используются для лечения опиатной зависимости, так как они оказывают более мягкое влияние на опиоидный рецептор с более низкой зависимостью и потенциалом злоупотреблений.
- Обратный агонист это агент, который связывается с тем же рецепторным связывающим сайтом в качестве агониста для этого рецептора и ингибирует конститутивную активность рецептора. Обратные агонисты оказывают противоположный фармакологический эффект агониста рецептора, а не просто отсутствие агонистского эффекта, как видно при антагонисте . Примером является каннабиноидный обратный агонист Rimonabant .
Супрагонист - это термин , используемый некоторыми для идентификации соединения, которое способно создавать больший отклик, чем эндогенный агонист для целевого рецептора. Можно утверждать, что эндогенный агонист является просто частичным агонистом в этой ткани.
Необратимый агонист - это тип агониста, который постоянно связывается с рецептором посредством образования ковалентных связей. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}
Предвзятый агонист - это агент, который связывается с рецептором, не влияя на тот же путь передачи сигнала. Олицеридин является агонистом μ-опиоидного рецептора, который, как было описано, является функционально селективным в направлении G-белка и от путей β-аррестина2. ^{[ 4 ]}

Новые результаты, которые расширяют обычное определение фармакологии, демонстрируют, что лиганды могут одновременно вести себя как агонист и антагонисты в том же рецепторе, в зависимости от эффекторных путей или типа ткани. Термины, которые описывают это явление, являются « функциональная селективность », «Протеан агонизм», ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} или селективные рецепторные модуляторы . ^{[ 8 ]}

Механизм действия

Как упоминалось выше, агонисты могут связываться в разных местах и по -разному в зависимости от типа агониста и типа рецептора. ^{[ 9 ]} Процесс связывания уникален для взаимосвязи и агонистов, но связывание вызывает конформационные изменения и активирует рецептор. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Это конформационное изменение часто является результатом небольших изменений в качестве заряда или изменений в складывании белка, когда агонист связан. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Два примера, которые демонстрируют этот процесс, - это мускариновый ацетилхолиновый рецептор и рецептор NMDA и их агонисты.

Для мускаринового рецептора ацетилхолина , который является G-белковым рецептором ^{[ 10 ]}(GPCR), эндогенный агонист - ацетилхолин . Связывание этого нейротрансмиттера вызывает конформационные изменения, которые распространяют сигнал в клетку. ^{[ 10 ]} Конформационные изменения являются основным эффектом агониста и связаны с связывающим аффинностью агониста и эффективностью агонистов . ^{[ 9 ]}^{[ 12 ]} Другие агонисты, которые связываются с этим рецептором, подпадают под одну из различных категорий агонистов, упомянутых выше, на основе их специфической сродства и эффективности связывания.

Рецептор NMDA является примером альтернативного механизма действия, поскольку рецептор NMDA требует коагонистов для активации. Вместо того, чтобы просто требовать одного специфического агониста, рецептор NMDA требует как эндогенных агонистов , N-метил-D-аспартат (NMDA), так и глицин . ^{[ 11 ]} Эти коагонисты обязаны индуцировать конформационные изменения, необходимые для рецептора NMDA, чтобы обеспечить поток через ионный канал , в данном случае кальций. ^{[ 11 ]} Аспект, продемонстрированный рецептором NMDA, заключается в том, что механизм или реакция агонистов могут быть блокированы различными химическими и биологическими факторами. ^{[ 11 ]} Рецепторы NMDA специально блокируются ионом магния , если клетка также не испытывает деполяризации . ^{[ 11 ]}

Эти различия показывают, что агонисты имеют уникальные механизмы действия в зависимости от активированного рецептора и необходимого ответа. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Цель и процесс, однако, остаются согласованными, однако, с основным механизмом действия, требующим связывания агониста, и последующих изменений в конформации, чтобы вызвать желаемый ответ на рецепторе. ^{[ 9 ]}^{[ 12 ]} Этот ответ, как обсуждалось выше, может варьироваться от разрешения потока ионов к активации GPCR и передачи сигнала в ячейку . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Активность

Потенция

Потенция - это количество агониста, необходимое для получения желаемого ответа. Потенция наполовину агониста обратно связана со значением его максимальной эффективной концентрации (ЕС ₅₀ ). EC ₅₀ может быть измерен для данного агониста путем определения концентрации агониста, необходимой для получения половины максимального биологического ответа агониста. Значение EC ₅₀ полезно для сравнения эффективности лекарств с аналогичной эффективностью, вызывающей физиологически сходные эффекты. Чем меньше значение EC ₅₀ , тем больше активность агониста, тем ниже концентрация препарата, которая необходима для получения максимального биологического ответа.

Терапевтический индекс

Когда лекарство используется терапевтически, важно понимать маржу безопасности, которая существует между дозой, необходимой для желаемого эффекта, и дозой, которая производит нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты (измеряемой TD ₅₀ , дозой, которая производит токсичность у 50% людей). Эта связь, называемая терапевтическим индексом , определяется как отношение TD ₅₀ : Ed ₅₀ . В целом, чем уже эта маржа, тем больше вероятность того, что препарат окажет нежелательные эффекты. Терапевтический индекс подчеркивает важность запаса безопасности, в отличие от потенции, при определении полезности лекарственного средства.

Смотрите также

Ссылки

^ Гудман и Руководство по фармакологии и терапии Гулмана. (11 -е издание, 2008). P14. ISBN 0-07-144343-6
^ De Mey Jgr, Compeer MG, Meens MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Мол -клеточный фармакол . 1 (5): 246–257.
^ Розенбаум Д.М., Чжан С., Лион Д.А., Холл Р., Арагао Д., Арлоу Д.Х. и др. (Январь 2011). «Структура и функция необратимого агониста-β (2) комплекса адренорецепторов» . Природа . 469 (7329): 236–240. Bibcode : 2011natur.469..236r . doi : 10.1038/nature09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .
^ Dewire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. (Март 2013). «Аг-белок-смещенный лиганд в μ-опиоидном рецепторе является мощным анальгетическим при пониженной желудочно-кишечной и дыхательной дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. doi : 10.1124/jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .
^ Кенакин Т (март 2001 г.). «Агонизм обратного, протеина и лиганда-селективного, вопроса о конформации рецепторов» . FASEB Journal . 15 (3): 598–611. Citeseerx 10.1.1.334.8525 . doi : 10.1096/fj.00-0438Rev . PMID 11259378 . S2CID 18260817 .
^ Urban JD, Clarke WP, Von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, et al. (Январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические понятия количественной фармакологии» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. doi : 10.1124/jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .
^ De Min A, Matera C, Bock A, Holze J, Kloeckner J, Muth M, et al. (Апрель 2017). «Новый молекулярный механизм для разработки протеина агонизма в G-белковом рецепторе» . Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. doi : 10.1124/mol.116.107276 . PMID 28167741 .
^ Смит К.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция Coregulator: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Colquhoun D (январь 2006 г.). «Ионные каналы, активированные агонистом» . Британский журнал фармакологии . 147 (S1): S17 - S26. doi : 10.1038/sj.bjp.0706502 . PMC 1760748 . PMID 16402101 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Kruse AC, Ring AM, Manglik A, Hu J, Hu K, Eitel K, et al. (Декабрь 2013). «Активация и аллостерическая модуляция мускаринового ацетилхолинового рецептора» . Природа . 504 (7478): 101–106. Bibcode : 2013natur.504..101k . doi : 10.1038/nature12735 . PMC 4020789 . PMID 24256733 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Чжу С., Стейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Горинг А., Макхауруб Х.С., Гуаукс Э (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецептора NMDA» . Клетка . 165 (3): 704–714. doi : 10.1016/j.cell.2016.03.028 . PMC 4914038 . PMID 27062927 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Странная PG (апрель 2008 г.). «Связывание агонистов, агонистское аффинность и эффективность агониста в G-белковых рецепторах» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–1363. doi : 10.1038/sj.bjp.0707672 . PMC 2437915 . PMID 18223670 .

[1] Гудман и Руководство по фармакологии и терапии Гулмана. (11 -е издание, 2008). P14. ISBN 0-07-144343-6

[2] De Mey Jgr, Compeer MG, Meens MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Мол -клеточный фармакол . 1 (5): 246–257.

[3] Розенбаум Д.М., Чжан С., Лион Д.А., Холл Р., Арагао Д., Арлоу Д.Х. и др. (Январь 2011). «Структура и функция необратимого агониста-β (2) комплекса адренорецепторов» . Природа . 469 (7329): 236–240. Bibcode : 2011natur.469..236r . doi : 10.1038/nature09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .

[pmid23300227-4] Dewire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. (Март 2013). «Аг-белок-смещенный лиганд в μ-опиоидном рецепторе является мощным анальгетическим при пониженной желудочно-кишечной и дыхательной дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. doi : 10.1124/jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .

[pmid11259378-5] Кенакин Т (март 2001 г.). «Агонизм обратного, протеина и лиганда-селективного, вопроса о конформации рецепторов» . FASEB Journal . 15 (3): 598–611. Citeseerx 10.1.1.334.8525 . doi : 10.1096/fj.00-0438Rev . PMID 11259378 . S2CID 18260817 .

[pmid16803859-6] Urban JD, Clarke WP, Von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, et al. (Январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические понятия количественной фармакологии» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. doi : 10.1124/jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .

[7] De Min A, Matera C, Bock A, Holze J, Kloeckner J, Muth M, et al. (Апрель 2017). «Новый молекулярный механизм для разработки протеина агонизма в G-белковом рецепторе» . Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. doi : 10.1124/mol.116.107276 . PMID 28167741 .

[pmid14769827-8] Смит К.Л., О'Мэлли Б.В. (февраль 2004 г.). «Функция Coregulator: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 .

[:0-9] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Colquhoun D (январь 2006 г.). «Ионные каналы, активированные агонистом» . Британский журнал фармакологии . 147 (S1): S17 - S26. doi : 10.1038/sj.bjp.0706502 . PMC 1760748 . PMID 16402101 .

[:1-10] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Kruse AC, Ring AM, Manglik A, Hu J, Hu K, Eitel K, et al. (Декабрь 2013). «Активация и аллостерическая модуляция мускаринового ацетилхолинового рецептора» . Природа . 504 (7478): 101–106. Bibcode : 2013natur.504..101k . doi : 10.1038/nature12735 . PMC 4020789 . PMID 24256733 .

[:3-11] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Чжу С., Стейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Горинг А., Макхауруб Х.С., Гуаукс Э (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецептора NMDA» . Клетка . 165 (3): 704–714. doi : 10.1016/j.cell.2016.03.028 . PMC 4914038 . PMID 27062927 .

[:2-12] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Странная PG (апрель 2008 г.). «Связывание агонистов, агонистское аффинность и эффективность агониста в G-белковых рецепторах» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–1363. doi : 10.1038/sj.bjp.0707672 . PMC 2437915 . PMID 18223670 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]