Агонист

Агонист – это химическое вещество, которое активирует рецептор , вызывая биологический ответ. Рецепторы — это клеточные белки , активация которых заставляет клетку изменять свои текущие действия. Напротив, антагонист блокирует действие агониста, тогда как инверсный агонист вызывает действие, противоположное действию агониста.

Этимология

От греческого agonistēs (agōnistēs), участник; чемпион? соперник < agon (agÍn), состязание, бой; напряжение, борьба < аго (аго), веду, веду, провожу; водить машину

Виды агонистов

Рецепторы могут активироваться либо эндогенными агонистами (такими как гормоны и нейротрансмиттеры ), либо экзогенными агонистами (такими как лекарства ), что приводит к биологическому ответу. — Физиологический агонист это вещество, которое вызывает те же реакции организма, но не связывается с тем же рецептором.

Эндогенный агонист определенного рецептора представляет собой соединение, естественным образом вырабатываемое организмом, которое связывается с этим рецептором и активирует его. Например, эндогенным агонистом рецепторов серотонина является серотонин , а эндогенным агонистом рецепторов дофамина — дофамин . ^[1]
Полные агонисты связываются с рецептором и активируют его с максимальной реакцией, которую агонист может вызвать на рецепторе. Одним из примеров препарата, который может действовать как полный агонист, является изопротеренол , который имитирует действие адреналина на β-адренорецепторы . Другим примером является морфин , который имитирует действие эндорфинов на мю-опиоидные рецепторы по всей центральной нервной системе . Однако лекарство может действовать как полный агонист в некоторых тканях и как частичный агонист в других тканях, в зависимости от относительного количества рецепторов и различий в связывании рецепторов. ^{[ нужна медицинская ссылка ]}
Коагонист . работает с другими коагонистами для совместного достижения желаемого эффекта Активация рецептора NMDA требует связывания глутамата , глицина коагонистов и D-серина. Кальций также может действовать как коагонист рецептора IP3 .
селективен Селективный агонист в отношении определенного типа рецептора. Например, буспирон является селективным агонистом серотонина 5-НТ1А.
Частичные агонисты (такие как буспирон , арипипразол , бупренорфин или норклозапин ) также связывают и активируют данный рецептор, но обладают лишь частичной эффективностью в отношении рецептора по сравнению с полным агонистом, даже при максимальной занятости рецептора. такие агенты, как бупренорфин зависимости используются По этой причине для лечения опиатной , поскольку они оказывают более мягкое воздействие на опиоидные рецепторы с меньшей зависимостью и потенциалом злоупотребления.
Обратный агонист представляет собой агент, который связывается с тем же сайтом связывания рецептора, что и агонист этого рецептора, и ингибирует конститутивную активность рецептора. Обратные агонисты оказывают фармакологический эффект, противоположный агонисту рецептора, а не просто отсутствие агонистического эффекта, как это наблюдается у антагониста . Примером может служить каннабиноидный обратный агонист римонабант .
Суперагонист — это термин , используемый некоторыми для обозначения соединения, которое способно вызывать более сильный ответ, чем эндогенный агонист целевого рецептора. Можно утверждать, что эндогенный агонист является просто частичным агонистом в этой ткани.
— Необратимый агонист это тип агониста, который постоянно связывается с рецептором посредством образования ковалентных связей. ^[2]^[3]
— Смещенный агонист это агент, который связывается с рецептором, не влияя на тот же путь передачи сигнала. Олицеридин представляет собой агонист мю-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и вдали от путей β-аррестина2. ^[4]

Новые результаты, расширяющие традиционное определение фармакологии, демонстрируют, что лиганды могут одновременно вести себя как агонисты и антагонисты одного и того же рецептора, в зависимости от эффекторных путей или типа ткани. Термины, описывающие это явление: « функциональная селективность », «протеан агонизм», ^[5]^[6]^[7] или селективные модуляторы рецепторов . ^[8]

Механизм действия

Как упоминалось выше, агонисты могут связываться в разных местах и разными способами в зависимости от типа агониста и типа рецептора. ^[9] Процесс связывания уникален для отношений рецептор-агонист, но связывание вызывает конформационные изменения и активирует рецептор. ^[9]^[10] Это конформационное изменение часто является результатом небольших изменений заряда или изменений в сворачивании белка при связывании агониста. ^[10]^[11] Двумя примерами, демонстрирующими этот процесс, являются мускариновый рецептор ацетилхолина и рецептор NMDA и их соответствующие агонисты.

Для мускаринового рецептора ацетилхолина , который представляет собой рецептор, связанный с G-белком. ^[10](GPCR), эндогенным агонистом является ацетилхолин . Связывание этого нейромедиатора вызывает конформационные изменения, которые распространяют сигнал в клетку. ^[10] Конформационные изменения являются основным эффектом агониста и связаны со сродством связывания агониста и эффективностью агониста . ^[9]^[12] Другие агонисты, которые связываются с этим рецептором, подпадают под одну из различных категорий агонистов, упомянутых выше, в зависимости от их специфического сродства связывания и эффективности.

Рецептор NMDA является примером альтернативного механизма действия, поскольку для активации рецептору NMDA требуются коагонисты. Вместо того, чтобы просто требовать один специфический агонист, рецептору NMDA требуются как эндогенные агонисты , N-метил-D-аспартат (NMDA), так и глицин . ^[11] Оба этих коагониста необходимы для индукции конформационных изменений, необходимых для того, чтобы рецептор NMDA мог проходить через ионный канал , в данном случае кальций. ^[11] Аспект, продемонстрированный рецептором NMDA, заключается в том, что механизм или реакция агонистов может блокироваться множеством химических и биологических факторов. ^[11] Рецепторы NMDA специфически блокируются ионом магния , если только клетка не испытывает деполяризации . ^[11]

Эти различия показывают, что агонисты обладают уникальными механизмами действия в зависимости от активированного рецептора и необходимой реакции. ^[9]^[10] Однако цель и процесс в целом остаются неизменными: первичный механизм действия требует связывания агониста и последующих изменений конформации, чтобы вызвать желаемый ответ на рецепторе. ^[9]^[12] Этот ответ, как обсуждалось выше, может варьироваться от разрешения потока ионов до активации GPCR и передачи сигнала в клетку . ^[9]^[10]

Активность

потенция

Активность — это количество агониста, необходимое для получения желаемого ответа. Эффективность ( агониста обратно пропорциональна значению его половины максимальной эффективной концентрации EC ₅₀ ). ЕС ₅₀ можно измерить для данного агониста путем определения концентрации агониста, необходимой для того, чтобы вызвать половину максимального биологического ответа агониста. Значение EC ₅₀ полезно для сравнения эффективности препаратов с одинаковой эффективностью, вызывающих физиологически сходные эффекты. Чем меньше значение ЕС ₅₀ , тем выше эффективность агониста и тем ниже концентрация лекарственного средства, необходимая для получения максимального биологического ответа.

Терапевтический индекс

Когда лекарство используется в терапевтических целях, важно понимать границу безопасности, которая существует между дозой, необходимой для достижения желаемого эффекта, и дозой, вызывающей нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты (измеряется TD ₅₀ , дозой, вызывающей токсичность). у 50% людей). Это соотношение, называемое терапевтическим индексом , определяется как соотношение TD ₅₀ : ED ₅₀ . В целом, чем уже этот предел, тем больше вероятность того, что препарат вызовет нежелательные эффекты. Терапевтический индекс подчеркивает важность предела безопасности, в отличие от эффективности, при определении полезности лекарства.

См. также

Ссылки

^ Руководство Гудмана и Гилмана по фармакологии и терапии. (11-е издание, 2008 г.). стр14. ISBN 0-07-144343-6
^ Де Мей JGR, Compeer MG, Минс MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Мол Селл Фармакол . 1 (5): 246–257.
^ Розенбаум Д.М., Чжан С., Лайонс Дж.А., Холл Р., Арагао Д., Арлоу Д.Х. и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агонист-β (2) адренорецептор» . Природа . 469 (7329): 236–240. Бибкод : 2011Natur.469..236R . дои : 10.1038/nature09665 . ПМК 3074335 . ПМИД 21228876 .
^ ДеВайр С.М., Ямасита Д.С., Ромингер Д.Х., Лю Г., Коуэн С.Л., Грачик Т.М. и др. (март 2013 г.). «Связанный с AG-белком лиганд на мю-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгетическим действием и снижает желудочно-кишечные и респираторные дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. дои : 10.1124/jpet.112.201616 . ПМИД 23300227 . S2CID 8785003 .
^ Кенакин Т. (март 2001 г.). «Обратный, протеан и лиганд-селективный агонизм: вопросы конформации рецептора» . Журнал ФАСЭБ . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . дои : 10.1096/fj.00-0438rev . ПМИД 11259378 . S2CID 18260817 .
^ Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х. и др. (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463 . ПМИД 16803859 . S2CID 447937 .
^ Де Мин А., Матера С., Бок А., Хольце Дж., Клёкнер Дж., Мут М. и др. (апрель 2017 г.). «Новый молекулярный механизм для создания протеанского агонизма рецептора, связанного с G-белком» . Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. дои : 10.1124/моль.116.107276 . ПМИД 28167741 .
^ Смит CL, О'Мэлли BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. дои : 10.1210/er.2003-0023 . ПМИД 14769827 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Колкухун Д. (январь 2006 г.). «Ионные каналы, активируемые агонистами» . Британский журнал фармакологии . 147 (С1): С17–С26. дои : 10.1038/sj.bjp.0706502 . ПМК 1760748 . ПМИД 16402101 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Крузе А.С., Ринг А.М., Манглик А., Ху Дж., Ху К., Эйтель К. и др. (декабрь 2013 г.). «Активация и аллостерическая модуляция мускаринового рецептора ацетилхолина» . Природа . 504 (7478): 101–106. Бибкод : 2013Natur.504..101K . дои : 10.1038/nature12735 . ПМК 4020789 . ПМИД 24256733 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Чжу С., Стейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Геринг А., Мчаураб Х.С., Гуо Э. (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецепторов NMDA» . Клетка . 165 (3): 704–714. дои : 10.1016/j.cell.2016.03.028 . ПМЦ 4914038 . ПМИД 27062927 .
^ Jump up to: ^а ^б Странный PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, аффинность агониста и эффективность агониста в отношении рецепторов, связанных с G-белком» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–1363. дои : 10.1038/sj.bjp.0707672 . ПМЦ 2437915 . ПМИД 18223670 .

[1] Руководство Гудмана и Гилмана по фармакологии и терапии. (11-е издание, 2008 г.). стр14. ISBN 0-07-144343-6

[2] Де Мей JGR, Compeer MG, Минс MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Мол Селл Фармакол . 1 (5): 246–257.

[3] Розенбаум Д.М., Чжан С., Лайонс Дж.А., Холл Р., Арагао Д., Арлоу Д.Х. и др. (январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого комплекса агонист-β (2) адренорецептор» . Природа . 469 (7329): 236–240. Бибкод : 2011Natur.469..236R . дои : 10.1038/nature09665 . ПМК 3074335 . ПМИД 21228876 .

[pmid23300227-4] ДеВайр С.М., Ямасита Д.С., Ромингер Д.Х., Лю Г., Коуэн С.Л., Грачик Т.М. и др. (март 2013 г.). «Связанный с AG-белком лиганд на мю-опиоидном рецепторе обладает сильным анальгетическим действием и снижает желудочно-кишечные и респираторные дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–717. дои : 10.1124/jpet.112.201616 . ПМИД 23300227 . S2CID 8785003 .

[pmid11259378-5] Кенакин Т. (март 2001 г.). «Обратный, протеан и лиганд-селективный агонизм: вопросы конформации рецептора» . Журнал ФАСЭБ . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . дои : 10.1096/fj.00-0438rev . ПМИД 11259378 . S2CID 18260817 .

[pmid16803859-6] Урбан Дж.Д., Кларк В.П., фон Застроу М., Николс Д.Е., Кобилка Б., Вайнштейн Х. и др. (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 1–13. дои : 10.1124/jpet.106.104463 . ПМИД 16803859 . S2CID 447937 .

[7] Де Мин А., Матера С., Бок А., Хольце Дж., Клёкнер Дж., Мут М. и др. (апрель 2017 г.). «Новый молекулярный механизм для создания протеанского агонизма рецептора, связанного с G-белком» . Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. дои : 10.1124/моль.116.107276 . ПМИД 28167741 .

[pmid14769827-8] Смит CL, О'Мэлли BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Эндокринные обзоры . 25 (1): 45–71. дои : 10.1210/er.2003-0023 . ПМИД 14769827 .

[:0-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Колкухун Д. (январь 2006 г.). «Ионные каналы, активируемые агонистами» . Британский журнал фармакологии . 147 (С1): С17–С26. дои : 10.1038/sj.bjp.0706502 . ПМК 1760748 . ПМИД 16402101 .

[:1-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Крузе А.С., Ринг А.М., Манглик А., Ху Дж., Ху К., Эйтель К. и др. (декабрь 2013 г.). «Активация и аллостерическая модуляция мускаринового рецептора ацетилхолина» . Природа . 504 (7478): 101–106. Бибкод : 2013Natur.504..101K . дои : 10.1038/nature12735 . ПМК 4020789 . ПМИД 24256733 .

[:3-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Чжу С., Стейн Р.А., Йошиока С., Ли Ч., Геринг А., Мчаураб Х.С., Гуо Э. (апрель 2016 г.). «Механизм ингибирования и активации рецепторов NMDA» . Клетка . 165 (3): 704–714. дои : 10.1016/j.cell.2016.03.028 . ПМЦ 4914038 . ПМИД 27062927 .

[:2-12] Jump up to: ^а ^б Странный PG (апрель 2008 г.). «Связывание агониста, аффинность агониста и эффективность агониста в отношении рецепторов, связанных с G-белком» . Британский журнал фармакологии . 153 (7): 1353–1363. дои : 10.1038/sj.bjp.0707672 . ПМЦ 2437915 . ПМИД 18223670 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]