Серповидноклеточная нефропатия

Серповидноклеточная нефропатия
Серповидность крови в мелких кровеносных сосудах
Специальность	нефрология
Причины	Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная нефропатия — это тип заболевания почек , связанный с серповидно-клеточной анемией , который вызывает почечные осложнения в результате серповидного образования эритроцитов в мелких кровеносных сосудах . Гипертоническая инфаркту и относительно гипоксическая среда мозгового вещества почек в сочетании с медленным кровотоком в прямых сосудах способствует серповидному образованию эритроцитов, что приводит к местному ( папиллярному некрозу ). Функциональные дефекты канальцев у пациентов с серповидно-клеточной анемией, вероятно, являются результатом частичного ишемического повреждения почечных канальцев .

У молодых пациентов заболевание характеризуется гиперперфузией почек , гипертрофией клубочков и гиперфильтрацией клубочков . У многих из этих людей со временем развивается гломерулопатия, приводящая к клубочковой протеинурии (присутствует у 30%) и, у некоторых, к нефротическому синдрому . Совместное наследование микроделеций в -глобина гене ( талассемия ), по-видимому, защищает от развития нефропатии и связано с более низким средним артериальным давлением и меньшим количеством белка в моче .

Также может развиться легкое повышение уровня азота и мочевой кислоты в крови . Развитая почечная недостаточность и высокий уровень мочевины в крови встречаются в 10% случаев. Патологоанатомическое исследование выявляет типичное поражение « гиперфильтрационной нефропатии », а именно фокальный сегментарный гломерулярный склероз . Это открытие привело к предположению, что гиперфильтрация, вызванная анемией в детстве, является основной причиной гломерулопатии у взрослых . Гибель нефронов вследствие ишемического повреждения также способствует развитию азотемии у этих пациентов.

Патофизиология

Развитие серповидно-клеточной нефропатии (СХН) обычно происходит в детстве, что проявляется в появлении гиперфильтрации и протеинурии . И то, и другое в первую очередь вызвано полимеризацией серповидных клеток в микроциркуляторном русле почек из-за низкого напряжения O ₂ , высокой осмолярности и низкой кислотности. Эта полимеризация заполняет и закупоривает кровеносные сосуды, такие как прямые сосуды в почках, что приводит к микроинфарктам, утечке в окружающие ткани и потенциально папиллярному некрозу и инфарктам почек. Почечные сосочки особенно чувствительны к повреждению, которое в конечном итоге приводит к папиллярному некрозу, поскольку эти сосуды снабжаются кровью только через прямые сосуды. Серповидность клеток также способствует двум другим механизмам: хронической гипоксии и хроническому гемолизу. Гипоксия вызвана как недостаточной способностью эритроцитов переносить кислород, так и окклюзией кровеносных сосудов, что способствует активации фактора-1, индуцируемого гипоксией . Гипоксия также вызывает чрезмерную экспрессию эндотелина-1 и функциональный дефицит оксида азота, а из-за хронического гемолиза вырабатываются активные формы кислорода, что приводит к вазоконстрикции и дальнейшей медуллярной гипоксии. Дефицит оксида азота наряду с перепроизводством эндотелина-1 приводит к неспособности правильно реагировать на стресс и гемодинамические изменения, что увеличивает вероятность острого повреждения почек .

Гиперфильтрация имеет множество способствующих факторов, таких как увеличение сердечного выброса, вызванное нормальной физиологической реакцией на анемию, что приводит к увеличению почечного кровотока и увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Это не единственный фактор, поскольку многократные переливания крови не устраняют этот эффект. Другим фактором, вносящим вклад, является клубочковая гипоксия, при которой происходит высвобождение местных простагландинов (мощных сосудорасширяющих средств) и синтазы оксида азота , которая увеличивает почечный кровоток и, следовательно, СКФ. Гемолиз также играет роль в гиперфильтрации за счет высвобождения гемоксигеназы-1 (НО-1) в ответ на повреждение почек, и этот фермент превращает гем в биливердин , побочным продуктом которого является окись углерода. Биливердин и окись углерода действуют как антиоксиданты, а окись углерода также действует как вазорелаксант, что приводит к увеличению СКФ. Постоянное увеличение СКФ может привести к протеинурии, гломерулосклерозу и в конечном итоге усугубить прогрессирующую хроническую болезнь почек (ХБП).

Альбуминурия обусловлена ​​микрососудистым повреждением почек, гемолизом и эндотелиальной дисфункцией. Из-за повышенной СКФ и ишемического повреждения, вызванного полимеризацией серповидных клеток, в клубочках развивается рубцовая ткань , которая снижает способность клубочков правильно фильтровать белки, что приводит к протеинурии. Хронический гемолиз вызывает выброс железа и свободного гемоглобина в почки. Железо накапливается и оставляет отложения в почках, что вызывает перепроизводство мезангиальных клеток, что в конечном итоге приводит к интерстициальному и клубочковому фиброзу . Свободный гемоглобин плазмы содержит цитотоксические гемовые группы, которые повреждают эпителиальные клетки почечных канальцев , и гемоглобин попадает в фильтрат, вызывая гемоглобинурию . Хотя гемоглобин может реабсорбироваться в проксимальных канальцах за счет связывания кубилина и мегалина , при этом он конкурирует с альбумином, поэтому накопление гемоглобина в фильтрате снижает резорбцию альбумина, что может усугубить альбуминурию. Когда дело доходит до эндотелиальной дисфункции, существует корреляция между растворимой FMS-подобной тирозинкиназой-1 (sFLT-1) и ухудшением альбуминурии. Это связано с тем, что sFLT-1 предотвращает связывание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с сплайсинговым вариантом его рецептора (VEGFR-1), что вызывает эндотелиальную дисфункцию. Это, а также другие факторы, снижающие функцию эндотелия, такие как стресс, гипоксия, воспаление, приводят к выработке эндотелина-1, что снижает биодоступность оксида азота и высвобождает активные формы кислорода. Это вызывает расширение радиусов межподоцитов и уменьшение количества подоцитов, что увеличивает количество альбумина, фильтрующегося в клубочках, и ухудшает альбуминурию. Использование антагонистов рецепторов эндотелина может потенциально оказывать защитное действие на почки.

Презентация

Признаки и симптомы

Микроальбуминурия является ранним признаком СХЯ, которая в 30–60% случаев развивается у пациентов с серповидноклеточной анемией (СКБ).

Гематурия может проявляться в диапазоне выраженности от безболезненной и незначительной до чрезмерной и болезненной. Наличие видимой крови в моче без боли встречается чаще при серповидной форме, чем при серповидно-клеточной анемии , и, вероятно, является результатом эпизодов инфаркта в мозговом веществе почки. Несмотря на то, что это состояние обычно проходит самостоятельно, рекомендуется провести обследование из-за альтернативных причин, таких как камни в почках или медуллярная карцинома , особенно если кровотечение чрезмерное, а также при наличии боли в боку.

Гипостенурия – неспособность почек концентрировать мочу. Функциональные нарушения канальцев, такие как нефрогенный несахарный диабет, возникают в результате выраженного снижения кровотока в прямых сосудах в сочетании с ишемическим повреждением канальцев и серповидными эритроцитами в прямых сосудах внутреннего мозгового слоя, что нарушает всасывание свободной воды, что приводит к выработке разбавленной мочи. Дефект концентрации встречается и у лиц с серповидным признаком. Это может привести к таким симптомам, как полиурия и обезвоживание из-за низкой реабсорбции воды.

Увеличение риска инфекции мочевыводящих путей из-за инкапсулированных бактерий из-за гипоспленизма в результате спонтанных инфарктов селезенки ( аутоспленэктомия ). Кроме того, папиллярный некроз может увеличить риск ИМВП, и все инфекции следует лечить незамедлительно, чтобы предотвратить серповидноклеточный кризис.

Первоначально гиперфильтрация возникает в педиатрии, а затем после 30 лет СКФ медленно снижается, что пропорционально развитию протеинурии. Ухудшение протеинурии происходит постепенно, но внезапное начало может иметь вторичную причину, такую ​​как нефритический синдром при ФСГС или болезнь минимальных изменений , мембранопролиферативный гломерулонефрит или гепатит С.

Дисфункция канальцев, в частности неполный дистальный почечный тубулярный ацидоз , обусловлена ​​нарушением экскреции калия и водорода, а также нарушением реабсорбции бикарбоната. Это способствует развитию метаболического ацидоза , повышенному содержанию калия в крови и нарушениям экскреции мочевой кислоты , что в сочетании с повышенным синтезом пуринов в костном мозге приводит к повышению уровня мочевой кислоты в крови.

Инфаркты почек в результате полной окклюзии, которые могут проявляться болью, рвотой, лихорадкой и высоким кровяным давлением.

Осложнения

Почечные осложнения серповидноклеточной анемии включают кортикальные инфаркты , приводящие к потере функции, постоянную кровавую мочу и паранефральные гематомы . Папиллярные инфаркты , выявляемые рентгенологически у 50% пациентов с серповидной чертой, приводят к повышенному риску бактериальной инфекции в рубцовых тканях почек и функциональным нарушениям канальцев. Другие осложнения включают терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), медуллярную карциному, нефритический синдром, вызванный сопутствующей инфекцией ВПЧ B19 (эта инфекция может вызывать доброкачественную самоограничивающуюся аплазию эритроцитов ).

Факторы риска

Генетический

При взгляде на SCN основными факторами, приводящими к уменьшению или увеличению прогрессирования ХБП, являются тип наследования гемоглобина, гены тяжелой цепи миозина 9 и аполипопротеина L1 . У лиц с HbSS или HbSβ0 (отсутствие нормального гемоглобина) наблюдаются более тяжелые формы почечной дисфункции с высокой частотой встречаемости по сравнению с лицами с HbSS или HbSβ+ (снижение количества нормального гемоглобина). Это связано с уровнями фетального гемоглобина (HbF), поскольку уровни HbF прямо пропорциональны защите почек, и было обнаружено, что у пациентов с HbSS повышение HbF более чем на 20% не приводило к значительному ухудшению функции почек. Также было обнаружено, что альфа-талассемия снижает уровень HbS, поскольку совместное наследование делеций альфа-гена снижает эритроциты и гемолиз. Было показано, что это наследование защищает от гипостенурии, но влияние на другие симптомы неизвестно. В частности, у афроамериканцев наследование признака S и/или признака C увеличивает риск развития ТПН. Для тяжелой цепи 9 миозина и аполипопротеина L1 полиморфизмы в этих генах могут способствовать ухудшению протеинурии, но не специфичны для ВСС. В частности, варианты аполипопротеина L1 G1 и G2 у афроамериканцев показали повышенный риск альбуминурии и гиперфильтрации.

Относящийся к окружающей среде

Факторы риска папиллярного некроза включают анальгетики , сопутствующий цирроз печени , диабет , пиелонефрит , системный васкулит , тромбоз почечных вен и обструкцию мочевыводящих путей .

Диагностика

Диагностика проводится путем исключения других потенциальных причин. К ним относятся острый тубулярный некроз вследствие хронической ишемии, мембранопролиферативная гломерулонефропатия вследствие гепатита С, нефролитиаз, вызывающий обструктивную нефропатию, и папиллярный некроз, который может быть вызван пиелонефритом, сахарным диабетом или приемом НПВП . В биопсии почек нет необходимости, за исключением случаев внезапного начала выделения большого количества белка или признаков быстрого снижения функции почек. Анализ мочи , соотношение микроальбумина и креатинина, количественное определение белка в моче и ультразвуковое исследование (для исключения обструктивной нефропатии и выявления папиллярного некроза) являются методами, используемыми для определения функции почек. Ранние признаки включают аномально большие и растянутые клубочки, вызывающие гиперфильтрацию уже в возрасте двух лет. Альбуминурию использовали для первоначальной диагностики у детей начиная с четырехлетнего возраста, но к моменту обнаружения альбуминурии уже мог произойти значительный ущерб. Измерения креатинина не всегда могут быть точными, поскольку, хотя клубочки полностью фильтруют креатинин, вторичная секреция в проксимальных канальцах максимально используется у пациентов с СКА, поэтому СКФ может оказаться выше, чем она есть на самом деле. При выявлении гематурии следует провести компьютерную томографию для исключения медуллярной карциномы, а в связи с множественными переливаниями крови следует также провести серологическое исследование аутоантител и уровней комплемента ВИЧ, гепатитов B и C. При прогнозировании прогрессирования ХБП важную роль может играть пожилой возраст, поскольку у лиц старше 30 лет наблюдается увеличение частоты повреждений почек и снижение СКФ. Также для определения прогрессирования ХБП используются альбуминурия, СКФ и молочная гидрогеназа. Использование цистатина С может быть неясным, поскольку, хотя он увеличивается при снижении СКФ, было показано, что у некоторых людей с СХЯ уровень цистатина аналогичен уровню здорового человека.

Уход

Образ жизни

Лечение серповидной нефропатии неотделимо от общего ведения пациентов. Трехлетняя выживаемость трансплантата и пациентов у реципиентов почечного трансплантата с серповидной нефропатией ниже по сравнению с пациентами с другими причинами терминальной стадии заболевания почек .

Следует избегать приема некоторых лекарств из-за потенциального повреждения почек или из-за того, что они могут спровоцировать вторичные осложнения. Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен, напроксен), поскольку снижение почечного кровотока приводит к снижению СКФ, а также вызывает гемодинамическое повреждение вследствие клубочковой гипертензии.

При гематурии, если она легкая, достаточно постельного режима и гидратации, чтобы предотвратить разрыв тромбов и поддерживать здоровый объем крови, а также, возможно, антибиотики или анальгетики, если необходимо. В случае тяжелой степени рекомендуется сделать УЗИ, чтобы проверить, нет ли такого осложнения, как инфаркт почки или папиллярный некроз. На этом этапе можно рекомендовать использование эпсилон-аминокапроновой кислоты для разрушения тромбов, но ее применение может увеличить риск обструктивной нефропатии.

Было показано, что у детей многократные переливания крови уменьшают общее повреждение почек, но неясно, как долго длится этот эффект. Поддержание хорошей гидратации важно у пациентов с СХЯ из-за риска обезвоживания из-за повышенного мочеиспускания, и существует серьезная проблема серповидно-клеточного кризиса, который можно предотвратить с помощью адекватного потребления жидкости.

Чтобы справиться с протеинурией, следует избегать диеты с низким содержанием белка из-за снижения энергии и роста у людей с СХН, но ограничение белка до максимальной суточной потребности без ее превышения полезно для сохранения функции почек. Диету с низким содержанием белка можно рассматривать при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) наряду с фосфатсвязывающими препаратами и витамином D, с возможностью использования диализа или трансплантации почек.

Лекарства

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) полезны для снижения протеинурии на 50% в течение периода не менее шести месяцев наряду с небольшим снижением СКФ, но их влияние на общее прогрессирование ХБП неясно. Если прием лекарства прекращается, симптомы возвращаются к тому же уровню, что и до начала приема лекарства. Снижение никтурии также было показано, скорее всего, за счет снижения СКФ. Это добавление можно делать независимо от исходного артериального давления.

Гидроксимочевина является антиметаболитом, который увеличивает выработку HbF и снижает синтез HbS, что приводит к снижению полимеризации HbS. Одной из основных проблем при использовании этого лекарства является миелотоксичность и развитие толерантности с течением времени. Не оказывает существенного влияния на СКФ, но имеет потенциальную пользу в отношении протеинурии, особенно в педиатрической популяции. Было показано, что использование гидроксимочевины снижает уровень молочной гидрогеназы и ретикулоцитов , что обычно используется в качестве предиктора прогрессирования ХБП, поскольку оно увеличивается во время гемолиза. Поскольку снижение гемолиза коррелирует с положительными исходами SCN, гидроксимочевина может быть полезна для снижения риска осложнений SCN.

Стимуляторы эритропоэтина (ЭСА). При нормальной функции почек у пациентов с СКА в ответ на анемию и гипоксию индуцируется синтез эритропоэтина, что приводит к повышению уровня эритропоэтина по сравнению с исходным уровнем. Как только СКФ падает ниже 60 мл/мин, выработка эритропоэтина также снижается, и к текущей терапии рекомендуется добавить ЭСС; обычно в более высоких дозах. Целевой уровень гемоглобина должен быть ниже, чем у нормального пациента с ХБП из-за риска вазоокклюзионных событий. Даже при ТХПН, когда пациенты с СКА становятся зависимыми от переливания крови, ЭСА все равно можно использовать для увеличения интервалов между инфузиями. При использовании ЭСС важно поддерживать уровень железа для поддержания способности вырабатывать эритроциты, особенно у пациентов с ХБП, поскольку субклинические кровотечения являются обычным явлением, а всасывание железа снижается. Внутривенная терапия железом рекомендуется, если необходимое количество железа не поступает при переливании крови, но дозировка неясна.

Диуретики обычно не используются из-за уменьшения объема крови, что может вызвать у человека с ВСС серповидноклеточный криз, но может помочь в лечении перегрузки кровообращения; состояние, вызванное переливанием крови, когда в системе кровообращения содержится слишком много жидкости. Петлевые диуретики (фуросемид) также используются при лечении тяжелой гематурии за счет увеличения диуреза.