HSD2 нейрон
Нейроны HSD2 представляют собой небольшую группу нейронов в стволе мозга , которые уникально чувствительны к минералокортикостероидному гормону альдостерону посредством экспрессии HSD11B2 . Они расположены в каудальном отделе продолговатого мозга , в ядре одиночного пути (ОНП). Нейроны HSD2 активируются во время длительного дефицита натрия или объема жидкости в организме, что происходит после диетического дефицита натрия или во время явной гиповолемии. [ 1 ] Они также активируются супрафизиологической стимуляцией минералокортикоидных рецепторов . [ 2 ] Они инактивируются при приеме соли. [ 1 ] На сегодняшний день нейроны HSD2 идентифицированы и изучены только у крыс и мышей.
Основные характеристики
[ редактировать ]
Термин «нейроны HSD2» используется в научной литературе для обозначения субпопуляции нейронов NTS, которые экспрессируют как минералокортикоидный рецептор (MR), так и минералокортикоидный рецептор (MR). [ 3 ] и 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (HSD2). [ 3 ] [ 4 ] HSD2 — это фермент , который метаболизирует кортизол и другие глюкокортикостероиды , которые обычно предотвращают связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами. Этот пререцепторный механизм модификации связывания гормонов необходим для клеточной чувствительности к альдостерону, поскольку в физиологических условиях кортизол циркулирует в концентрациях, в 100-1000 раз более высоких, чем альдостерон. Поскольку и кортизол, и альдостерон связываются с минералокортикоидными рецепторами с одинаковым сродством, кортизол эффективно вытесняет альдостерон в клетках без обильного HSD2. Однако в клетках с HSD2 альдостерон имеет расширенный доступ к MR, так что увеличение и уменьшение циркулирующей концентрации этого гормона будет вызывать изменение активности рецептора. В нейронах HSD2 (и во всех других клетках, которые экспрессируют как HSD2, так и MR) альдостерон связывается с MR и переносит его из цитоплазмы в ядро, вызывая транскрипционные изменения. В отличие от чувствительных к альдостерону клеток в эпителиальных тканях (например, в почках), физиологические эффекты активации альдостерона-MR в нейронах HSD2 неизвестны. Было высказано предположение, но не доказано, что альдостерон способствует активизации этих нейронов. [ 5 ] Альдостерон не необходим для активации нейронов HSD2, поскольку это может быть вызвано депривацией натрия даже у крыс без надпочечников . [ 1 ] которые являются единственным источником циркулирующего альдостерона.
Нейроны HSD2 экспрессируют фактор транскрипции Phox2b . [ 6 ] Это означает, что нейроны HSD2, вероятно, высвобождают возбуждающий трансмиттер глутамата на свои синаптические нейроны-мишени, поскольку все Phox2b-экспрессирующие нейроны в NTS экспрессируют везикулярный транспортер глутамата VGlut2 . [ 7 ] Нейроны HSD2 не производят широкий спектр других белков, которые типичны для большинства других подтипов нейронов NTS, включая тирозингидроксилазу , холин-ацетилтрансферазу , синтазу оксида азота , холецистокинин , нейротензин , нейропептид FF , вещество P , соматостатин , ингибин-β , глюкагоноподобные вещества. пептид-1 , высвобождающий кортикотропин гормон , динорфин , кальретинин и кальбиндин . Небольшое количество нейронов HSD2 (менее 2%) может экспрессировать нейропептид галанин . [ 3 ] Отсутствие у них экспрессии вышеупомянутых маркеров позволяет предположить, что нейроны HSD2 образуют уникальную субпопуляцию внутри NTS. На сегодняшний день нет информации об электрофизиологических характеристиках этих нейронов.
Входные и выходные соединения
[ редактировать ]Эфферентные проекции (аксональные выходы) нейронов HSD2 в значительной степени исследованы с использованием обычных нейроанатомических индикаторов . Их основными выходными мишенями являются пре-локус голубого цвета (pre-LC), самая внутренняя часть внешнего латерального парабрахиального субядра (PBel) и переднее вентролатеральное ядро ложа терминальной полоски (BSTvl). [ 8 ] Входные и выходные соединения следующего порядка этих целевых регионов также были подробно исследованы. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Дополнительную информацию об эфферентных проекциях нейронов HSD2 можно найти в ссылке. [ 8 ]
Относительно афферентных (входных) связей с нейронами HSD2 имеющаяся информация менее полная. Эксперименты с обычными индикаторами и иммунофлуоресцентным окрашиванием продемонстрировали периферическую висцеросенсорную активность от блуждающего нерва . [ 12 ] вход от близлежащих нейронов в NTS и области постремы, [ 13 ] [ 14 ] и нисходящий сигнал от медиального центрального ядра миндалины (CeA) [ 15 ] и паравентрикулярное гипоталамическое ядро (ПВЯ). [ 16 ] Вполне вероятно, что существуют и другие источники ввода, но комплексное исследование афферентных связей нейронов HSD2 не проводилось.
Активность нейронов HSD2
[ редактировать ]Ген немедленного раннего развития , c-fos , широко использовался для изучения активации и инактивации нейронов HSD2 in vivo . Наличие ядерного c-Fos подразумевает недавнюю повышенную активность нейронов, а c-Fos исчезает после того, как нейроны переходят в состояние покоя. У нормального животного очень немногие нейроны HSD2 демонстрируют c-Fos. Однако если натрий исключить из рациона на несколько дней или неделю, большинство нейронов HSD2 становятся c-Fos-положительными. [ 17 ] Затем, если съесть соленую пищу или выпить концентрированный солевой раствор, их c-Fos исчезает. [ 1 ] Несколько других экспериментальных условий, которые уменьшают объем внеклеточной жидкости , включая ПЭГ -гиповолемию, диурез и адреналэктомию , также активируют нейроны HSD2. [ 1 ] хотя никто не делает этого в такой степени, как простое исключение натрия из рациона. [ 18 ]
Все эти состояния, за исключением адреналэктомии, вызывают значительное повышение уровня циркулирующего альдостерона. Соответственно, повторное введение минералокортикостероидного гормона дезоксикортикостерона ацетата (DOCA) вызывает умеренное увеличение активности нейронов HSD2 (c-Fos) без какого-либо дефицита натрия или объема. [ 2 ] Однако даже после адреналэктомии нейроны HSD2 активируются из-за депривации натрия, что доказывает, что активация МР не является необходимой для их активности. Таким образом, альдостерона может быть достаточно, но он не является необходимым для их активации, а это означает, что эти нейроны интегрируют дополнительные нервные или гормональные входные сигналы.
Все вышеупомянутые манипуляции, активирующие нейроны HSD2, также вызывают аппетит к натрию у крыс . Если крысам, лишенным натрия, предоставить доступ к соли, они поглощают ее в больших количествах, и вскоре после этого их нейроны HSD2 инактивируются (у них мало или вообще отсутствует c-Fos в течение 1–2 часов). [ 1 ] [ 17 ] Этот феномен инактивации, вызванной потреблением соли, также возникает после того, как аппетит к натрию и активация нейронов HSD2 вызываются DOCA, который не вызывает дефицита натрия или объема. [ 2 ] Таким образом, инактивация нейронов HSD2 при приеме соли не отражает просто восполнение физиологического дефицита, а вместо этого может отражать активное торможение, вызванное приемом соли. Точный механизм этого ингибирования остается неизвестным. [ нужна ссылка ]
Интересной и уникальной особенностью активности нейронов HSD2 является то, что они не активируются несколькими стимулами, которые вызывают выраженную активацию c-Fos в большинстве других нейронов NTS. Эти стимулы включают тяжелое обезвоживание, вызванное введением гипертонического солевого раствора, [ 19 ] прием соли (см. выше) и изменения артериального давления. Таким образом, нейроны HSD2 избирательно активируются условиями, которые существенно не влияют на окружающие нейроны NTS. [ 1 ] и они не стимулируются (или активно ингибируются) условиями, которые заметно активируют большинство других нейронов NTS. [ 17 ] [ 19 ]
Функции нейронов HSD2
[ редактировать ]Тесная связь между депривацией натрия и активацией нейронов HSD2, а также между приемом соли и активацией нейронов HSD2 привела к предположению, что эти нейроны важны для управления аппетитом к натрию. [ 1 ] Были выдвинуты гипотезы о других функциональных ролях. Для обсуждения см. отзывы в [ 18 ] и. [ 5 ] Однако в настоящее время не существует данных, показывающих, необходимы или достаточны эти нейроны для какой-либо конкретной неврологической или физиологической функции.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Герлинг, Дж. К.; Англия, WC; Кавата, М; Лоуи, AD (11 января 2006 г.). «Нейроны-мишени альдостерона в одиночном ядре стимулируют аппетит к натрию» . Журнал неврологии . 26 (2): 411–7. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3115-05.2006 . ПМК 6674421 . ПМИД 16407537 .
- ^ Jump up to: а б с Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (18 октября 2006 г.). «Альдостерон-чувствительные нейроны NTS ингибируются приемом физиологического раствора во время хронического лечения минералокортикоидами». Исследования мозга . 1115 (1): 54–64. дои : 10.1016/j.brainres.2006.07.091 . ПМИД 16935272 .
- ^ Jump up to: а б с Герлинг, Дж. К.; Кавата, М; Лоуи, AD (20 января 2006 г.). «Альдостерон-чувствительные нейроны центральной нервной системы крыс». Журнал сравнительной неврологии . 494 (3): 515–27. дои : 10.1002/cne.20808 . ПМИД 16320254 .
- ^ Роланд, БЛ; Ли, КХ; Фундер, JW (октябрь 1995 г.). «Гибридизационная гистохимическая локализация 11 бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа в мозге крыс». Эндокринология . 136 (10): 4697–700. дои : 10.1210/endo.136.10.7664691 . ПМИД 7664691 .
- ^ Jump up to: а б Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (сентябрь 2009 г.). «Альдостерон в мозге» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 297 (3): F559–76. дои : 10.1152/ajprenal.90399.2008 . ПМЦ 2739715 . ПМИД 19261742 .
- ^ Герлинг, Дж. К.; Чименти, ПК; Лоуи, AD (21 августа 2008 г.). «Экспрессия Phox2b в альдостерон-чувствительных нейронах HSD2 NTS» . Исследования мозга . 1226 : 82–8. дои : 10.1016/j.brainres.2008.05.072 . ПМЦ 2582384 . ПМИД 18620340 .
- ^ Канг, Би Джей; Чанг, Д.А.; Маккей, Д.Д.; Уэст, GH; Морейра, Т.С.; Такакура, AC; Гвилт, Дж. М.; Гайене, П.Г.; Сторнетта, РЛ (август 2007 г.). «Распределение транскрипционного фактора Phox2b в центральной нервной системе у взрослой крысы» . Джей Комп Нейрол . 503 (5): 627–41. дои : 10.1002/cne.21409 . ПМИД 17559094 .
- ^ Jump up to: а б Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (10 июля 2006 г.). «Альдостерончувствительные нейроны ядра одиночного тракта: эфферентные проекции». Журнал сравнительной неврологии . 497 (2): 223–50. дои : 10.1002/cne.20993 . ПМИД 16705681 .
- ^ Шин, JW; Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (10 декабря 2008 г.). «Входы в ядро вентролатерального ложа терминальной полоски» . Журнал сравнительной неврологии . 511 (5): 628–57. дои : 10.1002/cne.21870 . ПМЦ 2748802 . ПМИД 18853414 .
- ^ Шин, JW; Герлинг, Дж. К.; Штейн, МК; Миллер, РЛ; Лоуи, AD (сентябрь 2011 г.). «Нейроны ствола мозга FoxP2 проецируются на участки регуляции аппетита к натрию» . Журнал химической нейроанатомии . 42 (1): 1–23. doi : 10.1016/j.jchemneu.2011.05.003 . ПМК 3148274 . ПМИД 21605659 .
- ^ Донг, HW; Петрович, Г.Д.; Уоттс, АГ; Суонсон, LW (6 августа 2001 г.). «Основная организация проекций овальных и веретенообразных ядер ядер ложа терминальной полоски мозга взрослых крыс». Журнал сравнительной неврологии . 436 (4): 430–55. дои : 10.1002/cne.1079 . ПМИД 11447588 .
- ^ Шин, JW; Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (16 января 2009 г.). «Вагальная иннервация альдостерон-чувствительных нейронов HSD2 в NTS» . Исследования мозга . 1249 : 135–47. дои : 10.1016/j.brainres.2008.10.058 . ПМК 2666048 . ПМИД 19010311 .
- ^ Секейра, СМ; Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (15 сентября 2006 г.). «Локальные входы в альдостерон-чувствительные нейроны одиночного ядра». Нейронаука . 141 (4): 1995–2005. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.05.059 . ПМИД 16828976 .
- ^ Миллер, РЛ; Штейн, МК; Лоуи, AD (13 октября 2011 г.). «Серотонинергические сигналы к нейронам FoxP2 пре-локуса голубого и парабрахиальных ядер, которые проецируются в вентральную область покрышки» . Нейронаука . 193 : 229–40. doi : 10.1016/j.neuroscience.2011.07.008 . ПМЦ 3185334 . ПМИД 21784133 .
- ^ Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (1 августа 2006 г.). «Альдостерончувствительные нейроны ядра одиночного тракта: двунаправленные связи с центральным ядром миндалевидного тела» . Журнал сравнительной неврологии . 497 (4): 646–57. дои : 10.1002/cne.21019 . ПМЦ 2748794 . ПМИД 16739197 .
- ^ Герлинг, Дж. К.; Шин, JW; Чименти, ПК; Лоуи, AD (1 мая 2010 г.). «Паравентрикулярное гипоталамическое ядро: аксональные проекции в ствол мозга» . Журнал сравнительной неврологии . 518 (9): 1460–99. дои : 10.1002/cne.22283 . ПМЦ 2868510 . ПМИД 20187136 .
- ^ Jump up to: а б с Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (1 октября 2007 г.). «Депривация натрия и потребление соли активируют отдельные субпопуляции нейронов в ядре одиночного тракта и парабрахиального комплекса» . Журнал сравнительной неврологии . 504 (4): 379–403. дои : 10.1002/cne.21452 . ПМИД 17663450 .
- ^ Jump up to: а б Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (февраль 2008 г.). «Центральная регуляция аппетита к натрию» . Экспериментальная физиология . 93 (2): 177–209. doi : 10.1113/expphysicalol.2007.039891 . ПМИД 17981930 .
- ^ Jump up to: а б Герлинг, Дж. К.; Лоуи, AD (март 2007 г.). «Истощение натрия активирует чувствительные к альдостерону нейроны в NTS независимо от жажды». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 292 (3): R1338–48. дои : 10.1152/ajpregu.00391.2006 . ПМИД 17068161 .