Оперон

Типичный оперон

В генетике оперон , является функционирующей единицей ДНК содержащей кластер генов под контролем одного промотора . ^{[ 1 ]} Гены транскрибируются вместе в цепь мРНК и либо переводятся вместе в цитоплазме, либо подвергаются сплайсингу , чтобы создать моноцистроронные мРНК, которые транслируются отдельно, т.е. несколько нитей мРНК, которые каждая кодирует один генный продукт. Результатом этого является то, что гены, содержащиеся в опероне, либо экспрессируются вместе, либо вообще не. Несколько генов должны быть совместными, чтобы определить оперон. ^{[ 2 ]}

Первоначально считалось, что опероны существуют исключительно в прокариотах (которые включают в себя такие органеллы , как пластиды , которые получены из бактерий ), но их открытие у эукариот было показано в начале 1990 -х годов и считается редким. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} В целом, экспрессия прокариотических оперонов приводит к генерации полицистронных мРНК, в то время как эукариотические опероны приводят к моноцистронным мРНК.

Опероны также встречаются в вирусах, таких как бактериофаги . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Например, фаги T7 имеют два оперона. Первые опероны коды для различных продуктов, включая специальную РНК -полимеразу T7 , которая может связываться с вторым опероном и транскрибировать. Второй оперон включает в себя ген лизиса, предназначенный для того, чтобы привести к взрыву клетки -хозяина. ^{[ 9 ]}

История

Термин «оперон» был впервые предложен в короткой статье в разбирательстве Французской академии науки в 1960 году. ^{[ 10 ]} Из этой статьи была разработана так называемая общая теория оперона. Эта теория предполагала, что во всех случаях гены внутри оперона негативно контролируются репрессором, действующим на одного оператора, расположенном перед первым геном. Позже было обнаружено, что гены могут быть положительно регулированы, а также регулируются на этапах, которые следуют за инициацией транскрипции. Следовательно, невозможно говорить об общем регуляторном механизме, потому что разные опероны имеют разные механизмы. Сегодня оперон просто определяется как кластер генов, транскрибированных в одну молекулу мРНК. Тем не менее, разработка концепции считается знаковым событием в истории молекулярной биологии. Первым опероном, который был описан, был лак -оперон в E. coli . ^{[ 10 ]} Нобелевская премия 1965 года по физиологии и медицине была присуждена Франсуа Джейкобу , Андре Мишелю Луфу и Жаку Моноду за их открытия, касающиеся синтеза оперона и вируса.

Обзор

Polycistronic Operon

Регуляторная последовательность

5'utr

Орф

3'utr

ДНК

Rbs

Протеиновый кодирующий область

МРНК

Перевод

Белок

Структура прокариотического оперона кодирования белка генов . Регуляторная последовательность контролирует, когда экспрессия происходит для областей кодирования множественных белков (красный). Промотор , оператор и области энхансеры (желтый) регулируют транскрипцию гена в мРНК. МРНК нетранслируемые области (синие) регулируют трансляцию в конечные белковые продукты. ^{[ 11 ]}

Опероны встречаются в основном у прокариот , но также редко у некоторых эукариот , включая нематод, такие как C. elegans и Fruit Fly, Drosophila melanogaster . ^{[ 3 ]} Гены рРНК часто существуют в оперонах, которые были обнаружены в ряде эукариот, включая хордовые . Оперон состоит из нескольких структурных генов , расположенных под общим промотором и регулируемых общим оператором. Он определяется как набор соседних структурных генов, а также смежные регуляторные сигналы, которые влияют на транскрипцию структурных генов. ⁵^{[ 12 ]} Регуляторы данного оперона, включая репрессоры , корепрессоры и активаторы , не обязательно закодированы этим опероном. Местоположение и состояние регуляторов, промотора, оператора и структурных последовательностей ДНК могут определять эффекты общих мутаций.

Опероны связаны с регулированием , стимулонами и модулонами ; Принимая во внимание, что опероны содержат набор генов, регулируемых тем же оператором, регулоны содержат набор генов в регуляции с помощью одного регуляторного белка, а стимулоны содержат набор генов в регуляции одним клеточным стимулом. Согласно его авторам, термин «оперон» получен из глагола «для работы». ^{[ 13 ]}

Как единица транскрипции

Оперон содержит один или несколько структурных генов , которые обычно транскрибируются в одну полицистронную мРНК (единственная молекула мРНК, которая кодирует более одного белка ). Тем не менее, определение оперона не требует, чтобы мРНК была полицистронтонической, хотя на практике обычно это так. ^{[ 6 ]} Вверх по течению от структурных генов лежит промоторная последовательность, которая обеспечивает сайт РНК -полимеразы для связывания и инициации транскрипции. Вблизи промотора лежит участок ДНК, называемую оператором .

Опероны против кластеризации прокариотических генов

Все структурные гены оперона включаются или выключены вместе из -за одного промотора и оператора выше по течению, но иногда необходим больший контроль над экспрессией генов. Чтобы достичь этого аспекта, некоторые бактериальные гены расположены рядом вместе, но для каждого из них есть специфический промотор; Это называется кластеризацией генов . Обычно эти гены кодируют белки, которые будут работать вместе в одном и том же пути, таких как метаболический путь. Кластеризация генов помогает прокариотической клетке продуцировать метаболические ферменты в правильном порядке. ^{[ 14 ]} В одном исследовании было утверждено, что в ASGARD (Archaea) гены кодирующих рибосомальный белок встречаются в кластерах, которые менее консервативны в их организации, чем в других археи ; Чем ближе Асгард (археа) к эукариотам , тем более диспергированным является расположение генов кодирующих рибосом. ^{[ 15 ]}

Общая структура

Оперон состоит из 3 основных компонентов ДНК:

Промотор - нуклеотидная ген последовательность, которая позволяет транскрибировать . Промотор распознается РНК -полимеразой , которая затем инициирует транскрипцию. При синтезе РНК промоторы указывают, какие гены следует использовать для создания Мессенджера РНК - и, как следствие, контролируют, какие белки продуцируют клетка.
Оператор - сегмент ДНК , с которой связывает репрессор . Это классически определено в опероне LAC как сегмент между промотором и генами оперона. ^{[ 16 ]} Главный оператор (O1) в лаковом опероне расположен немного ниже по течению от промотора; Два дополнительных оператора, O2 и O3 расположены в -82 и +412 соответственно. В случае репрессора белок репрессора физически препятствует РНК -полимеразу из транскрибирования генов.
Структурные гены -гены, которые совместно регулируются опероном.

Не всегда включен в оперон, но важным в его функции является регуляторный ген , постоянно экспрессированный ген, который кодирует белки репрессора . Регуляторный ген не должен находиться в примыкании к или даже рядом с опероном, чтобы контролировать его. ^{[ 17 ]}

Индуктор . (малая молекула) может вытеснить репрессор (белок) из сайта оператора (ДНК), что приводит к невыполненному оперону

В качестве альтернативы, корепрессор может связываться с репрессором, чтобы обеспечить его привязку к сайту оператора. Хороший пример этого типа регулирования можно увидеть для оперона TRP .

Регулирование

Контроль оперона - это тип генной регуляции , которая позволяет организмам регулировать экспрессию различных генов в зависимости от условий окружающей среды. Регламент оперона может быть либо отрицательным, либо положительным путем индукции или репрессий. ^{[ 16 ]}

Отрицательный контроль включает в себя связывание репрессора с оператором для предотвращения транскрипции.

В негативных индуцибельных оперонах регуляторный репрессорный белок обычно связан с оператором, который предотвращает транскрипцию генов на опероне. Если присутствует молекула индуктора , она связывается с репрессором и изменяет свою конформацию, чтобы она не могла связываться с оператором. Это допускает выражение оперона. Оперон LAC представляет собой негативно контролируемый индуцибельный оперон, где молекулой индуктора является аллолактозой .
В отрицательных репрессируемых оперонах обычно происходит транскрипция оперона. Репрессорные белки продуцируются геном регулятора , но они не могут связываться с оператором в их нормальной конформации. Однако некоторые молекулы, называемые корепрессорами, связаны с репрессорным белком, вызывая конформационное изменение в активном сайте. Активированный репрессорный белок связывается с оператором и предотвращает транскрипцию. Оперон TRP , участвующий в синтезе триптофана (который сам действует как корепрессор), является отрицательно контролируемым репрессируемым опероном.

Опероны также могут контролироваться положительно. При положительном контроле белок активатора стимулирует транскрипцию путем связывания с ДНК (обычно на месте, отличном от оператора).

В положительных индуцибельных оперонах белки активатора обычно не могут связываться с соответствующей ДНК. Когда индуктор связан белком активатора, он претерпевает изменение конформации, чтобы он мог связываться с ДНК и активировать транскрипцию. Примеры положительных индуцируемых оперонов включают в себя семейство транскрипционных активаторов MERR.
В положительных репрессируемых оперонах белки активатора обычно связаны с соответствующим сегментом ДНК. Однако, когда ингибитор связан активатором, он предотвращается связывать ДНК. Это останавливает активацию и транскрипцию системы.

Лак оперон

LAC . Operon модельной бактерии Escherichia coli был первым опероном, который был обнаружен и дает типичный пример функции оперона Он состоит из трех соседних структурных генов , промотора , терминатора и оператора . Оперон LAC регулируется несколькими факторами, включая наличие глюкозы и лактозы . Это может быть активировано аллолактозой . Лактоза связывается с белком репрессора и предотвращает подавление транскрипции генов. Это пример редере оцениваемой (из выше: отрицательный индуцируемый) модель. Таким образом, это отрицательный индуцибельный оперон, вызванный присутствием лактозы или аллолактозы.

Оперон TRP

Обнаруженный в 1953 году Жаком Монодом и его коллегами, оперон TRP в E. coli был первым репрессируемым опероном, который был обнаружен. В то время как лак -оперон может быть активирован химическим ( аллолактозой ), оперон триптофана (TRP) ингибируется химическим (триптофан). Этот оперон содержит пять структурных генов: TRP E, TRP D, TRP C, TRP B и TRP A, которые кодирует триптофан -синтетазу . Он также содержит промотор, который связывается с РНК -полимеразой, и оператор, который блокирует транскрипцию, когда связывается с белком, синтезированным геном репрессора (TRP R), который связывается с оператором. В опероне LAC лактоза связывается с репрессором белка и предотвращает его подавление транскрипции генов, в то время как в опероне TRP триптофан связывается с репрессорным белком и позволяет ему репрессировать транскрипцию генов. Также в отличие от оперона LAC, оперон TRP содержит лидер -пептид и последовательность аттенюатора , которая обеспечивает градуированную регуляцию. ^{[ 18 ]} Это пример модели ядра .

Прогнозирование числа и организации оперонов

Число и организация оперонов были изучены наиболее критически в E. coli . В результате прогнозы могут быть сделаны на основе геномной последовательности организма.

Один метод прогнозирования использует межгенное расстояние между кадрами считывания в качестве основного предиктора количества оперонов в геноме. Разделение просто меняет раму и гарантирует, что чтение через эффективное. Существуют более длительные растяжки, когда опероны начинаются и останавливаются, часто до 40–50 оснований. ^{[ 19 ]}

Альтернативный метод для прогнозирования оперонов основан на поиске кластеров генов, где генный порядок и ориентация сохраняются в двух или более геномах. ^{[ 20 ]}

Прогнозирование оперона еще более точное, если рассматривается функциональный класс молекул. Бактерии кластеризировали свои рамки считывания в единицы, секвестрированные со стороны совместного воздействия в белковых комплексах, общих путях или общих субстратах и транспортерах. Таким образом, точный прогноз будет включать все эти данные, действительно сложную задачу.

Лаборатория Pascale Cossart была первой, кто экспериментально выявил все опероны микроорганизма, Listeria Monocytogenes . 517 Polycistronic Operons перечислены в исследовании 2009 года, описывающем глобальные изменения в транскрипции, которые происходят в L. monocytogenes в различных условиях. ^{[ 21 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Sadava DE, Hillis DM, Heller HC, Berenbaum M (2009). Жизнь: наука о биологии (9 -е изд.). Макмиллан. п. 349. ISBN 978-1-4292-1962-4 .
^ Lodish H, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnel J (2000). «Глава 9: Молекулярное определение гена». Молекулярная клеточная биология . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Kominek J, Doering DT, Opulente DA, Shen XX, Zhou X, Devirgilio J, Hulfachor AB, Groenewald M, McGee MA, Karlen SD, Kurtzman CP, Rokas A, Hittinger CT (март 2019). «Эукариотическое приобретение бактериального оперона» . Клетка . 176 (6): 1356–1366.e10. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.034 . PMC 7295392 . PMID 30799038 .
^ Spieth J, Brooke G, Kuersten S, Lea K, Blumenthal T (май 1993). «Опероны в C. elegans: Polycistronic мРНК-предшественники обрабатываются путем переодевания SL2 в нижестоящие области кодирования». Клетка . 73 (3): 521–32. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90139-H . PMID 8098272 . S2CID 26918553 .
^ Brogna S, Ashburner M (апрель 1997 г.). «Связанный с ADH ген Drosophila melanogaster экспрессируется как функциональная РНК дицистрнического мессенджера: мультигенная транскрипция в более высоких организмах» . Embo Journal . 16 (8): 2023–31. doi : 10.1093/emboj/16.8.2023 . PMC 1169805 . PMID 9155028 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Блюменталь Т (ноябрь 2004 г.). «Опероны у эукариот» . Брифинги в функциональной геномике и протеомике . 3 (3): 199–211. doi : 10.1093/bfgp/3.3.199 . PMID 15642184 .
^ «Определение оперона» . Медицинский словарь . Medicinenet.com . Получено 30 декабря 2012 года .
^ Лю Дж., Мушегиан А (июль 2004 г.). «Смещения генов протеазы ProHead в поздних оперонах бактериофагов двухцепочечных ДНК» . Журнал бактериологии . 186 (13): 4369–75. doi : 10.1128/jb.186.13.4369-4375.2004 . PMC 421614 . PMID 15205439 .
^ «Бактериофаги используют опероны» . Прокариотический контроль генов . Дартмут -колледж. Архивировано из оригинала 28 января 2013 года . Получено 30 декабря 2012 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Джейкоб Ф., Перрин Д., Санчес С., Монод Дж (февраль 1960 г.). «[Оперон: группа генов с экспрессией, скоординированной оператором]» [Оперон: группа генов с экспрессией, координируемой оператором] (PDF) . Comptes rendus ebmomadaires des séances de l'Académie des Sciences (факсимильная версия перепечатана в 2005 году) (на французском языке). 250 (6): 1727–9. PMID 14406329 . Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2015-08-27 .
^ Шафи, Томас; Лоу, Рохан (2017). «Эукариотическая и прокариотическая структура генов» . Викиджурнал медицины . 4 (1). doi : 10.15347/wjm/2017.002 . ISSN 2002-4436 .
^ Миллер Дж. Х., Сузуки Д.Т., Гриффитс А.Дж., Левонтин Р.К., Уэсслер С.Р., Гелбарт В.М. (2005). Введение в генетический анализ (8 -е изд.). Сан -Франциско: WH Freeman. п. 740. ISBN 978-0-7167-4939-4 .
^ Джейкоб Ф (май 2011 г.). «Рождение оперона» . Наука . 332 (6031): 767. Bibcode : 2011sci ... 332..767j . doi : 10.1126/science.1207943 . PMID 21566161 .
^ Ли JM, Sonnhammer El (май 2003 г.). «Анализ геномных генов путей у эукариот» . Исследование генома . 13 (5): 875–82. doi : 10.1101/gr.737703 . PMC 430880 . PMID 12695325 .
^ Tirumalai MR, Sivaraman RV, Kutty La, Song El, Fox GE (сентябрь 2003 г.). «Организация рибосомного белкового кластера в Asgard Archaea» . Археи . 2023 : 1–16. doi : 10.1155/2023/5512414 . PMC 10833476 . PMID 38314098 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Левин Б. (1990). Гены IV (4 -е изд.). Оксфорд: издательство Оксфордского университета. С. 243–58 . ISBN 978-0-19-854267-4 .
^ Майер Г. «Бактериология - глава девять генетических регуляторных механизмов» . Микробиология и иммунология онлайн . Университет Южной Каролины Школа медицины . Получено 30 декабря 2012 года .
^ Cummings MS, Klug WS (2006). Концепции генетики (8 -е изд.). Верхняя Седл -Ривер, Нью -Джерси: Пирсон Образование. С. 394–402. ISBN 978-0-13-191833-7 .
^ Salgado H, Moreno-Hagelsieb G, Smith TF, Collado-Vides J (июнь 2000 г.). «Опероны в Escherichia coli: геномный анализ и прогнозы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6652–7. Bibcode : 2000pnas ... 97.6652S . doi : 10.1073/pnas.110147297 . PMC 18690 . PMID 10823905 .
^ Ermolaeva MD, White O, Salzberg SL (март 2001 г.). «Прогнозирование оперонов в микробных геномах» . Исследование нуклеиновых кислот . 29 (5): 1216–21. doi : 10.1093/nar/29.5.1216 . PMC 29727 . PMID 11222772 .
^ Тодо-арана А., Дюссургет О., Никитас Г., Сесто Н., Гу-Ревиле Х., Балестрино Д., Ло Е., Грпенленд Дж., Тенсуу Т., Вейткевичюс К., Бартелми М, Вергассола М., Нахори М.А., Соубигу Г., Регнал. JY, Lecuit M, Johansson J, Cossart P (июнь 2009 г.). «Листерия транскационный ландшафт от сапрофизма до вирулентности». Природа . 459 (7249): 950–6. Bibcode : 2009natur.459..950t . Doi : 10.1038/nature08080 . PMID 19448609 . S2CID 4341657 .

Внешние ссылки

Mycobacterium tuberculosis H37RV Корреляционный браузер оперокон
OBD - база данных оперонов (хотя немного неловко в использовании)

[1] Sadava DE, Hillis DM, Heller HC, Berenbaum M (2009). Жизнь: наука о биологии (9 -е изд.). Макмиллан. п. 349. ISBN 978-1-4292-1962-4 .

[2] Lodish H, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnel J (2000). «Глава 9: Молекулярное определение гена». Молекулярная клеточная биология . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8 .

[Kominek-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Kominek J, Doering DT, Opulente DA, Shen XX, Zhou X, Devirgilio J, Hulfachor AB, Groenewald M, McGee MA, Karlen SD, Kurtzman CP, Rokas A, Hittinger CT (март 2019). «Эукариотическое приобретение бактериального оперона» . Клетка . 176 (6): 1356–1366.e10. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.034 . PMC 7295392 . PMID 30799038 .

[4] Spieth J, Brooke G, Kuersten S, Lea K, Blumenthal T (май 1993). «Опероны в C. elegans: Polycistronic мРНК-предшественники обрабатываются путем переодевания SL2 в нижестоящие области кодирования». Клетка . 73 (3): 521–32. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90139-H . PMID 8098272 . S2CID 26918553 .

[5] Brogna S, Ashburner M (апрель 1997 г.). «Связанный с ADH ген Drosophila melanogaster экспрессируется как функциональная РНК дицистрнического мессенджера: мультигенная транскрипция в более высоких организмах» . Embo Journal . 16 (8): 2023–31. doi : 10.1093/emboj/16.8.2023 . PMC 1169805 . PMID 9155028 .

[Operons_in_eukaryotes-6] Jump up to: ^а ^{беременный} Блюменталь Т (ноябрь 2004 г.). «Опероны у эукариот» . Брифинги в функциональной геномике и протеомике . 3 (3): 199–211. doi : 10.1093/bfgp/3.3.199 . PMID 15642184 .

[7] «Определение оперона» . Медицинский словарь . Medicinenet.com . Получено 30 декабря 2012 года .

[Liu_2004-8] Лю Дж., Мушегиан А (июль 2004 г.). «Смещения генов протеазы ProHead в поздних оперонах бактериофагов двухцепочечных ДНК» . Журнал бактериологии . 186 (13): 4369–75. doi : 10.1128/jb.186.13.4369-4375.2004 . PMC 421614 . PMID 15205439 .

[9] «Бактериофаги используют опероны» . Прокариотический контроль генов . Дартмут -колледж. Архивировано из оригинала 28 января 2013 года . Получено 30 декабря 2012 года .

[Jacob1960-10] Jump up to: ^а ^{беременный} Джейкоб Ф., Перрин Д., Санчес С., Монод Дж (февраль 1960 г.). «[Оперон: группа генов с экспрессией, скоординированной оператором]» [Оперон: группа генов с экспрессией, координируемой оператором] (PDF) . Comptes rendus ebmomadaires des séances de l'Académie des Sciences (факсимильная версия перепечатана в 2005 году) (на французском языке). 250 (6): 1727–9. PMID 14406329 . Архивировано из оригинала (PDF) 2016-03-04 . Получено 2015-08-27 .

[ShafeeLowe2017-11] Шафи, Томас; Лоу, Рохан (2017). «Эукариотическая и прокариотическая структура генов» . Викиджурнал медицины . 4 (1). doi : 10.15347/wjm/2017.002 . ISSN 2002-4436 .

[12] Миллер Дж. Х., Сузуки Д.Т., Гриффитс А.Дж., Левонтин Р.К., Уэсслер С.Р., Гелбарт В.М. (2005). Введение в генетический анализ (8 -е изд.). Сан -Франциско: WH Freeman. п. 740. ISBN 978-0-7167-4939-4 .

[13] Джейкоб Ф (май 2011 г.). «Рождение оперона» . Наука . 332 (6031): 767. Bibcode : 2011sci ... 332..767j . doi : 10.1126/science.1207943 . PMID 21566161 .

[14] Ли JM, Sonnhammer El (май 2003 г.). «Анализ геномных генов путей у эукариот» . Исследование генома . 13 (5): 875–82. doi : 10.1101/gr.737703 . PMC 430880 . PMID 12695325 .

[15] Tirumalai MR, Sivaraman RV, Kutty La, Song El, Fox GE (сентябрь 2003 г.). «Организация рибосомного белкового кластера в Asgard Archaea» . Археи . 2023 : 1–16. doi : 10.1155/2023/5512414 . PMC 10833476 . PMID 38314098 .

[blewin-16] Jump up to: ^а ^{беременный} Левин Б. (1990). Гены IV (4 -е изд.). Оксфорд: издательство Оксфордского университета. С. 243–58 . ISBN 978-0-19-854267-4 .

[17] Майер Г. «Бактериология - глава девять генетических регуляторных механизмов» . Микробиология и иммунология онлайн . Университет Южной Каролины Школа медицины . Получено 30 декабря 2012 года .

[18] Cummings MS, Klug WS (2006). Концепции генетики (8 -е изд.). Верхняя Седл -Ривер, Нью -Джерси: Пирсон Образование. С. 394–402. ISBN 978-0-13-191833-7 .

[19] Salgado H, Moreno-Hagelsieb G, Smith TF, Collado-Vides J (июнь 2000 г.). «Опероны в Escherichia coli: геномный анализ и прогнозы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6652–7. Bibcode : 2000pnas ... 97.6652S . doi : 10.1073/pnas.110147297 . PMC 18690 . PMID 10823905 .

[20] Ermolaeva MD, White O, Salzberg SL (март 2001 г.). «Прогнозирование оперонов в микробных геномах» . Исследование нуклеиновых кислот . 29 (5): 1216–21. doi : 10.1093/nar/29.5.1216 . PMC 29727 . PMID 11222772 .

[21] Тодо-арана А., Дюссургет О., Никитас Г., Сесто Н., Гу-Ревиле Х., Балестрино Д., Ло Е., Грпенленд Дж., Тенсуу Т., Вейткевичюс К., Бартелми М, Вергассола М., Нахори М.А., Соубигу Г., Регнал. JY, Lecuit M, Johansson J, Cossart P (июнь 2009 г.). «Листерия транскационный ландшафт от сапрофизма до вирулентности». Природа . 459 (7249): 950–6. Bibcode : 2009natur.459..950t . Doi : 10.1038/nature08080 . PMID 19448609 . S2CID 4341657 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]