Антисмысловая терапия
Антисмысловая терапия — это форма лечения, в которой используются антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) для воздействия на информационную РНК (мРНК). ASO способны изменять экспрессию мРНК посредством различных механизмов, включая рибонуклеазой H распад пре-мРНК, опосредованный экзонов , прямую стерическую блокировку и модуляцию содержимого посредством связывания сайта сплайсинга с пре-мРНК. [1] Несколько ASO были одобрены в США, Европейском Союзе и других странах.
Номенклатура [ править ]
Общей основой антисмысловых олигонуклеотидных препаратов является -rsen. Подсистема -вирсен обозначает противовирусные антисмысловые олигонуклеотиды. [2]
Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]
полураспада стабильность Период и
В препаратах на основе АСО используются сильно модифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновых кислот , которые обеспечивают широкое распространение в тканях с очень длительным периодом полураспада. [3] [4] [5] Например, многие препараты на основе АСО содержат фосфоротиоатные замены и модификации 2'-сахара для ингибирования деградации нуклеазы , что обеспечивает доставку в клетки без носителя. [6] [7]
in vivo Доставка [ править ]
Фосфоротиоатные АСО можно доставлять в клетки без использования средства доставки. АСО не проникают через гематоэнцефалический барьер при системной доставке, но могут распределяться по нервной системе при введении в спинномозговую жидкость, как правило, интратекально . Новые составы с использованием конъюгированных лигандов значительно повышают эффективность доставки и специфическое нацеливание на тип клеток. [6]
Одобренные лечения методы
Боковой амиотрофический склероз [ править ]
Тоферсен (продаваемый как Qalsody) был одобрен FDA для лечения SOD1-ассоциированного бокового амиотрофического склероза (БАС) в 2023 году. [8] Он был разработан компанией Biogen по лицензионному соглашению с Ionis Pharmaceuticals. В ходе испытаний было обнаружено, что препарат снижает уровни биомаркера БАС, изменение света нейрофиламентов, а в ходе долгосрочных исследований замедляет течение заболевания. [8] В соответствии с условиями программы ускоренного одобрения FDA, подтверждающее исследование будет проведено на предсимптомных носителях генов для получения дополнительных доказательств. [9]
Баттена Болезнь
Миласен — это новый индивидуальный терапевтический препарат, разработанный и одобренный FDA для лечения болезни Баттена . Эта терапия служит примером персонализированной медицины. [10] [11]
В 2019 году был опубликован отчет с подробным описанием разработки миласена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для лечения болезни Баттена , в соответствии с исследовательским клиническим протоколом с расширенным доступом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [10] Миласен «сам по себе остается исследуемым препаратом и не подходит для лечения других пациентов с болезнью Баттена», поскольку он был адаптирован для конкретной мутации одного пациента. [10] Однако это пример индивидуализированного терапевтического вмешательства геномной медицины . [10] [12]
Цитомегаловирусный ретинит [ править ]
Фомивирсен (продаваемый как Витравен) был одобрен FDA США в августе 1998 года для лечения цитомегаловирусного ретинита . [13]
Мышечная дистрофия Дюшенна [ править ]
Несколько морфолиноолигонуклеотидов были одобрены для лечения определенных групп мутаций, вызывающих мышечную дистрофию Дюшенна . В сентябре 2016 года этеплирсен (ExonDys51) получил одобрение FDA. [14] для лечения случаев, когда может быть полезно пропустить экзон 51 транскрипта дистрофина. В декабре 2019 года голодирсен (Виондис 53) получил одобрение FDA. [15] для лечения случаев, когда может быть полезно пропустить экзон 53 транскрипта дистрофина. В августе 2020 года вилтоларсен (Вилтепсо) получил одобрение FDA для лечения случаев, в которых может помочь пропуск экзона 53 транскрипта дистрофина. [16]
семейной Синдром хиломикронемии
Воланесорсен был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) для лечения синдрома семейной хиломикронемии в мае 2019 года. [17] [18]
Семейная гиперхолестеринемия
В январе 2013 года мипомерсен (продаваемый под торговой маркой Кинамро) был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии . [19] [20] [21]
Наследственный транстиретин амилоидоз опосредованный -
Инотерсен получил одобрение FDA для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза в октябре 2018 года. [22] Заявке на инотерсен был присвоен статус орфанного препарата . [22] Он был разработан компанией Ionis Pharmaceuticals и лицензирован компанией Akcea Therapeutics . Патисиран (продается под торговой маркой Onpattro) был разработан компанией Alnylam Pharmaceuticals , а также одобрен для использования в США и ЕС в 2018 году под обозначением орфанного препарата. [23] Механизм его действия заключается в активном веществе малых интерферирующих РНК (миРНК) , которое позволяет ему вмешиваться и блокировать выработку транснтиретина . [24] Таким образом, это был первый терапевтический препарат на основе siRNA, одобренный FDA. [23]
Спинальная мышечная атрофия [ править ]
В 2004 году началась разработка антисмысловой терапии спинальной мышечной атрофии . В последующие годы антисмысловой олигонуклеотид, позже названный нузинерсеном, был разработан компанией Ionis Pharmaceuticals в рамках лицензионного соглашения с Biogen . В декабре 2016 года нусинерсен получил одобрение регулирующих органов от FDA. [25] [26] и вскоре после этого от других регулирующих органов по всему миру.
терапия Исследовательская
клинические Текущие испытания
По состоянию на 2020 год более 50 антисмысловых олигонуклеотидов находились в клинических испытаниях, в том числе более 25 — в расширенных клинических исследованиях (фаза II или III). [27] [28]
фазы Испытания III
Наследственный транстиретин амилоидоз опосредованный -
Последующий препарат Инотерсена разрабатывается компанией Ionis Pharmaceuticals по лицензии Akcea Therapeutics для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. В этом составе АСО конъюгирован с N-ацетилгалактозамином, что обеспечивает специфичную для гепатоцитов доставку, значительно снижая требования к дозировке и профиль побочных эффектов, одновременно увеличивая уровень снижения транстиретина у пациентов.
Болезнь Хантингтона [ править ]
Томинерсен (также известный как IONIS-HTT Rx и RG6042) был протестирован в 3-й фазе исследования болезни Хантингтона. [29] хотя это исследование было прекращено 21 марта 2021 г. из-за недостаточной эффективности. [30] В настоящее время лицензия на его использование принадлежит компании Roche от Ionis Pharmaceuticals.
фазы I Испытания II и
Клинические испытания продолжаются для ряда заболеваний и состояний, в том числе:
Акромегалия , возрастная дегенерация желтого пятна , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , аутосомно-доминантный пигментный ретинит , бета-талассемия , сердечно-сосудистые заболевания , повышенный уровень липопротеина(а) , [31] Центороглеарная миопатия , коагулопатии , , муковисцидоз , мышечная дистрофия Дюшенна диабет , эпидермолиз буллоза Дистрофика , Семейная хиломикронеемия , лобносочевая деменция , Фухса , дистрофия , лелеполитическое эридиация , летополиция , -этерейерия Ophy лето лето -этерапия , Non -алкогольная жировая болезнь печени , болезнь Паркинсона , рак предстательной железы , болезнь Штаргардта , , экспрессирующий STAT3 рак , синдром Ушера .
Доклиническая разработка
Несколько ASO в настоящее время исследуются на моделях болезни Александера . [32] ATXN2 (ген) и FUS (ген) боковой амиотрофический склероз , синдром Ангельмана , [33] болезнь Лафора , лимфома , множественная миелома , миотоническая дистрофия , болезнь Паркинсона , [34] болезнь Пелицеуса-Мерцбахера , [35] [36] и прионовая болезнь , [37] Правый синдром , [38] спиноцеребеллярная атаксия 3 типа .
См. также [ править ]
- антисмысловой
- Антисмысловая мРНК
- Запертая нуклеиновая кислота
- Морфолино
- Синтез олигонуклеотидов
- Пептид-нуклеиновая кислота
- РНК-интерференция (использующая двухцепочечную РНК)
Ссылки [ править ]
- ^ Моркос, Пенсильвания (июнь 2007 г.). «Достижение целевого и поддающегося количественной оценке изменения сплайсинга мРНК с олигонуклеотидами морфолино». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 358 (2): 521–7. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.04.172 . ПМИД 17493584 .
- ^ Международные непатентованные наименования (МНН) биологических и биотехнологических веществ.
- ^ Вайс, Б. (редактор): Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды и антисмысловая РНК: новые фармакологические и терапевтические агенты, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 1997. ISBN 0849385520 ISBN 9780849385520
- ^ Вайс Б., Давидкова Г., Чжоу Л.В. (март 1999 г.). «Технология антисмысловых РНК для изучения и модуляции биологических процессов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (3): 334–58. дои : 10.1007/s000180050296 . ПМЦ 11146801 . ПМИД 10228554 . S2CID 9448271 .
- ^ Гудчайлд Дж (2011). «Терапевтические олигонуклеотиды». Методы молекулярной биологии. Том. 764. стр. 1–15. дои : 10.1007/978-1-61779-188-8_1 . ISBN 978-1-61779-187-1 . ПМИД 21748630 .
{{cite book}}: Отсутствует или пусто|title=( помощь ) - ^ Перейти обратно: а б Беннетт К.Ф., Суэйзи Э.Э. (2010). «Терапия, нацеленная на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 259–93. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 . ПМИД 20055705 .
- ^ Сюй Л, Anchordoquy T (январь 2011 г.). «Тенденции доставки лекарств в клинических исследованиях и трансляционной медицине: проблемы и возможности в доставке терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот» . Журнал фармацевтических наук . 100 (1): 38–52. дои : 10.1002/jps.22243 . ПМК 3303188 . ПМИД 20575003 .
- ^ Перейти обратно: а б «Тоферсен» . Ассоциация БАС . Проверено 25 апреля 2023 г.
- ^ Исследования, Центр оценки лекарств и (25 апреля 2023 г.). «FDA одобрило лечение бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией гена SOD1» . FDA .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ким, Джинкук; Ху, Чуньгуан; Муфавад Эль Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э.; Дувиль, Джули; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К.; Голдкинд, Сара Ф.; Ли, Ынчжон А.; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри (9 октября 2019 г.). «Индивидуальная олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (17): 1644–1652. дои : 10.1056/NEJMoa1813279 . ISSN 0028-4793 . ПМК 6961983 . ПМИД 31597037 .
- ^ Галлахер, Джеймс (12 октября 2019 г.). «Уникальный препарат для девочки со смертельным заболеванием головного мозга» . Проверено 14 октября 2019 г.
- ^ «Препарат был создан только для одного ребенка, что вселяет надежду на будущее индивидуальной медицины» . www.wbur.org . Проверено 14 октября 2019 г.
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Витравен (интравитреальная инъекция Фомивирсена натрия) NDA № 20-961» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Проверено 22 сентября 2020 г.
- ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, Силвер-Спрингс, Мэриленд. Пресс-релиз: FDA выдает ускоренное одобрение первого препарата для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, 19 сентября 2016 г. Архивировано 2 августа 2019 г. на Wayback Machine.
- ^ «FDA предоставляет ускоренное одобрение первому таргетному лечению редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 12 декабря 2019 года. Архивировано из оригинала 13 декабря 2019 года . Проверено 12 декабря 2019 г.
- ^ «FDA одобрило таргетное лечение редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 12 августа 2020 г. Проверено 12 августа 2020 г.
- ^ «Akcea и Ionis объявляют об одобрении применения Waylivra (volanesorsen) в Европейском Союзе» (пресс-релиз). Акчеа Терапевтикс. 7 мая 2019 года . Проверено 22 сентября 2020 г. - через GlobeNewswire.
- ^ «Вайливра ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 24 сентября 2018 года . Проверено 22 сентября 2020 г.
- ^ «Пакет одобрения препарата: Кинамро (мипомерсен натрия) для инъекций, NDA № 203568» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Проверено 22 сентября 2020 г.
- «Краткий отчет» (PDF) .
- ^ Поллак А (29 января 2013 г.). «FDA одобрило генетический препарат для лечения редких заболеваний» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ «FDA одобрило новый орфанный препарат Кинамро для лечения наследственного холестерина» . Жестокие биотехнологии . 29 января 2013 года . Проверено 7 марта 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Назначение и одобрение орфанного препарата Инотерсен» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 24 июля 2012 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2019 г. . Проверено 18 декабря 2019 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Перейти обратно: а б «FDA одобрило первую в своем роде таргетную терапию на основе РНК для лечения редкого заболевания» . Кейс-медицинское исследование . 10.08.2018. doi : 10.31525/fda2-ucm616518.htm . ISSN 2643-4652 . S2CID 240302876 .
- ^ Кристен, Арнт В.; Аджруд-Дрисс, Сенда; Консейсан, Изабель; Горевич, Питер; Кириакидес, Феодор; Обичи, Лаура (01 февраля 2019 г.). «Патисиран, РНКи-терапевтическое средство для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза» . Управление нейродегенеративными заболеваниями . 9 (1): 5–23. дои : 10.2217/nmt-2018-0033 . ISSN 1758-2024 . ПМИД 30480471 . S2CID 53756758 .
- ^ Вадман М. (23 декабря 2016 г.). «Обновлено: FDA одобрило препарат, который спасает детей со смертельным нейродегенеративным заболеванием» . Наука . дои : 10.1126/science.aal0476 .
- ^ Грант C (27 декабря 2016 г.). «Неожиданное одобрение препарата — праздничный подарок для Biogen» . Уолл Стрит Джорнал . ISSN 0099-9660 . Проверено 27 декабря 2016 г.
- ^ Беннетт К.Ф., Суэйзи Э.Э. (2010). «Терапия, нацеленная на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 259–93. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654 . ПМИД 20055705 .
- ^ Уоттс Дж. К., Кори Д. Р. (январь 2012 г.). «Заглушение генов болезней в лаборатории и клинике» . Журнал патологии . 226 (2): 365–79. дои : 10.1002/путь.2993 . ПМЦ 3916955 . ПМИД 22069063 .
- ^ Миллер, Тимоти; Кудкович, Мерит; Шоу, Памела Дж.; Андерсон, Питер М.; Атасси, Назем; Бучелли, Роберт С.; Генге, Анджела; Гласс, Джонатан; Ладха, Шафик; Людольф, Альберт Л.; Марагакис, Николас Дж. (09 июля 2020 г.). «Фазы 1–2 испытаний антисмысловых олигонуклеотидов при БАС SOD1» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (2): 109–119. дои : 10.1056/NEJMoa2003715 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 32640130 .
- ^ «Roche прекращает исследование некогда многообещающего препарата томинерсена, связанного с болезнью Хантингтона» . Рейтер . 2021-03-23 . Проверено 25 марта 2021 г.
- ^ Лангстед, Энн; Нордестгаард, Бёрге Г. (20 мая 2019 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на липопротеин (а)» . Текущие отчеты об атеросклерозе . 21 (8): 30. дои : 10.1007/s11883-019-0792-8 . ISSN 1534-6242 . ПМИД 31111240 . S2CID 160014574 .
- ^ Хагеманн, Трейси Л.; Пауэрс, Берит; Мазур, Курт; Ким, Аниза; Уиллер, Стивен; Хунг, Джин; Суэйзи, Эрик; Мессинг, Олби (2018). «Антисмысловое подавление глиального фибриллярного кислого белка как лечение болезни Александера» . Анналы неврологии . 83 (1): 27–39. дои : 10.1002/ana.25118 . ISSN 1531-8249 . ПМК 5876100 . ПМИД 29226998 .
- ^ Мэн, Линьян; Уорд, Аманда Дж.; Чун, Сын; Беннетт, К. Франк; Боде, Артур Л.; Риго, Фрэнк (февраль 2015 г.). «На пути к терапии синдрома Ангельмана путем воздействия на длинную некодирующую РНК» . Природа . 518 (7539): 409–412. Бибкод : 2015Natur.518..409M . дои : 10.1038/nature13975 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 4351819 . ПМИД 25470045 .
- ^ Цянь, Хао; Канг, Синьцзян; Ху, Цзин; Чжан, Дунъян; Лян, Чжэнъюй; Мэн, Фань; Чжан, Сюань; Сюэ, Юаньчао; Маймон, Рой; Дауди, Стивен Ф.; Деварадж, Нил К. (июнь 2020 г.). «Изменение модели болезни Паркинсона с преобразованными in situ черными нейронами» . Природа . 582 (7813): 550–556. Бибкод : 2020Natur.582..550Q . дои : 10.1038/s41586-020-2388-4 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 7521455 . ПМИД 32581380 . S2CID 220051280 .
- ^ Элитт, Мэтью С.; Барбар, Лилианна; Шик, Х. Элизабет; Пауэрс, Берит Э.; Маэно-Хикичи, Юка; Мадхаван, Маюр; Аллан, Кевин С.; Наваш, Бараа С.; Геворкян Артур С.; Хунг, Стивенфен; Невин, Закари С. (01 июля 2020 г.). «Подавление протеолипидного белка спасает болезнь Пелицеуса-Мерцбахера» . Природа . 585 (7825): 397–403. Бибкод : 2020Natur.585..397E . дои : 10.1038/s41586-020-2494-3 . ISSN 1476-4687 . ПМК 7810164 . ПМИД 32610343 . S2CID 220309225 .
- ^ «Исследования открывают новый подход к лечению некоторых неврологических заболеваний» . www.medicalxpress.com . Проверено 23 июля 2020 г.
- ^ Раймонд, Грегори Дж.; Чжао, Хиен Чан; Гонка, Брент; Раймонд, Линн Д.; Уильямс, Кэти; Суэйзи, Эрик Э.; Граффам, Саманта; Ле, Джейсон; Кэрон, Тайлер; Статопулос, Жаклин; О'Киф, Ронда (22 августа 2019 г.). «Антисмысловые олигонуклеотиды продлевают выживаемость мышей, инфицированных прионами» . JCI-инсайт . 4 (16). doi : 10.1172/jci.insight.131175 . ISSN 0021-9738 . ПМЦ 6777807 . ПМИД 31361599 .
- ^ Штайнберг, Йехезкель; Чен, Хунмэй; Суонн, Джон В.; Хао, Шуан; Тан, Бин; Ву, Женью; Тан, Цзяньжун; Ван, Ин-Вуи; Лю, Чжаньдун; Риго, Фрэнк; Зогби, Худа Ю. (декабрь 2015 г.). «Обращение фенотипов у мышей с дупликацией MECP2 с использованием генетических спасательных или антисмысловых олигонуклеотидов» . Природа . 528 (7580): 123–126. Бибкод : 2015Natur.528..123S . дои : 10.1038/nature16159 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 4839300 . ПМИД 26605526 .
