болезнь Штаргардта
| болезнь Штаргардта | |
|---|---|
| Другие имена | Макулярная дистрофия и дегенерация Штаргардта, ювенильная макулярная дегенерация, желтое глазное дно |
 | |
| Оптическая когерентная томография используется для диагностики болезни Штаргардта. | |
| Специальность | Офтальмология |
| Симптомы | Потеря центрального зрения, низкая острота зрения. |
| Обычное начало | Детство |
| Продолжительность | Пожизненный |
| Причины | Генетический |
| Метод диагностики | Щелевая лампа |
| Уход | Никто |
Болезнь Штаргардта — наиболее распространенное наследственное моногенное заболевание сетчатки . [1] По первому описанию заболевания [2] он следует аутосомно-рецессивному типу наследования, который позже был связан с биаллельными вариантами гена ABCA4 (STGD1). Однако существуют заболевания, подобные Штаргардту, с имитирующими фенотипами, которые называются STGD3 и STGD4 и имеют аутосомно-доминантное наследование из-за дефектов генов ELOVL4 или PROM1 соответственно. Он характеризуется дегенерацией желтого пятна , которая начинается в детстве, подростковом или взрослом возрасте и приводит к прогрессирующей потере зрения. [3]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Манифестация обычно возникает в детстве или подростковом возрасте, хотя верхнего возрастного предела для манифестаций не существует, и возможно позднее начало. Основным симптомом является потеря остроты зрения, не поддающаяся коррекции очками. Это проявляется в отсутствии способности видеть мелкие детали при чтении или рассматривании удаленных объектов. Симптомы обычно развиваются в возрасте до 20 лет (средний возраст начала заболевания: ~17 лет). [4] и включают в себя: волнистое зрение, слепые пятна , размытость , потерю восприятия глубины , чувствительность к бликам, нарушение цветового зрения , [4] и трудности с адаптацией к тусклому освещению (задержка темновой адаптации). У разных людей наблюдаются большие различия в симптомах, а также в скорости ухудшения зрения. Потеря зрения может быть связана с накоплением побочных продуктов витамина А в фоторецепторных клетках, при этом периферическое зрение обычно страдает меньше, чем тонкое центральное ( фовеальное ) зрение. [ нужна ссылка ]
Генетика
[ редактировать ]Исторически, начиная с первого описания Штаргардтом его одноименного заболевания и до недавнего времени, диагноз ставился на основании изучения фенотипа с использованием осмотра и исследования глаза. С появлением генетического тестирования картина стала более сложной. То, что считалось одной болезнью, на самом деле, вероятно, представляет собой как минимум три разных заболевания, каждое из которых связано с разными генетическими изменениями. Поэтому в настоящее время определить, что такое болезнь Штаргардта, немного сложно. Болезнь Штаргардта (STGD1) вызывается биаллельными вариантами гена ABCA4 (т.е. аутосомно-рецессивными). Важно отметить, что точный генотип (т.е. комбинация обоих вариантов ABCA4) имеет высокую прогностическую ценность для возраста начала и прогрессирования заболевания. [5] [6] [7]
Аутосомно-доминантные заболевания, подобные Штаргардту, связаны с такими генами, как PROM1 (STGD3) или ELOVL4 (STGD4), миссенс-мутаций еще предстоит выяснить. роль [ нужна ссылка ]
Частота носительства аллелей ABCA4 в общей популяции составляет от 5 до 10%. [8] Различные комбинации генов ABCA4 приводят к разным возрастам возникновения и патологии сетчатки. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна функции ABCA4, и считается, что заболевание, связанное с ABCA4, играет роль в других заболеваниях, таких как пигментный ретинит, дистрофия колбочек и возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД). [9]
- STGD1: Безусловно, наиболее распространенной формой болезни Штаргардта является рецессивная форма, вызванная мутациями в гене ABCA4 . [10]
- STGD4: редкий доминантный дефект гена PROM1. [11] [9]
- STGD3: редкая доминантная форма болезни Штаргардта, вызванная мутациями гена ELOVL4 .
- Болезнь Штаргардта с поздним началом связана с миссенс- мутациями за пределами известных функциональных доменов ABCA4. [9]
Патофизиология
[ редактировать ]При STGD1 генетический дефект вызывает сбой в работе белка -транспортера АТФ-связывающей кассеты (ABCA4) цикла зрительной фототрансдукции . Дефект ABCA4 приводит к неправильному перемещению витамина А по сетчатке и ускоренному образованию токсичных димеров витамина А (также известных как бисретиноиды) и связанных с ними побочных продуктов распада. Димеры витамина А и другие побочные продукты широко считаются причиной STGD1. Таким образом, замедление образования димеров витамина А может привести к лечению болезни Штаргардта. Когда димеры и побочные продукты витамина А повреждают клетки сетчатки, флуоресцентные гранулы, называемые липофусцином. в пигментном эпителии сетчатки появляются [12] появляются, отражая такой ущерб.
типа «бабочка» При STGD4 дистрофия вызвана мутациями в гене, который кодирует мембраносвязанный белок, который участвует в удлинении жирных кислот с очень длинной цепью ( ELOVL4 ). [13]
Диагностика
[ редактировать ]Диагноз сначала ставится на основании клинического анализа анамнеза и осмотра, обычно с помощью щелевой лампы . Если обнаружены характерные особенности, проводимые исследования будут зависеть от местного оборудования и могут включать сканирующую лазерную офтальмоскопию , которая выявляет области автофлуоресценции , связанные с патологией сетчатки. Спектрально-доменная оптическая когерентная томография , электроретинография и микропериметрия также полезны в диагностических и прогностических целях. Флуоресцентная ангиография используется реже, чем раньше. За этими исследованиями может последовать генетическое тестирование, чтобы избежать ошибочного диагноза. Другие заболевания могут иметь схожие фенотипические особенности с болезнью Штаргардта, а само заболевание имеет несколько вариантов. В одном исследовании было обнаружено, что 35% пациентов с диагнозом болезни Штаргардта при физическом офтальмологическом обследовании были поставлены неправильные диагнозы при последующем генетическом тестировании. [14] Генетическое тестирование может быть использовано для установления правильного диагноза, для которого можно применить правильное лечение.
Уход
[ редактировать ]В настоящее время не существует генной терапии болезни Штаргардта. Однако офтальмологи рекомендуют меры, которые могут замедлить скорость прогрессирования. подтверждающих эти рекомендации, нет Проспективных клинических исследований, , но они основаны на научном понимании механизмов, лежащих в основе патологии заболевания. Есть три стратегии, которые врачи рекомендуют для снижения потенциального вреда: уменьшить воздействие на сетчатку вредного ультрафиолетового света , избегать избытка витамина А в надежде снизить накопление липофусцина и поддерживать хорошее общее состояние здоровья и диету. [ нужна ссылка ]
Подход MD Stem Cells с использованием стволовых клеток, полученных из костного мозга, показал эффективность при различных заболеваниях сетчатки. В Штаргардте у 94,1% пациентов зрение улучшилось или осталось стабильным, а результаты показали высокую статистическую значимость (р=0,0004). [15] Причины улучшения могут включать перенос органелл (митохондрий, лизосом), усиление очистки от токсичных побочных продуктов витамина А и нейропротекцию фоторецепторов. [16]
Ультрафиолетовый свет имеет больше энергии и имеет более разрушительный спектр длин волн, чем видимый свет. Чтобы смягчить это явление, некоторые офтальмологи могут порекомендовать пациенту носить широкополую шляпу или солнцезащитные очки, когда он находится на открытом воздухе. [17] Иногда врачи также советуют своим пациентам носить очки с желтыми тонами (которые фильтруют синий свет), когда они находятся в помещении, при искусственном освещении или перед цифровым экраном.
Некоторые продукты, особенно морковь, богаты витамином А, но его количество, поступающее с пищей, не является вредным. [17] Продукты с высоким содержанием витамина А часто имеют желтый или оранжевый цвет, например тыква, тыква и сладкий картофель, а некоторые, например печень, — нет. На рынке есть добавки, содержащие больше суточной нормы витамина А, которых следует избегать, но каждый человек должен обсудить это со своим врачом.
Курение, избыточный вес или ожирение, а также плохое качество питания также могут способствовать более быстрой дегенерации. С другой стороны, употребление жирной рыбы в диете, аналогичной той, которую врачи рекомендуют при возрастной дегенерации желтого пятна , можно использовать для замедления прогрессирования заболевания. [ нужна ссылка ]
Достижения в области технологий привели к появлению устройств, которые помогают пациентам Штаргардта, теряющим зрение, сохранять независимость. Вспомогательные средства для слабовидящих могут варьироваться от ручных линз до электронных устройств и могут позволить людям, потерявшим зрение, выполнять повседневную деятельность. [17] Некоторые пациенты могут даже выбрать личное обслуживание.
Прогноз
[ редактировать ]Долгосрочный прогноз для пациентов с болезнью Штаргардта широко варьируется и зависит от возраста начала заболевания и генетических аллелей . [5] [6] [7]
У большинства пациентов развивается юридическая слепота, а это означает, что центральное зрение при чтении будет потеряно. Однако исследования периметрии и микропериметрии показывают, что периферическая светочувствительность сохраняется в течение длительного времени у значительной части всех пациентов (т.е. >50%). [6] [18] Болезнь Штаргардта не оказывает влияния на общее состояние здоровья и продолжительность жизни нормальная. [19] Некоторые пациенты, обычно с поздней формой, могут сохранять отличную остроту зрения в течение длительного периода времени и, следовательно, способны выполнять такие задачи, как чтение или вождение автомобиля. [13]
Эпидемиология
[ редактировать ]В проспективном эпидемиологическом исследовании 2017 года, в котором приняли участие 81 пациент с STGD в течение 12 месяцев, частота встречаемости составляет от 1 до 1,28 на 10 000 человек. Средний возраст обращения составил 27 лет (диапазон 5–64 лет), большинство (90%) имели симптомы, медиана остроты зрения, эквивалентная Снеллену , 20/66. [20]
История
[ редактировать ]Карл Штаргардт (1875–1927) был немецким офтальмологом, родившимся в Берлине. Он изучал медицину в Кильском университете, получив квалификацию в 1899 году. Позже он стал руководителем офтальмологической клиники Боннского университета, а затем занял должность заведующего кафедрой офтальмологии в Марбургском университете. В 1909 г. он описал 7 пациентов с рецессивно наследуемой макулярной дистрофией, известной ныне как болезнь Штаргардта, описываемой как прогрессирующее и тяжелое снижение центрального зрения, развивающееся в первом и втором десятилетии жизни. [21] [2]
Исследовать
[ редактировать ]На разных стадиях проводится несколько клинических испытаний, включающих несколько потенциальных терапевтических областей, генную терапию, терапию стволовыми клетками, лекарственную терапию и искусственную сетчатку. В целом все они проверяют безопасность и преимущества соответствующих методов лечения в исследованиях фазы I или II . Эти исследования предназначены для оценки безопасности, дозы и эффективности у небольшого числа людей в фазе I, а в фазе II оцениваются аналогичные критерии в более крупной популяции, но включая более глубокое понимание потенциальных побочных эффектов. [ нужна ссылка ]
Генная терапия предназначена для вставки копии исправленного гена в клетки сетчатки. Надежда состоит в том, чтобы вернуть функцию клеток в норму, а лечение может остановить прогрессирование заболевания. Эта терапия не вернет нарушенное зрение в нормальное состояние. Исследование проводится в рамках партнерства компаний Sanofi и Oxford BioMedica . Лентивирусный вектор используется для доставки нормального гена в ткань-мишень посредством субретинальной инъекции. Терапия известна как SAR422459, и она была преждевременно прекращена из-за остановки разработки лекарственного препарата. [22]
Kubota Vision находится на третьей фазе клинических испытаний модулятора зрительного цикла, который модулирует активность RPE65 для лечения болезни Штаргардта. Kubota Vision опубликовала результаты исследования диапазона доз препарата, известного как Эмиксустат, с результатами, которые повлияют на выбор дозы для их фазы III исследования, которое завершится в июне 2022 года. [23]
Терапия стволовыми клетками включает введение клеток, способных созреть в дифференцированные и функционирующие клетки сетчатки. Эта терапия потенциально может остановить прогрессирование заболевания и в долгосрочной перспективе улучшить зрение. Чтобы улучшить зрение, этот метод должен будет воспроизвести сложную многослойную и нервную анатомию сетчатки . Существует ряд исследовательских групп, работающих со стволовыми клетками, одна из них — Ocata Therapeutics . [24]
Alkeus Pharma оценивает потенциал дейтерированного витамина А в препарате ALK-001. Есть надежда, что дейтерированный витамин А уменьшит накопление токсичных метаболитов витамина А в сетчатке и, следовательно, замедлит скорость ухудшения зрения. Для создания дейтерированного витамина А некоторые атомы водорода заменяются изотопом дейтерием , который имеет дополнительный нейтрон и, следовательно, в два раза превышает стандартный атомный вес водорода. Клинические испытания фазы II с использованием ALK-001 проводятся с предполагаемой датой завершения в декабре 2024 года. [22] [25] [26]
MD Stem Cells, компания, занимающаяся клиническими разработками для врачей и использующая аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMSC), опубликовала результаты когорты пациентов с болезнью Штаргардта в рамках текущего клинического исследования Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) (NCT 03011541). [27] Среднее улучшение зрения составило 17,96% (95% ДИ от 16,39 до 19,53%), при этом у 61,8% глаз улучшилось, а у 23,5% состояние глаз осталось стабильным, без каких-либо нежелательных явлений. [28]
Имплантаты сетчатки находятся на ранних стадиях разработки, и их использование может принести пользу многим людям с нарушениями зрения, хотя имплантация и обслуживание электрического устройства в глазу, которое взаимодействует со зрительным нервом , представляет множество проблем. Примером устройства является протез сетчатки Argus . Камера представляет собой внешнее устройство, которое крепится на очках. Сигнал камеры обрабатывается, а затем подается по проводам в сетчатку для подключения к некоторым электродам , которые взаимодействуют со зрительным нервом. [29]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сахель, Ж.-А.; Маразова, К.; Аудо, И. (2015). «Клинические характеристики и современные методы лечения наследственных дегенераций сетчатки» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 5 (2): а017111. doi : 10.1101/cshperspect.a017111 . ПМЦ 4315917 . ПМИД 25324231 .
- ^ Jump up to: а б КБ Штаргардта (1909). «О семейной прогрессирующей дегенерации макулярной области глаза» . Архив офтальмологии Альбрехта фон Грефе (на немецком языке). 71 (3): 534–550. дои : 10.1007/BF01961301 . S2CID 12557316 .
- ^ «Болезнь Штаргардта: определения из Единой медицинской языковой системы ® базы данных болезней» . базе данных заболеваний.com . Проверено 5 февраля 2018 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Jump up to: а б «Болезнь Штаргардта/Fundus flavimaculatus» . сайт Eyewiki.aao.org . Проверено 5 февраля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Пфау М., Кукрас К.А., Хурин Л.А., Зейн В.М., Улла Э., Бойл М.П.; и др. (2022). «Дегенерация фоторецепторов при ABCA4-ассоциированной ретинопатии и ее генетических коррелятах» . JCI-инсайт . 7 (2). doi : 10.1172/jci.insight.155373 . ПМЦ 8855828 . ПМИД 35076026 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с Чидециан А.В., Свидер М., Алеман Т.С., Цыбовский Ю., Шварц С.Б., Виндзор Э.А.; и др. (2009). «Прогрессирование заболевания ABCA4 и предлагаемая стратегия генной терапии» . Молекулярная генетика человека . 18 (5): 931–41. дои : 10.1093/hmg/ddn421 . ПМК 2640207 . ПМИД 19074458 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Факин А., Робсон А.Г., Фуджинами К., Мур А.Т., Михаэлидис М., Пей-Вэнь Чан Дж.; и др. (2016). «Фенотип и прогрессирование дегенерации сетчатки, связанное с нуллизиготностью ABCA4» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 57 (11): 4668–78. дои : 10.1167/iovs.16-19829 . ПМИД 27583828 . S2CID 23322124 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Yatsenko et al. 2001
- ^ Jump up to: а б с «Болезнь Штаргардта/Fundus flavimaculatus – EyeWiki» .
- ^ "Запись OMIM - *601691 - АТФ-СВЯЗЫВАЮЩАЯ КАССЕТА, ПОДСЕМЕЙСТВО A, ЧЛЕН 4; ABCA4" .
- ^ "Запись OMIM - *604365 - ПРОМИНИН 1; ПРОМ1" .
- ^ Адлер Л, 4 место; Бойер, Н.П.; Чен, К; Аблончи, З; Крауч, РК; Коуталос, Ю (2015). «11-цис-происхождение липофусцина в сетчатке». Прогресс молекулярной биологии и трансляционной науки . 134 : е1–12. дои : 10.1016/bs.pmbts.2015.07.022 . ISBN 9780128010594 . ПМИД 26310175 .
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Дойтман, август; Хойнг, Кэрол; ван Лит-Верхувен, Яннеке (2006). «Макулярные дистрофии». Сетчатка (4-е изд.). Эльзевир Мосби. стр. 1171–74.
- ^ Ибаньес, Мануэль Бенджамин; Гимарайнш, Фалес Антонио Кабрал; Капассо, Дженина; Белло, Николас; Левин, Алекс В. (март 2021 г.). «Ошибочный диагноз Штаргардта: как помогает глазная генетика» . Американский журнал медицинской генетики, часть A. 185 (3): 814–19. дои : 10.1002/ajmg.a.62045 . ISSN 1552-4825 . ПМИД 33369172 . S2CID 229691125 .
- ^ Вайс, Джеффри Н.; Леви, Стивен (3 февраля 2021 г.). «Исследование лечения стволовыми клетками в офтальмологии (SCOTS): стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении болезни Штаргардта» . Лекарства . 8 (2): 10. doi : 10.3390/medicines8020010 . ISSN 2305-6320 . ПМЦ 7913552 . PMID 33546345 .
- ^ «Новые методы лечения Штаргардта - стволовые клетки MD SCOTS2 или витамин А ALK-001» . АП Новости . 10.11.2022 . Проверено 27 сентября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с «Болезнь Штаргардта | Национальный глазной институт» . www.nei.nih.gov . Проверено 25 апреля 2021 г.
- ^ Пфау М., Хольц Ф.Г., Мюллер П.Л. (2021). «Светочувствительность сетчатки как показатель исхода при рецессивной болезни Штаргардта» . Британский журнал офтальмологии . 105 (2): 258–264. doi : 10.1136/bjophthalmol-2020-316201 . ПМИД 32345606 . S2CID 216645815 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Болезнь Штаргардта из Медицинского колледжа Университета Аризоны, факультет офтальмологии и науки о зрении. Получено в январе 2012 г.
- ^ Спитери Корниш, Курт; Хо, Джейсон; Даунс, Сьюзен; Скотт, Нил В.; Бейнбридж, Джеймс; Лоис, Ноэми (2017). «Эпидемиология болезни Штаргардта в Соединенном Королевстве» . Офтальмология сетчатки . 1 (6): 508–513. дои : 10.1016/j.oret.2017.03.001 . hdl : 2164/9878 . ПМИД 31047443 . S2CID 55251624 .
- ^ Synd/2306 в Who Named It?
- ^ Jump up to: а б «Главная страница – ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 25 апреля 2021 г.
- ^ Кубота, Ре; Берч, Дэвид Г.; Грегори, Джефф К.; Кестер, Джон М. (19 ноября 2020 г.). «Рандомизированное исследование по оценке фармакодинамики эмиксустата гидрохлорида у пациентов с атрофией желтого пятна, вторичной по отношению к болезни Штаргардта» . Британский журнал офтальмологии . 106 (3): 403–408. doi : 10.1136/bjophthalmol-2020-317712 . ISSN 0007-1161 . ПМЦ 8867285 . ПМИД 33214244 .
- ^ Шварц, SD; Реджило, CD; Лам, БЛ; Элиотт, Д; Розенфельд, П.Дж.; Грегори, Новая Зеландия; Хабшман, JP; Дэвис, Дж. Л.; Хейлвелл, Дж; Спирн, М; Магуайр, Дж; Гей, Р; Бейтман, Дж; Острик, РМ; Моррис, Д; Винсент, М; Англаде, Э; Дель Приоре, LV; Ланца, Р. (7 февраля 2015 г.). «Пигментный эпителий сетчатки, полученный из эмбриональных стволовых клеток человека, у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна и макулярной дистрофией Штаргардта: наблюдение за двумя открытыми исследованиями фазы 1/2». Ланцет . 385 (9967): 509–16. дои : 10.1016/s0140-6736(14)61376-3 . ПМИД 25458728 . S2CID 85799 .
- ^ «Многоцентровое, двойное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 для изучения долгосрочной безопасности, переносимости, фармакокинетики и влияния ALK-001 на прогрессирование болезни Штаргардта» . 19 июля 2021 г.
- ^ «Болезнь Штаргардта: основная причина ювенильной макулярной дегенерации» . Алкеус Фарма .
- ^ «Исследование офтальмологического лечения стволовыми клетками костного мозга II» . 8 сентября 2021 г.
- ^ Вайс, Джеффри Н.; Леви, Стивен (2021). «Исследование лечения стволовыми клетками в офтальмологии (SCOTS): стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении болезни Штаргардта» . Лекарства . 8 (2): 10. doi : 10.3390/medicines8020010 . ПМЦ 7913552 . PMID 33546345 .
- ^ Чуанг, Австралия; Марго, CE; Гринберг, П.Б. (июль 2014 г.). «Имплантаты сетчатки: систематический обзор». Британский журнал офтальмологии . 98 (7): 852–56. doi : 10.1136/bjophthalmol-2013-303708 . ПМИД 24403565 . S2CID 25193594 .